AD患者的优化管理--基于疗效与安全性的考虑

1、Click to edit Master title style,#,Click to edit Master text styles,Second level,AD,患者的,优化,管理,-,基于疗效,与,安全性的,考虑,主要内容,概念,AD,患者的管理现状,AD,患者的优化管理,2010,年,EFNS AD,的诊断与治疗指南指出,AD,患者的管理包括：,定期随访监测痴呆的严重程度改变,合并症的重新评估,定期随访监测疗效,定期随访监测不良反应,Hort,J,et al,.Eur J Neurol.2010 Oct;17(10):1236-48.,AD,患者的管理,EFNS,：欧洲神经病学会联盟,药物的选择：权衡利弊,权威指南中对于,AD,药物选择的推荐：,APA,（,2007,）,：充分,讨论药物,治疗的潜在风险,和获益,ACP,（,2008,）,：临床,医师选择药物应,基于药物的耐受,性,、,不良反应谱、易用性和药物成本,EFNS,（,2010,）：需考虑药物预期获益和潜在的安全性问题,1.Am,J Psychiatry.1997 May;154(5 Suppl):1-39,.,2,

2、.Qaseem,A,et al.Ann Intern Med.2008 Mar 4;148(5):,370-8,.,3.Hort,J,et al.Eur J Neurol.2010 Oct;17(10):1236-48.,.,APA,：美国精神病学会,ACP,：美国临床医师协会,EFNS,：欧洲神经病学会联盟,AD,患者的优化管理：疗效和安全性的共赢,疗效,安全性,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,充分合理的药物剂量,充分合理的药物剂量下安全耐受,国外,AD,药物治疗,情况,Thies,W,Bleiler L.Alzheimers Dement.2013 Mar;9(2):208-45,.,Brewer L,et al.Eur J Clin Pharmacol.2013 Jul;69(7):1467-75,.,药物名,基线使用率,随访期间使用率,服药,180+,天（,%,）,服用有效,剂量（,%,）,服药,180+,天（,%,）,服用有效,剂量（,%,）,多奈哌齐,80.6,98.3,93.3,98.

3、9,加兰他敏,83.3,61.1,88.7,73.6,卡巴拉汀,77.8,77.8,81.1,78.9,美金刚,88.9,88.9,86.1,96.4,国外,AD,服用有效剂量药物的比例高*,1,我国,AD,药物使用情况,袁晓斌 李芸,.,中国新药杂志,2010,年 第,5,期,449-452,.,药物选择随意性大,服药时间短,剂量不足,药物副作用认识不够,药物之间相互作用重视不够,主要原因：医,患双方,对疾病管理方面,的认识不足,美国,神经科学会,AAN,欧洲神经科联盟,EFNS,中国痴呆与认知障碍诊治指南,国内外权威指南,推荐,（,A,级推荐，一级证据）,R.S,.Doody,et al.NEUROLOGY 2001;56:11541166,J.Hort et al.EFNS guidelines for Alzheimers,disease,2010,贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南,.,人民卫生出版社,2010,11,月,中国痴呆诊治指南,A,级推荐,推荐,推荐级别,ChEIs,明确诊断为轻,中度,AD,的患者。,A,级,NMDA,受体拮抗剂,明确诊断为中,重度,AD,的患

4、者可以选用美金刚、或美金刚与安理申、卡巴拉汀联合治疗。,A,级,其他药物,均缺乏足够证据用于治疗,AD,（,I,、,II,级证据），可作为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂的协同治疗药物。,专家共识,BPSD,症状,ChEIs,及谷氨酸受体拮抗剂作为治疗基础用药。,严重的,BPSD,症状需使用精神药物治疗。,*,其他药物,#,：,尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦或奥拉西坦、维生素,E,等,贾,建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南,.,人民卫生出版社,2010,11,月,易倍申在,AD,各领域的获益源于,20mg,标准剂量,Winblad et al.Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:2027,认知,总体,功能,行为,Cohen,效应量,支持易倍申,支持安慰剂,标准剂量的美金刚治疗,AD,疗效更佳,研究目的：探讨美金刚,10mg,或,20mg,治疗日本中重度,AD,患者,24,周的疗效及明确其推荐剂量,研究,方法：一项多中心安慰剂对照双盲研究共纳入,314,例,AD,患者，分为,3,组：,L,组（,n=107,，,10mg,），,H,组（,n=100,，,20

5、mg,）和,P,组（,n=107,，安慰剂）,结论,美金刚,20mg,显著减少认知功能减退,美,金刚对临床医师访视印象变化量,表评分改善呈剂量依赖性,美金刚,10mg,，,20mg,和安慰剂组的,SAE,，,AE,和,ADR,发生率相当,北村伸等，老年精神医学杂志,(,日本,),2011,22(4):453-463,美金刚,20mg,/,天,对,认知功能改善优于,10mg/,天,北村伸等，老年精神医学杂志,(,日本,),2011,22(4):453-463,对照组,10mg/,天组,20mg/,天组,用药后的时间（周）,改善,恶化,与基线相比,SIB-J,评分的改变,与基线相比,SIB-J,评分的改变（,FAS:OC,和,LOCF,）,与基线相比,CIBICS-J,的评分改变,(FAS:OC,和,LOCF),与基线相比,CIBICS-J,的评分改变,改善,恶化,对照组,10mg/,天组,20mg/,天组,用药后的时间（周）,北村伸等，老年精神医学杂志,(,日本,),2011,22(4):453-463,美金刚,20mg/,天在整体功能评价优于,10mg/,天,多奈哌齐,10mg,相比,

6、5mg,在改善认知方面不具优势：统计学不具显著性,Source:Aricept label May 2012 revised,双盲对照,24,周研究，入组,473,例患者，分别接受多奈哌齐,5mg,、,10mg,及安慰剂治疗，,5mg,和,10mg,多奈哌齐剂量组的,ADAS-cog,的评分改变分别为,2.8,和,3.1,分，两组之间无显著统计学意义,本地数据表明：（,PMS,）,美金刚良好疗效与足够剂量的治疗密切相关,0,上市后研究,(PMS),，入组,患者,（共,4986,例痴呆患者）的治疗平均剂量达到,或接近治疗标准剂量,20mg/,日，临床评估表明较基线时患者呈显著改善,AD,治疗药物不良反应发生率高,痴呆患者的药物不良反应发生率为,5%,。在痴呆患者的药物不良反应中，胃肠不良反应占,23.2%,，中枢神经系统不良反应占,17.4%,，精神障碍占,8.7%,。其中,31.9%,为严重不良反应，,47.8%,的不良反应可以预防,常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占,28.9%,，精神类药物占,26.4%,药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤,Laroche,ML,et al,.

7、Pharmacoepidemiol Drug Saf.2013 Sep;22(9):952-60.,AD,药物的不良事件,ChEI,类,美金刚,精神症状药物,很常见,10%,腹泻、头痛、恶心,无,困倦、头晕、肝酶升高、锥体外系症状,常 见,1%-10%,腹痛、意外、过激行为、情绪激动、普通感冒、厌食、头晕、疲劳、幻觉、失眠、肌肉痉挛、疼痛、瘙痒、皮疹、晕厥、尿失禁、呕吐,便秘、头晕、头痛、高血压、嗜睡,心脑血管事件、跌倒骨折,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,ChEI,类药物的,AE,总体发生率,显著高于安慰剂,至少,1,次,AE,的发生率（,%,）,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,一项包含,12,项研究的荟萃分析结果显示：,ChEI,的,AE,总体,发生率,（至少一次）显著,高于安慰剂,美,金刚治疗,28,周各类,AE,发生率,基本,与安慰剂相当,发生率（,%,）,Ott,BR,et al,.J Neurol.2

8、007 Mar;254(3):351-8.,一项为期,28,周的双盲安慰剂对照研究,纳入,314,例轻中度,AD,患者,研究显示：,美金刚治疗轻中度患者,28,周,各类,AE,发生率与安慰剂相当,欧盟安全性数据评估表明美金刚的,AE,总体发生率,与,安慰剂相当,发生率（,%,）,2006,年,欧洲药物评审局（,EMEA,）对美金刚安全性评估,2006,年,EMEA,结果显示：美金刚的总体治疗引起的,AE,发生率与安慰剂相当，均约为,70%,，而且美金刚的,SAE,发生率略低于安慰剂组,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,EMA Ebixa EPAR 2010,美,金刚耐受性良好：治疗退出率与安慰剂相当,综述的数据显示：美金刚的治疗退出率略低于安慰剂组,而,ChEI,类药物的治疗退出率明显高于安慰剂组,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,治疗退出率（,%,）,治疗退出率（,%,）,荟萃分析结果：,由于,AE,导致停药,的可

9、能性美金刚与安慰剂相当,Yang,Z,et al,.J Alzheimers Dis.2013 Jan 1;36(3):445-58.,研究或亚组研究,美金刚,事件 总体,安慰剂,事件 总体,比重,比值比,M-H,，,fixed,，,95%,比值比,M-H,，,fixed,，,95%,总体,总体事件,异质性,总体效应检验,美,金刚,安慰剂,一,项包含,12,项研究的荟萃分析，包括,6,项轻中度,AD,研究和,6,项中重度研究,美,金刚组患者,2054,例，安慰剂组患者,1877,例,研究显示：美金刚组患者,AE,停药率与安慰剂组相当,中国,大样本上市后数据验证美,金刚治疗,AD,安全性和,耐受性佳,非干预、开放、,12,周、自然状态下的观察性研究,评估盐酸,美,金刚治疗中国,AD,患者（共入组,4986,例痴呆患者）,研究者,对易倍申治疗的安全和耐受性评价，评价非常好和好者占,96.61%,“,优化易倍申,临床治疗策略,”,研究报告,美金刚具备良好安全性,和耐受,性,易倍申作用机制独特，是唯一的,NMDA,受体拮抗剂，对于神经退行性疾病有潜在的神经保护,作用,药代动力学具备优势，起效快

10、速，不经过,CYP450,系统代谢，主要以原形形式存在，血浆蛋白结合率适中，药物间相互作用,少,可单独使用，也可以与,ChEI,合并使用，与,ChEI,合并使用有协同效应，且能减少,ChEI,消化道的不良反应,发生率,安全性和耐受性佳，不良事件发生率与安慰剂类似，更适合老年人,服用,Memantine SmPC,美,金刚药物间相互作用风险小,Jones RW.,Int J Geriatr Psychiatry.2010 Jun;25(6):,547-53,.,美金刚,多奈哌齐,药代动力学特点,血浆蛋白结合率适中：,45%,；,主要以原型形式存在，不经,CYP450,酶系统代谢,血浆蛋白结合率较高：,96%,经,CYP450,同工酶,2D6,和,3A4,代谢，,药物相互作用,较少药物相互作用,易倍申与胆碱脂酶抑制剂合用无相互作用，且有增效作用,药物相互作用较多,（伊曲康唑、红霉素、酮康唑、氟西汀、利福平、苯妥英钠、卡马西平）；应避免与抗胆碱能药物合用,AD,以,65,岁以上老年人多发，老年群体常常合并其他伴随疾病，同时服用多种治疗药物，带来药物合并使用时的风险,美,金刚与,ChEI,类药

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