从动脉粥样硬化形成机制看调脂治疗策略.ppt

从动脉粥样硬化形成机制结合新指南看调脂治疗策略 内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系正常动脉内膜结构中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉Nature.2000. 407, 233-241Braunwald's Heart Disease A Textbook of Cardiovascular MedicineNINTH EDITIONLDL-C是导致动脉粥样硬化形成的始动因素氧化的LDL作用Native LDLox-LDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少功能下调表达增加功能上调巨噬细胞Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用u脂蛋白颗粒直径脂蛋白颗粒直径 < 75nm（（LDL20-30））u脂蛋白颗粒浓度脂蛋白颗粒浓度 (LDL > 50- 80mg/dL））u内皮下基质的特性（蛋白多糖）内皮下基质的特性（蛋白多糖）u内皮屏障完整性内皮屏障完整性 u暴露时间暴露时间影响脂蛋白内皮下沉积的因素Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:2162-2167 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 May ; 15(5): 551–561.LDL-C在动脉粥样硬化形成机制中的作用lLDL-C是动脉粥样硬化形成的始动因素l影响LDL-C内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完整性 lLDL-C的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达增加 2013 IAS血脂管理建议——LDL是动脉粥样硬化形成和发展所必需的http://www.athero.org/IASPositionPaper.asp内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系Lancet 2012：5岁男孩 AMILancet 2012; 379: 1330Mendelian Randomization（孟德尔随机研究）符合条件的入选人群与LDL-C相关的SNP 随机分配等位基因LDL-C的平均差异CHD 结果:心血管死亡, MI, 冠心病血运重建长期随访在孕育阶段的随机分配应该是可促成已知和未知混杂因素的平均分配遗传较低LDL的基因类似于在出生时即随机接受降LDL治疗，遗传其它等位基因者类似于随机接受常规治疗。

J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–9调整为降低每单位调整为降低每单位LDL-C降低降低 LDL-CORCHD(95% CI)RRR(95% CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)0.46(0.41-0.52)54%(48-59)0.5mmol/L(19.3mg/dl)0.68(0.64-0.71)32%(29-36)0.25mmol/L(9.7mg/dl)0.82(0.80-0.85)18%(15-20)0.125mmol/L(4.8mg/dl)0.91(0.90-0.92)9%(8-10)Mega-mRCTN=312.321（多种 SNPs 的非重叠数据）0.40.50.60.70.80.91.0*SNPs prioritized for inclusion in mega-mRCT by inverse variance of summary OR adjusted per unit lower LDL-C*Objective: More precisely quantity the effect of lifelong exposure to each unit lower LDL-C on risk of CHDJ Am Coll Cardiol 2012;60:2631–9Proportional reduction in event rate (SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0Reduction in LDL cholesterol (mmol/L)21%Major Vascular EventsMajor Vascular EventsCTT：LDL-C降低与主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%Lancet 2005；366：1267-78调整为降低每单位调整为降低每单位LDL-C降低降低LDL-CORCHD(95% CI)RRR(95% CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)Statin MA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)Statin MA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)Statin MA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)Statin MA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)他汀的获益并未超越LDL-C降低带来的获益p=8.43 × 10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄: 63 years0.40.50.60.70.80.91.0J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–9N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35Am J Cardiol. 2007 Sep 1;100(5):747-52TNT研究:心血管获益来自于LDL-C的降低TNT研究事后分析显示心血管事件的获益来自于心血管事件的获益来自于LDL-CLDL-C的降低，的降低，而不是应用的药物剂量。

而不是应用的药物剂量LDL-C降低与抗炎作用：LDL-C降低与CRP降低呈线性关系J Am Coll Cardiol 2007;49:2003–9 Statin Only      Statin+ Eze      Eze Only      Niacin      Fibrate      Fish Oil      Diet共纳入共纳入2323个对照研个对照研究，包括究，包括5757个干预个干预组的组的MetaMeta分析分析共6项研究被纳入，总人数为213人两组的FMD改变并无差别（FMD平均差别为0.22%， P=0.68）两组之间的LDL-C下降和CRP之间没有差别结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于内皮功能的影响是类似的J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 18 June 2012LDL-C降低与内皮功能：大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响的荟萃旨在评估LDL-C降低与5年非致死性MI以及CHD死亡的相对风险减少之间的关系共纳入5个生活方式改变研究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个他汀研究，共计81,859例样本。

生活方式改变、胆汁酸螯合剂、手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1855–1862.非致死性非致死性MI和和CHD相对风险的减少相对风险的减少, %–20100806040200LDL-C降低降低, %253015354020LondonOsloMRCLos AngelesUpjohnLRC NHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管风险相似启示 CONCLUSION：：The pleiotropic effects of statins do not seem to contribute an additional cardiovascular risk reduction benefit beyond that expected from the degree of LDL-C lowering observed in other trials that primarily lowered LDL-C. --Robinson JG, et al.   结论：与其他降LDL-C的研究相比，所谓的他汀多效性并没有带来超越LDL-C降幅以外的心血管危险的降低。

Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(10):1855–1862.内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系中国人群胆固醇水平呈上升趋势a. Circulation published online April 9, 2012.     b. European Heart Journal (2012) 33, 213–220.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄≥20岁)ab第二次中国临床血脂控制状况调查：总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低中华心血管病杂志2007;35:420-7.查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持≥2个月的2237名患者病例资料，根据美国2004年NCEP ATPⅢ指南的目标值（达标目标值：极高危LDL-C <70mg/dl；高危LDL-C<100md/dl；中高危LDL-C<130md/d（可选目标<100md/dl）；中危LDL-C<130md/dl；低危LDL-C<160md/dl ）计算血脂控制达标率中国CHD患者LDL-C达标状态基线及他汀治疗6.4 – 26.5个月后LDL-C 水平LDL-C 达标率（%）: High Risk <2.6 mmol/L; Very High Risk 1 < 2.6 mmol/L; Very High Risk 2 < 1.82 mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中国胆固醇教育计划（CCEP）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊CHD患者，调查其血脂水平、他汀治疗率及LDL-C达标率。

Circ J 2008; 72:2040-2045<100mg/dl<70mg/dl2011 ESC/EAS血脂异常管理指南确诊心血管疾病陈旧性心梗急性冠脉综合症(ACS)冠脉血运重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周动脉疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官损伤的患者中重度慢性肾脏疾病（GFR<60mL/min/1.73m3）10年心血管风险SCORE评分≥10%LDL-C目标值目标值70mg/dL和和/或或降幅降幅≥50%European Heart Journal 2011;32:1769–1818.对于以下极高危患者对于以下极高危患者前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加Expert Opin. Pharmacother. 2011;12(10):1481-1489.无心血管事件率随访时间（年）极高危患者LDL-C降至<70mg/dL(18mmol/L) 无心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C>70mg/dLLDL-C<70mg/dLP<0.0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C ≥50%的降幅Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐他汀匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析**本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。

注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）他汀“6原则”的存在决定难以通过提高剂量使降脂达标Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E.  Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低降低6%010305080他汀剂量他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀他汀“6原则原则”20407060进一步降低约进一步降低约18%的的LDL-C8倍剂量倍剂量降低降低6%降低降低6%药物相关不良事件药物相关不良事件OR95% CIZPOR 和和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能试验异常 AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸磷酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.287<0.001药物因素：大剂量他汀治疗显著增加不良反应荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应 Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.0.10.51.02.05.010.00.2大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳药物因素：对于他汀类药物反应的个体差异很大顺应性差饮食习惯药物的剂量和调整合并的药物治疗•LDL-受体基因变异•apo-B-100基因变异•PCSK9基因变异•胆固醇生物合成的速度•胆固醇吸收的速度•apoE 多态性•OATP 多态性内源性因素内源性因素（基因决定）（基因决定）外源性因素外源性因素强化降脂的理念临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化强化降脂=目标强化强化降脂≠大剂量他汀Kesaniemi YA, et al.. Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 （ （mmol/L） ）＊＊＊＊=与最低十分位数的差与最低十分位数的差异异 （ （P<0.02） ）115 154 192 (mg/dL)血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关胆固醇吸收（胆固醇吸收（%） ）高胆固醇吸收的人群不能单从他汀的治疗中获益4S研究亚组分析结果显示： Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:1127–30胆固醇吸收比例4分位I<107II107-126III127-148IV>148胆甾烷醇(102 mmol/mol 胆固醇)434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治疗5年3个月与安慰剂对照的心血管事件风险N=868高胆固醇吸收水平的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低胆固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.332013 AHA/ACC 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）胆固醇治疗指南更新Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南要解决的三个关键问题Critical Questions（CQ）CQ1:￿在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？3W：Who￿should￿get￿which￿therapy￿at￿what￿intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？CQ2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？CQ3:￿在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的降脂水平、有效性及安全性？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.36NCEP ATP IIIAHA/ACC公布时间2001 年公布（2004年更新）2013年制定目的降低CHD风险降低ASCVD风险，包括CHD、 卒中/TIA、外周动脉疾病或血管重建风险评估风险分层 /主要风险因素以确定LDL-C目标Framingham 10年风险评分(CHD 死亡 +非致死性MI)汇集队列方程（致死或非致死性CHD + 致死或非致死性卒中）风险分层3 个主要风险分层（1）CHD或CHD风险等同；（2）≥2个风险因素且10年CHD风险≤20%；（3）0-1个风险因素且10年CHD风险 <10%CHD风险等同：糖尿病、临床CHD、症状性颈动脉疾病、外周动脉疾病四类他汀获益人群: （1）确诊ASCVD；（2）原发性 LDL–C ≥190 mg/dL (≥4.9 mmol/L)；（3）无ASCVD的糖尿病 ；（4）无糖尿病或CVD， 但10年ASCVD风险≥7.5% 治疗靶标LDL-C 作为首要靶标CHD 或 CHD 等同：<100 mg/dL (<2.6 mmol/L) (极高危患者理想选择< 70 mg/dL [<1.8 mmol/L])≥2个风险因素且10年CHD风险≤20%: <130 mg/dL (<3.4 mmol/L) (如果风险10-20%理想选择<100 mg/dL [<2.6 mmol/L), 0-1 个风险因素且10年风险<10%: <160 mg/dL (<4.1 mmol/L) 他汀治疗强度作为目标大部分4类他汀获益人群推荐高强度他汀(LDL-C 降低>50%) :•阿托伐他汀 40 -80 mg•瑞舒伐他汀20-40 mg治疗推荐他汀 (或胆汁酸螯合剂或烟酸) 治疗，达到LDL-C 目标最大耐受剂量他汀作为降低ASCVD 事件的一线选择从ATP III 到ACC/AHA：新的改变新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南确定的四类他汀获益人群1.临床存在ASCVD者 （包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）2.原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL （4.9mmol/l）3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C 70-189mg/dL 4.临床无ASCVD 或糖尿病， LDL–C 70 - 189 mg/dL ，但10年ASCVD 风险≥7.5% 者(汇集队列风险方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.四类他汀获益人群治疗方案推荐ASCVD他汀获益人群健康生活方式是ASCVD预防的基石。

在未接受降胆固醇药物治疗的个体中，年龄40-75岁，无临床ASCVD或糖尿病，且LDL–C￿70-189￿mg/dL的个体，应每4-6年评估一次10年ASCVD风险临床ASCVDLDL-C≥190mg/dl糖尿病1或2型40-75岁>21岁的成人（ATP定义）且是他汀治疗候选人*高和中等强度他汀治疗定义（参见表5）高强度降LDL-C≥50%的他汀日剂量中等强度降LDL-C￿30%-50%他汀日剂量年龄≤75岁高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）年龄>75岁￿或不适用高强度他汀中等强度他汀高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）中等强度他汀评估10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB新指南推动治疗模式的转变：降低ASCVD事件新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因1，RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。

3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗目前证据表明：尽管联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀） （因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或导致非他汀药物（依折麦布、贝特、烟酸）的过度治疗（指南未推荐他汀治疗同时加用非他汀类药物常规用于ASCVD预防） （为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C＞190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C＜100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降＞50%就会有显著的ASCVD事件降低场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用未经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。

然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多注重一级预防总体风险评估评估10年ASCVD风险使用新的汇集队列风险方程适用于白人和黑人男性和女性更加精确地识别他汀治疗的高风险人群关注那些最有可能从他汀治疗中获益的人群在无获益的高风险人群中避免启动他汀治疗（心衰分级高的患者和透析患者）一级预防的风险评估工具的创新与局限新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索血脂监测管理的推荐RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C≥50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%审视新指南，我们的思考结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国自己的指南不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。

如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍（瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准）剂量在中国未获批准）而阿托伐他汀则无人种差异因此，新指南应对亚裔人群中的安全性问题予以考虑小结LDL-C是动脉粥样硬化斑块形成的始作俑者降低LDL-C水平是抑制或逆转动脉粥样硬化的关键降低LDL-C幅度相同，降低心血管风险相同联合治疗 或双重抑制的独特作用机制，对高危/极高危患者降脂达标治疗的益处需要提供更新的临床试验证据 新指南强调对病人进行整体评估，以病人为中心，以减少ASCVD事件为目的，而非仅关注LDL-C的降低及动脉粥样硬化的减少，高度尊重最高质量的循证，避免无充分证据的药物的过度使用，对明确获益人群给与治疗方案的推荐，启发临床医生重新审视降脂治疗的策略让我们携手努力……Let’s work together……Thanks!。