药监系统官方培训6.质量控制分析改进IVD（王玉梅）

2015年第二期医疗器械检查员培训班国家局食品药品审核查验中心1 第九章 质量控制 第十一章 不合格品控制 第十二章 不良事件监测、分析和改进 附录：体外诊断试剂2第五十六条 生产企业应当建立质量控制程序，规定产品检验部门、人员、操作等要求，并规定检验仪器和设备的使用、校准等要求，以及产品放行的程序。条款解读程序-文件规定-内容3检查要点不同的IVD产品，其特性和工艺不尽相同 文件的完整性人、机、法 内容的完整性人、机、法 规定的正确性标准、依据 执行的规范性人、机、法 记录的完整性执行的证据4检查注意事项 关键控制点是否被识别？人员是否按照要求（数量、资质）配备？工作量、专业及相关培训 仪器、设备是否与产品适应?如何使用？检验方法有无依据？放行准则有无依据？检验规程执行？产品放行标准？（不能只看有无，要看要求是否合理，尤其是原料及半成品检验）5常见缺陷与案例分析1.人员配备、资质与工作量、要求不符：如专业、培训无法证明胜任2.产品放行程序规定的不合理：如对大包装中间产品放行不进行出厂检验。3.仪器设备配备与产品不符：制水现场无电导率仪，依赖设备自带的仪表；天平精度与称量范围要求不符；适用机型不全4.检验方法无依据：纯化水检测记录中微生物检测方法与中国药典要求不相符；是规定问题还是执行问题65.内容不完整：纯化水检测未注明取样点；取样点选择不合适：如环境监测中的布点不清；抽样不具有代表性：如抽样检验的取样（冻干品，大包装液体取样）；取样量不足6.执行问题：未按规定对确定为工艺用水的饮用水进行监测；仪器、设备、检验方法不按规程操作（查记录，看操作）7第五十七条 检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求：（一）定期对检验仪器和设备进行校准或检定，并予以标识；（二）规定检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的 防护要求，防止检验结果失准；（三）发现检验仪器和设备不符合要求时，应当对以往检验结果进行评价，并保存验证记录；（四）对用于检验的计算机软件，应当确认。8条款解读 仪器、设备、软件的准确性 校准与检定校准：根据需要自主选择校准项目、校准单位和校准时间间隔。校准后只需给出校准计量器具的示值与标准值之间的关系及可信度，不需要做出器具是否合格的结论检定：必须严格执行国家计量技术规范，带有强制性；检定结果要给出计量器具是否合格、能否投入使用的结论 计算机软件的确认：计算软件9检定 是自上而下的 检定合格不一定能保证分析结果的准确性（合理的配置、使用环境、有无期间核查）校准 校准不具有法制性，是自下而上的溯源行为 实验室自发的行为，如有异常等，随时可以进行，没有时间限制（如测试仪器某一量程不合格，而测试量程合格，可以准用）1011如何使用校准报告？如何从校准报告判断使用是否正确？举例1：自校湿度计使用的温度计规定条件：25举例3：配制PCR反应液反应总体积：20 l模板：2 l反应液：17.5 l使用条件：25使用温度计：上述外校准温度计举例2：酶学反应酶液：0.5 l使用移液器：上述外校准移液器规定条件：37 0.2 使用条件：370.2 使用温度计：上述外校准温度计1213检查要点及注意事项 检测设备台帐和校验类型 检测设备的校准和检定证书，是否在有效期限内，授权结构（是否是没有能力却合法？）设备校验状态、确认标识（章？表？）对检验设备、设施的安装、维护、环境、使用的要求是否满足。对检验设备失效状态或信号超范围状态的识别和检验结果的纠正14 有无期间核查？（有无文件规定？执行？记录）现场检验人员演示仪器、设备操作观察：计算机操作有无专职？硬盘有无备份？计算软件有效性确认和记录软件：软件有效性确认报告（尤其计算软件）？软件有无密码？计算机有无定期维护？15常见缺陷与案例分析1.自校与外校仪器要求：自校规程无依据，人员无资质2.校准与检定仪器要求：计量仪器校准与检定，功能仪器确认3.校准与检定的周期与规定不符；规定无依据4.一致性问题：手动配制间中检验仪器电导率仪贴的检验合格证上有效期标注为2015年5月25日-2016年6月24日，与“北京传量计量技术服务有限公司”出具的证书“LCBW-150513032”中的内容不符。165.有效期问题：仪器校准（如移液器）过效期6.执行问题：原材料E-4-N9-G7,EPS的常规检验项目为液相质谱分子量测试，该项目测试仪器LC-MS于2010年采购，使用至今未校准，无校准记录7.维护问题：移液器使用（普遍问题），pH计探头维护8.生产使用pH测定仪使用温度与文件规定不一致。LDMSH-060-PZ-R1-01中规定测定温度为25，唾液淀粉酶试剂（批号5C1）批生产记录中记录温度为209.洁净区中间冷藏库温度显示11度，内部温度计显示6.5度1710.当发现检测设备不符合要求时，企业规定对此前检测结果进行有效性评估，但没有制定采取适当纠正措施的预案。11.防护规程的适用范围没有覆盖所有的检测设备；RG3000型PCR仪定期校验中，无校准的原始数据记录；在万级生产区，只有一台天平,因生产需要来回搬迁,企业没有仪器在搬运后须进行校准的规定，实际中也未做校准12.理化检验室内，所有量筒均无检定标识，工位无检定证书1813.激光尘埃粒子计数器检测报告显示，仪器的实测值与实际值有较大偏差，但企业并未对此偏差进行正确应用和评估；包装间两个经过计量的温湿度计JL-21-093和温湿度计JL-21-041，两者显示湿度不一致，未对此前检测结果进行评估。14.万分之一电子天平的校准砝码准确度不符合仪器要求（带入误差大于天平允差的1/3)，使用环境不能满足要求(天平位于进、回风口，台面有振动）15.现场操作，天平使用时，未按SOP进行一定时间的开机预热，水平泡不在水准器中心19第五十八条 生产企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或证书。条款解读 IVD目前尚无委托检验的情况。IVD目前尚无强制性标准。检验规程与产品技术要求规定的项目和方法一致20检查要点及注意事项 是否建立产品检验和检测程序文件 是否在产品实现过程的适当阶段（如进货、生产过程、出厂等阶段），确定产品检验项目，并制定检验和检测规范 是否设立检验点（关键控制点）？是否根据产品特点制定接受 检验方法有无依据 是否对无法自行成份检验的化学试剂、抗原抗体、探针引物等原料的检验，制定相应的检验规则21常见缺陷和案例分析1.有检验记录无报告：试样检验常见2.有合格报告无记录：原料检验单项目常见（如纯度）3.查QS-JY-01乙型肝炎病毒前S1抗原测定试剂盒（酶联免疫法）检验记录，未对测定波长进行记录，试验样品与试剂盒组份标识不一致，缺少酶标仪各孔吸光度值通过cutoff值转换“+/-”的步骤，洗板次数与说明书不一致。4.记录（或者说检验）不完整：外观、装量常见（装量、量具的计量），检验中的关键参数缺少（表格设计不足）22有关标准、技术要求与检验规程常见缺陷和案例常见三种情况：1.标准本身制定有问题：要求与方法不一致本身性能与性能要求不一致2.离开技术要求更改试剂盒设计3.不按规定执行自己的标准或技术要求23常见案例1.线性要求：在试剂盒测定的线性范围（0-10g/L）内，测定试剂盒中F-PSA的线性，标称单位浓度与测试浓度之间的相关系数r应不小于0.95方法：在试剂盒线性测定的线性范围（0-60g/L）内，分别取10g/L、5g/L、2g/L、1g/L、0.3g/L、0g/L的样品各测定3次，以10g/L、5g/L、2g/L、1g/L、0.3g/L、0g/L为标准点，建立坐标，以横坐标为浓度值，纵坐标为吸光度值，建立回归曲线，每种浓度用酶标仪测定其线性误差，其结果应符合3.4的要求242.准确性要求a）试剂盒校准品与相应浓度的游离PSA国家标准品同时进行分析测定，用双对数或其它适当的数学模型拟合，要求两条剂量-反应曲线不明显偏离平行（t检验，P0.05）b）以游离PSA国家标准品（批号：150544-0004）为对照品，试剂校准品的实测效价与标示效价比均应在0.900-1.100之间c）以PSA国家标准品（批号：150543-0004）为对照品，试剂校准品的实测效价与标示效价比应在0.225-0.275之间此项于每批系列标准品制备或首次应用于成品时的检定本标准2011年发布实施，现行游离PSA国家标准品批号：150544-200702253.剂量反应曲线的线性 用双对数或其他数学模型拟合，在0.0120ug/L范围内，剂量-反应曲线相关系数（r）的绝对值应不低于0.9900 试剂盒IC卡：校准品13ug/L，6ug/L，2.5ug/L，0.8ug/L，0.25ug/L，0ug/L13-20ug/L有无验证？有无更改程序？准确度浓度选择？264.线性检测：标准曲线除A点外，B点到F点浓度范围（0.5060.00）ng/mL，测量各点的相对光强度值（RLU）采用四参数线性拟合标准曲线，其线性相关系数（r）绝对值应大于0.9900说明书：三次方样条5.线性：将国家参考品稀释成系列梯度，在0.005-20ng/ml(Hybritech 校准)/或0.005-16ng/ml(WHO校准)范围内，r2不小于0.9906.回收率：将国家参考品稀释成系列梯度，在0.005-20ng/ml(Hybritech 校准)/或0.005-16ng/ml(WHO校准)范围内，回收率应在80-120%之间287.准确度要求与质控品均值的相对偏差不超过20%有无国家标准品？如有，为何不做？溯源途径？赋值过程？29第五十九条 每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。检验记录应当包括进货检验、过程检验和成品检验的检验记录、检验报告或证书等条款解读“批检验记录”，“可追溯”30检查要点及检查注意事项 检验记录（原/辅料，过程，成品），报告“可追溯性”：报告-检验规程 检验记录-仪器计量 使用登记-人员资质培训 不合格处理-评审-留样复验。检验记录是否包括以下内容检验依据、产品编号或批号、检验日期、检验人员、复核人员和审批人员等相关信息。3132第六十条 生产企业应当规定产品放行程序、条件和放行批准要求。放行的产品应当附有合格证明。条款解读文件-规定放行条件与标准：进货检验、过程检验和最终检验都已完成并合格后放行人员授权、资质、权限记录33检查要点及注意事项 是否建立了产品放行的程序文件 控制项目是否与技术文件一致（查看关键工序及成品的检验记录）考察检测人员的“技能”是否达标：看现场试验，听解释 成品检测记录签批人员是否与质量负责人一致。过程否决和终产品否决的权限 合格证信息:是否按规定有检验员的印章、生产批号、检验日期（可追溯性）34常见缺陷和案例：1.大包装产品的放行未执行放行准则，查“批记录”存在多处漏洞，无相关控制程序与报告2.放行标准与执行标准的有出入：如前35第六十一条 生产企业应当根据产品和工艺特点制定留样管理规定，按规定进行留样，并保持留样观察记录。条款解读 可追溯性 制定使用有效期 需要对产品的留样观察项目、频次、数量，期限及记录做出规定 留样可根据需要，分成原料、半成品和成品的留样36检查要点及检查注意事项 是否制定了留样管理制度，并按照规定进行留样 是否按照规定对留样和留样的观察进行了记录。留样的数量是否满足实际检验需要，全检检验量的倍数，IVD一般为3倍检验量 留样台账，货、卡、帐一致性，台账信息 到效期剩余留样样品的处理（相关规定、记录）37常见缺陷和案例分析1.样品保存期和有效期不一致，无延长保存期的规定。2.因样品量过大，擅自减少留样数量，或“偏离”方式未经验证和确认。3.忽略原材料留样4.程序文件对产品留样数量的规定无科学性，未按照检测所需要数量确定。5.20100301批样品未建立留样台账；留样台账记录上缺少效期、检验日期、检验人、检验结果等信息6.留样台账信息不全，无取样后剩余数量和检验日期387.2-8留样库货架上存放的样品无货位卡；留样观察记录“性能”一栏有多个分项，以“oK”表示