1、50药物的主要作用靶点:酶、受体、离子通道、核酸药物的名称:商品名,通用名,化学名中枢神经系统药物1 镇静催眠药1-1 苯并二氮类【基本结构】苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核【作用机制】GABAA受体上有苯二氮受体,当苯二氮类药物占据苯二氮受体时,则GABA受体就更易打开Cl通道,促进Cl离子内流,产生超极化而致中枢神经系统抑制,导致镇静、催眠、抗焦虑,抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。【SAR】【体内代谢】1-1-1 代表药物1-1-1-1 地西泮 Diazepam【结构】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应;4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性肠道,又闭环形成原药。因此,4,5位间开环,不影响药物的生物利用度【体内代谢】C-3位羟基化、N-1去甲基,代谢产物均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,已广泛用于临床;最终以葡萄糖醛酸结
2、合反应排出体外【合成路线】【用途】安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ,主要用于治疗神经官能症。目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1-2 巴比妥类【基本结构】环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物;5位被乙基和异戊基双取代 【理化性质】弱酸性:互变异构烯醇式呈现弱酸性水解性:酰脲结构易水解成盐性:与重金属铜、汞、银形成盐的性质(可用于鉴别)【作用机制】具非特异性抑制作用。作用于网状兴奋系统的突触传递过程,通过阻止兴奋性突触后电位的产生,抑制神经元去极化,从而抑制上行激活系统,使大脑皮层细胞兴奋性下降,产生镇静催眠及抗惊厥作用【SAR】巴比妥酸无镇静催眠作用,须5位的两个氢被取代后才呈现活性5位基团取代:1作用强弱和快慢药物的理化性质(1)解离常数:药物应有适当的解离度,以分子形式透过生物膜;以离子形式产生作用(2)适当的脂水分配系数(越大越易跨膜吸收):nc(碳的数目)4-8分配系数合适,活性最好,8作用过强,出现惊厥;N-3引入甲基,可降低酸性,增加脂溶性,起效快,若N-3、N-1同时引入甲基,产生惊厥;C-2以S取代,增加脂溶性,起效快 2作用时间药物的体内代谢速度 5位取代基的
3、氧化:巴比妥类药物代谢的主要途径,饱和直链烷烃或芳烃时,不易氧化,作用时间长;支链或不饱和烃时,代谢迅速,作用时间短N-1甲基取代,PH 、LgP,起效快C-4以S取代,LgP,起效快【体内代谢】5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径【合成通法】1-2-1 代表药物1-2-1-1 异戊巴比妥1-3 非苯二氮类GABAA受体激动剂【作用机制】选择性地作用于苯二氮类GABAA受体的1亚型, 与2 、3受体亚型亲和力很差,对外周苯二氮类受体无亲和力,故有高度中枢选择性。【作用特点】具较强的镇静、催眠作用,对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱;在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性1-3-1代表药物唑吡坦 zolpidem2 抗癫痫药【癫痫病理】阵发性暂时大脑功能失调综合症,由于大脑局部神经元兴奋性过高,产生阵发性放电而引起脑功能异常【作用机制】中枢抑制:通过防止或减轻中枢病灶神经元过度放电,或提高正常脑组织兴奋阈来减弱病灶兴奋地扩散,或调节GABA系统来抑制GABA浓度,以此预防和控制发作2-1 环内酰脲类【基本结构】环内酰脲为母核【理化性质】酸性、水解性【体内代谢】如
4、果用量过大或短时内反复用药,可使代谢酶饱和,代谢将显著减慢,并易产生毒性反应,具“饱和代谢动力学”的特点;主要代谢产物无活性【代表药物】苯妥英钠 sodium phenytoin【附注】与苯巴比妥类似,可与之参考2-2 苯二氮类(参考前述)2-2-1 代表药物2-3 二苯并氮杂类2-3-1 代表药物【结构】2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物:二个苯环通过烯键相连形成共轭体系,具有尿素的结构2-4 GABA衍生物(从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物)【基本结构】载体联结前药:由一个活性药物(原药)和一个可被酶除去的载体部分联结的前药,通常在体内经酶水解释放出原药。(前药:前体药物(简称前药)是一类体外活性较小或无活性,在体内经酶或非酶作用释放出活性物质(即原药,又称母药)以发挥药理作用的化合物)【作用机制】拟GABA药,直接激动GABA受体而降低脑部兴奋【代表药物】普洛加胺 Progabide2-5 其他结构类药物:氨基羧酸类、磺酰胺类、氨基甲酸酯类、苯基三嗪类等3 抗精神病药【病理】精神分裂症可能与脑内多巴胺(dopamine,DA)神经系统功能亢进,多
5、巴胺过多或多巴胺受体过敏【机制】本类药物为DA拮抗剂,能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,减低DA功能 【副作用】可阻断运动神经多巴胺受体,产生锥体外副反应,损害运动功能。以类帕金森症最为常见,表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能,动作怪异等。3-1 吩噻嗪类【基本结构】以吩噻嗪为母核 【理化性质】还原性:吩噻嗪母环,易被氧化而变色、变质,防止可注射剂加抗氧剂光化毒反应:患者服用后在日光照射下,分解为自由基与体内蛋白氧化作用,发生严重过敏反应,防止可注射剂加抗氧剂【SAR】2位取代:有取代为活性必需,R2吸电子能力,活性;-COCH3 比其他基团毒性低;硫取代锥体外副反应减轻。10位取代:R1与N之间相隔3个碳原子活性最强,任何延长、缩短或分支活性;R1含哌嗪时作用更强;R1若有-OH成酯,可延长作用时间。 吩噻嗪母核的改变:母核硫原子、母核氮原子作生物电子等排转换后,产生新结构类型。【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化,代谢极复杂,可检测的代谢物有100多种,有硫原子氧化,苯核羟化,侧链去N-甲基和侧链的氧化等3-1-1 代表药物【结构】盐酸氯丙嗪 N,N-二
6、甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐3-2 噻吨类【基本结构】噻吨类与吩噻嗪类结构相似,10位N换为C=【代表药物】氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链,但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强,并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)3-2 丁酰苯类【药理特点】比吩噻嗪类活性强,且具抗焦虑作用,有锥体外系的副作用及致畸作用【SAR】【代表药物】氟哌啶醇Haloperidol3-3 二苯并二氮类【基本结构】 【SAR】 【机制】非典型抗精神病药物,具拮抗DA、5-羟色胺(5-HT)受体作用【药理特点】锥体外系副反应很轻;在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物,从而产生毒性【代表药物】氯氮平Clozapine4 抗抑郁药【病征】情感活性发生障碍的精神失常,情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向,自主神经或躯体性伴随症状【病理】脑内神经递质浓度的降低或其受体功能下降有关,如去甲肾上腺素(NE)5-羟色胺(5-HT)【机制】去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)4-1 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
7、【基本结构】二苯并氮杂卓类、二苯并氧氮杂卓类、二苯并环庚二烯类 【代表药物】盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐【理化性质】稳定性:本品固体及水溶液稳定,加速试验中发生降解【体内代谢】主要在肝脏中代谢,生成活性代谢物地昔帕明(desipramine),都能进入血脑屏障,丙咪嗪起效较慢(地昔帕明,是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂,抗抑郁作用更强,目前已经单独成药)【用途】本品适用于治疗内源性、反应性、更年期抑郁症,也可用于小儿遗尿4-2 选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂【代表药物】氟西汀 Fluoxetine【附注】用外消旋体,S体的活性较强;选择性强,副作用明显低于三环类;在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀4-3 单胺氧化酶抑制剂【机制】可抑制MAO活性,减少脑内5-HT和NE的氧化脱氨降解【代表药物】选择性MAO-A(有A、B两种亚型,A为抗抑郁药的主要靶酶)可逆抑制剂5 镇痛药【分类】按来源:吗啡生物碱类(吗啡及其衍生物)、半合成和全合成镇痛药三大类按机理:阿片受体激动剂、混合
8、的激动拮抗剂(阿片受体部分激动剂)、阿片受体拮抗剂【靶点】阿片受体分型及其效应、s:显著镇痛,抑制呼吸,缩瞳,欣快和成瘾:镇痛、镇静,略烦躁:镇痛,抑制呼吸强,降压,欣快:致幻,扩瞳,烦躁不安5-1 吗啡及其衍生物【基本结构】【SAR】(改造目的:克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用)3、6位改造:3位药效部位-OH烷基化活性、成瘾性,-0-为活性必需(如可待因中度镇痛,镇咳,轻度成瘾);6位疏水部位-OH烷基化活性、成瘾性;3、6位同时乙酰化,活性、成瘾性(如被乙酸酯化的海洛因)7、8位改造:7、8位双键氢化,活性、成瘾性17位改造:N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代,活性,其中镇痛活性最强的是苯乙基吗啡;N-CH3 用烯丙基、小环甲基取代,为吗啡拮抗剂,可拮抗其全部生理作用6、14位改造:引入桥链乙烯基,活性(埃托啡,为吗啡的6000倍),但副作用大;桥链乙烯基氢化,活性(二氢埃托啡,为吗啡的12000倍),副作用小,良好的癌症镇痛剂【机制】阿片受体强激动剂5-1-1 代表药物【结构】盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 结构特征:1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳(5、6、9、13、14) 5、B/C环呈顺式,C/D环呈反式,C/E环呈顺式【理化性质】酸碱两性:吗啡结构中3位有酚羟基,呈弱酸性,17位的叔氮原子呈碱性,临床上常用其盐酸盐 稳定性:3位酚羟基的存在,使吗啡及其盐的水溶液不稳定,放置过程中,受光催化易被空气中的氧氧化变色,生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡;吗啡的稳定性受pH和温度影响:pH=4最稳定,中性和碱性条件下极易被氧化(吗啡注射液,pH=3-5,充入氮气,加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂)。吗啡酸性条件加热,经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂,可兴奋中枢的呕吐中心,作为催吐剂【机制】阿片受体强激动剂(镇痛作用强,还有一些镇咳作用,成瘾性强,滥用危害极大)【代谢】口服后在胃肠道吸收,但肝脏中的首过效应显著,生物利用度低,常皮下注射使用5-2 合成镇痛药【分
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