达希纳正确给药和不良事件管理 .

1、正确的达希纳TM给药方案,确保患者从治疗中获益,达希纳TM：药代动力学,吸收 绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收 峰浓度 (Tmax)：口服给药后3小时达峰 吸收可饱和 分布 大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合 血液 血浆比0.68 代谢 在肝脏通过CYP3A4代谢 尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分 消除 7天内约可排泄超过所给药物剂量的90% ，主要从粪便排泄 消除半衰期约为17小时,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,2,进食后峰浓度和曲线下面积(AUC)比空腹时高 饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15%,达希纳TM与食物有相互作用,15%,29%,82%,33%,55%,112%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,便餐后2小时,便餐后30分钟,高脂餐后30分钟,AUC,Cmax,Tanaka et al. J Clin Onco

2、l 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095).,3,400 mg BID，间隔12小时给药 服药前2小时和服药后1小时不能进食 不推荐增加剂量至600 mg BID，不应该进行临床试验以外的治疗方案 尚无达希纳TM用于儿童的临床研究,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,达希纳TM：推荐和批准的给药方案,4,达希纳TM： 2种推荐的服药时间,早起者: 早晨6点服药, 7点吃早餐 晚上6点服药, 7点吃晚餐 晚起者: 早晨8点吃早餐, 10点服药 晚上8点吃晚餐, 10点服药,5,达希纳TM ：特殊人群的推荐剂量,儿童和青少年患者 不推荐用于18岁以下的儿童和青少年 老年患者 65 岁的老年患者不需要特别的剂量调整 肾功能障碍的患者 肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整，因为达希纳TM只有一小部分通过肾脏代谢 肝损害的患者 不推荐用于转氨酶高于正常上限2.5倍或者胆红素高

3、于正常上限1.5倍的患者,6,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,达希纳TM：特殊警告和注意事项,血清脂肪酶 观察到血清脂肪酶升高 有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎 乳糖 达希纳TM胶囊中含有乳糖 达希纳TM不推荐用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者,7,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,妊娠 目前尚缺乏孕妇服用达希纳TM的资料 妊娠期间不宜服用达希纳TM 如妊娠期间服用达希纳TM ，必须告知其对胎儿可能的危害 育龄期妇女在服用达希纳TM期间应建议其同时进行有效的避孕 哺乳 尚不清楚达希纳TM是否从人体乳汁中排出 服用达希纳TM的妇女不应哺乳,达希纳TM：特殊警告和使用注意事项,8,TA

4、SIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,能增加达希纳TM血清浓度的药物 CYP3A4 抑制剂 强CYP3A4抑制剂不能和达希纳TM同时服用 包括酮康唑 、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂 能减少达希纳TM血清浓度的药物 CYP3A4诱导剂 同时服用CYP3A4诱导剂可能降低达希纳TM暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物 包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草,达希纳TM：与其他药物的相互作用,9,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,达希纳TM可使下列药物改变血清浓度 达希纳TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制剂 健康志愿受试者口服一次剂量的达希纳TM及咪达唑仑后

5、，咪达唑仑的血药浓度会增加30% 应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物 食物的影响 应避免进食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物,达希纳TM：与其他药物的相互作用,10,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,总 结：正确的给药方式，确保患者从治疗中获益,达希纳TM适应症: 用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。 达希纳TM标准剂量是: 400mg BID, 间隔12小时给药. 达希纳TM和食物有相互作用 在服药前2小时和服药后1小时之内不能进食 注意低脂饮食 避免达希纳TM和其他药物互相作用, 导致血清浓度的改变而影响疗效和安全性,11,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis

6、 Pharma AG; September 2007.,积极处理不良反应确保患者从治疗中获益,达希纳与格列卫交叉不耐受发生率低,CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且可处理 这些不良事件通常在治疗开始8周内发生，可预测,Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029.,II期临床试验（CML-CP）： 血液学不良事件持续时间短, 易处理, 可预测,14,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,患者百分比（%）,53%,10%,54%,31%,58%,31%,80%,60%,40%,20%,0%,骨髓抑制发生率低、可预测、易处理,le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.,II期临床试验（CML-AP）： 血液学不良事件发生率低, 可预测, 易处理,15,达希纳TM血液学不良事件,骨髓抑制 与CML-CP患者相比，CML-AP患者接受达希纳TM治疗后出现3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略高 骨髓抑制多发生在治

7、疗的最初2个月，持续时间较短, 推荐全血细胞计数在前两个月应该每2周检测一次，以后是每月检测一次或者视临床情况决定 通常可以通过暂停服药得到控制,16,le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.,达希纳TM推荐的剂量调整方案,暂停达希纳TM治疗,ANC 1.0109 /L, 或 血小板5010 9/L,达希纳TM起始剂量400 mg 每日两次,ANC1.0109/L或 血小板50109/L 持续时间超过2周,2周内恢复 ANC 1.0109/L或 血小板5010 9/L,降低达希纳TM治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗,重新恢复达希纳TM 治疗剂量至 400mg 每日两次,对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳TM治疗时可联合应用生长因子,2周内,17,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,非血液学不良事件罕

8、见,达希纳TM治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见,Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029. le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.,18,推荐的非血液学不良事件处理方法,显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次, 如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg,19,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,达希纳TM和QT间期延长,体外试验数据显示达希纳TM能延长心室复极化 QT间期 在健康志愿受试者中QTcF平均延长7毫秒 在稳定状态下QTcF间期平均延长： 慢性期患者为5毫秒 加速期患者为8毫秒 观察到3例患者（ 500 毫秒 达希纳TM

9、应该禁用于QTc间期延长或正处在高风险QTc间期延长的患者 低钾血症和或低镁血症 长QT综合征 无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现显著的心动过缓 应该避免与可能延长QT间期（如抗心律失常药）的药物同时服用,20,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,推荐的QT间期延长处理方案,在任一次剂量调整后7天应当进行心电图检查监测QTcF。在每次达希纳TM服药前2小时和服药后1小时应当避免进食,2周之内QTcF450 ms且在基线值的20 ms范围内,心电图QTcF480 ms,2周后QTcF在450480 ms之间,以原先的剂量（400 mg BID）重新开始治疗,降低剂量（400mg 每日一次）重新开始治疗,如果再次出现QTc480 ms，应停止用药,CML NCCN 2009v2,暂停用药, 如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平,21,总结:达希纳TM是耐受性良好的二代TKI,总体来说，达希纳TM耐受性良好 达希纳TM引起的血液学不良事件一般是可逆的，可以通过暂停服药或降低剂量控制 非血液学不良事件发生率低，通过支持治疗可得到改善 达希纳TM应该慎用于QT间期延长或正处在高风险QT间期延长的患者,22,TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.,

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