新药药理毒理申报要求主要药效学研究要点与设计和资料撰写要求及存在问题培训讲义.ppt

1 新药药理毒理申报要求新药药理毒理申报要求 - - 主要药效学研究要点与设计主要药效学研究要点与设计 - - 资料撰写要求及存在问题资料撰写要求及存在问题 2 一、概述一、概述 二、主要药效学研究要点与问题二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结四、小结 主要内容主要内容3 一、概述一、概述 二、主要药效学研究要点与问题二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结四、小结 主要内容主要内容4 药理毒理研究申报资料项目药理毒理研究申报资料项目 n n药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述n n主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料。

主要药效学试验资料及文献资料n n一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料n n动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料n n急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料n n长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料n n过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料n n复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学、毒性、药代动力学、毒性、药代动力学、毒性、药代动力学相互影相互影相互影相互影响的试验资料及文献资料响的试验资料及文献资料响的试验资料及文献资料响的试验资料及文献资料n n致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料n n生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料n n致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料n n依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料n n免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和免疫毒性和/ / / /或免疫原性研究资料及文献资料或免疫原性研究资料及文献资料或免疫原性研究资料及文献资料或免疫原性研究资料及文献资料5 〖〖 新药评价的核心新药评价的核心 〗〗 毒毒毒毒 理理理理 学学学学 药药药药 理理理理 学学学学 药药药药 学学学学 （临床安全性）（临床安全性）（临床安全性）（临床安全性） （临床药理学）（临床药理学）（临床药理学）（临床药理学） 安全安全有效有效质量可控质量可控6 是否有效是否有效 为何有效为何有效 吸收吸收 分布分布 转化、排泄转化、排泄 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 临床合理用药临床合理用药 药理毒理研究药理毒理研究 试验设计参考试验设计参考 （组方的必要性）（组方的必要性） 药理学药理学主要药效学主要药效学 药代动力学药代动力学 作用机制作用机制 7 ---------------------------------------------------------- ---------------------------------------------------------- 致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏性局部耐受性、过敏性 依赖性、免疫（原）毒性依赖性、免疫（原）毒性 光毒光毒/ /敏性敏性…… 寻找毒性寻找毒性/ /无毒性剂量、时间、强度、症状、靶器官无毒性剂量、时间、强度、症状、靶器官 及其可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性及其可逆性等，为临床方案提供参考、预测潜在毒性 制订临床防治措施，保证受试者安全制订临床防治措施，保证受试者安全 毒理学毒理学局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的一般药理学一般药理学 8 药理毒理与药学互为支撑药理毒理与药学互为支撑 药学研究是基础药学研究是基础 药理毒理是支撑药理毒理是支撑 药学：纯度、理化特性、剂型等药学：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等 9 药理毒理互为参考药理毒理互为参考 药效为其他药理毒理研究的基础药效为其他药理毒理研究的基础 毒理试验设计必须依据药效参数毒理试验设计必须依据药效参数 试验数据互为依存、互为参考试验数据互为依存、互为参考 最终评价必须结合临床综合考虑最终评价必须结合临床综合考虑10 药理毒理为临床研究搭桥药理毒理为临床研究搭桥 药理毒理研究设计必须着眼临床药理毒理研究设计必须着眼临床 药理毒理研究最终是服务于临床药理毒理研究最终是服务于临床 - - 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 - - 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床11 一、概述一、概述 二、主要药效学研究要点与问题二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结四、小结 主要内容主要内容12 新药非临床药效学研究技术要求新药非临床药效学研究技术要求新药非临床药效学研究技术要求新药非临床药效学研究技术要求• •新药（西药）临床及临床前研究指导原则（新药（西药）临床及临床前研究指导原则（新药（西药）临床及临床前研究指导原则（新药（西药）临床及临床前研究指导原则（1993199319931993））））• •中药新药研究指南（中药新药研究指南（中药新药研究指南（中药新药研究指南（1993199319931993））））• •抗抗抗抗HIVHIVHIVHIV药物非临床药效学研究技术指导原则药物非临床药效学研究技术指导原则药物非临床药效学研究技术指导原则药物非临床药效学研究技术指导原则 （（（（2006200620062006））））• •细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则（（（（2006200620062006））））• •人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（（（（2008200820082008））））• •人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则（2008200820082008））））• •人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（人用单克隆抗体质量控制技术指导原则（2008200820082008））））• •国外参考指导原则国外参考指导原则国外参考指导原则国外参考指导原则   - - - - 不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则不同治疗领域的指导原则 nSFDASFDASFDASFDA－－－－CDE CDE CDE CDE 相关药效的电子刊物相关药效的电子刊物相关药效的电子刊物相关药效的电子刊物13 新药非临床药效学研究技术要求新药非临床药效学研究技术要求 GLPGLP要求？要求？14 理想的新药理想的新药n稳定和优良的药学特性稳定和优良的药学特性n良好的药效学良好的药效学n明确的作用机制明确的作用机制n可接受的安全性范围可接受的安全性范围n适宜的药动学特征适宜的药动学特征 - - 适中的溶解度和蛋白结合率适中的溶解度和蛋白结合率 - - 良好的生物利用度良好的生物利用度 - - 预期靶标分布、代谢稳定性好预期靶标分布、代谢稳定性好 - - 合适的体内时程合适的体内时程 - - 多酶介导代谢且无明显的酶诱导多酶介导代谢且无明显的酶诱导/ /抑制抑制 代谢产物无毒性或毒性低代谢产物无毒性或毒性低15与药效试验设与药效试验设计的有关事项计的有关事项 16• 药物背景药物背景 - - 结构结构/ /组分组分 - - 可能的作用机制可能的作用机制 - - 理化特性理化特性• 同类药背景同类药背景 参考指南、文献参考指南、文献 - - 相关模型、试验数据相关模型、试验数据 - - 最新报道、说明书最新报道、说明书• 必要的沟通－管理必要的沟通－管理/ /技术技术- - 方法、模型方法、模型 背景调研背景调研17n前期试验的预定目标前期试验的预定目标n确定正确的疾病名称确定正确的疾病名称n定位临床目标定位临床目标- - 治疗、预防、辅助治疗、预防、辅助 n了解疾病特点：轻重、缓急了解疾病特点：轻重、缓急 常规治疗：手术、药物、联合常规治疗：手术、药物、联合 临床评价：中期、终点指标临床评价：中期、终点指标 周期：短期、长期、反复周期：短期、长期、反复 阶段性调整：数据分析、评价阶段性调整：数据分析、评价 确定临床目标确定临床目标18n正确的疾病名称正确的疾病名称 疾病名称已过时，定位不准确疾病名称已过时，定位不准确 例：脑血管疾病例：脑血管疾病 明确疾病的类型，分级等明确疾病的类型，分级等 －－ 《《中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南》》 例：治疗急、慢性风湿性关节炎引起的例：治疗急、慢性风湿性关节炎引起的关节疼痛等症。

关节疼痛等症 - - 目前分类已无急、慢性风湿性关节炎目前分类已无急、慢性风湿性关节炎的疾病分类的疾病分类 确定临床目标确定临床目标19n正确的疾病名称正确的疾病名称 镇痛药镇痛药 －－ 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 －－ 抗偏头痛药抗偏头痛药 －－ 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 －－ 其他镇痛药其他镇痛药 临床目标临床目标20n正确的疾病名称正确的疾病名称 治疗精神障碍药治疗精神障碍药 －－ 精神兴奋药精神兴奋药 －－ 抗精神病药抗精神病药 －－ 抗抑郁药抗抑郁药 －－ 抗躁狂药抗躁狂药 －－ 镇静催眠、抗焦虑药镇静催眠、抗焦虑药 临床目标临床目标21 了解疾病最新治则了解疾病最新治则n了解疾病常规治疗方法了解疾病常规治疗方法 手术、局部、全身手术、局部、全身 HIVHIV、、TB TB －－ 治疗趋势治疗趋势 抗生素－抗生素－ 耐药菌耐药菌n某些疾病，如脑中风的具体疾病分类、某些疾病，如脑中风的具体疾病分类、分期、分型，或中医证候等分期、分型，或中医证候等 临床背景临床背景22n临床适应证临床适应证/ /功能主治的定位功能主治的定位 －－ 了解病例选择的难易了解病例选择的难易 －－ 了解疾病周期了解疾病周期 －－ 了解临床的可操作性了解临床的可操作性 指标评价的难易程度指标评价的难易程度 明确临床定位明确临床定位23n例例1 1：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为：治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等病、甲状腺机能亢进和妊娠期等 评价：适应证过宽，药效无针对性评价：适应证过宽，药效无针对性n例例2 2：用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞：用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等。

痛，脑栓塞，脑血管痉挛等 评价：缺乏研究数据支持适应证仅限评价：缺乏研究数据支持适应证仅限“稳定稳定性劳累型心绞痛－心血瘀阻证性劳累型心绞痛－心血瘀阻证” 明确临床定位明确临床定位24n给药途径给药途径 - - 拟临床途径拟临床途径－－ 替代说明理由替代说明理由 n剂量设计剂量设计 - - 最低有效剂量及其范围最低有效剂量及其范围 - - 剂距设置剂距设置- - 量效、时效关系量效、时效关系n观察指标观察指标 n特殊要求特殊要求 - - 抗肿瘤药抗肿瘤药: 2: 2～～3 3次次 - - 抗菌药：临床分离菌抗菌药：临床分离菌 试验方案试验方案25n药物药物：工艺稳定：工艺稳定/ /中试产品中试产品 批号：有效期批号：有效期n溶媒选择溶媒选择：根据物理化学特性：根据物理化学特性 - - 特殊溶媒特殊溶媒/ /辅料：对照辅料：对照n药物配置药物配置 - - 配置过程描述配置过程描述( (水不溶、光敏感等）水不溶、光敏感等） －－ 特殊剂型（外用、缓控释等）特殊剂型（外用、缓控释等） 受试药物受试药物26 原料与制剂原料与制剂 n 一般制剂一般制剂 尽量使用临床拟用制剂尽量使用临床拟用制剂 －容积受限－容积受限 溶媒溶媒/ /辅料不影响制剂吸收辅料不影响制剂吸收 可用原料药可用原料药/ /浸膏等浸膏等n特殊制剂特殊制剂 如注射剂、脂质体、乳剂、缓控释等如注射剂、脂质体、乳剂、缓控释等 根据动物生理根据动物生理→ 专用制剂专用制剂 受试药物受试药物27n质子泵抑制剂奥美拉唑质子泵抑制剂奥美拉唑 结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基结构属苯并咪唑类，具有亚磺酰基 水和酸中溶解稳定性差水和酸中溶解稳定性差 遇酸、光分解遇酸、光分解 选择辅料：选择辅料：对主药稳定性的影响？对主药稳定性的影响？ 溶媒影响：溶媒影响：甘露醇、木糖醇有一定活性甘露醇、木糖醇有一定活性 溶媒溶媒/辅料影响辅料影响28n合格证合格证n饲养条件饲养条件n常用的、有参考背景的常用的、有参考背景的n尽量采用多种动物尽量采用多种动物 ≥2种动物、种动物、2种模型种模型 一种：理由一种：理由? 必要的筛选必要的筛选 试验动物试验动物29n临床用药人群临床用药人群n用药人群：成人、儿童、孕妇、老人用药人群：成人、儿童、孕妇、老人n了解疾病病理了解疾病病理/ /生理特点生理特点n确定动物选择范围确定动物选择范围 －－ 性别性别 －－ 年龄段年龄段 －－ 孕妇孕妇 －－ 儿童儿童 试验动物试验动物30n动物模型动物模型n原则：尽量选择公认的、先进的、与原则：尽量选择公认的、先进的、与人类相关的病理模型人类相关的病理模型n根据疾病、用药人群考虑以下因素：根据疾病、用药人群考虑以下因素：n- - 动物与人之间的动物与人之间的PKPK差异差异n- - 动物与人之间的受体差异动物与人之间的受体差异n- - 与人类疾病相与人类疾病相/ /似反的病生理特点似反的病生理特点 试验动物试验动物31n根据试验目的根据试验目的 - - 阴性、模型、溶媒对照阴性、模型、溶媒对照 －阳性对照：选择依据？－阳性对照：选择依据？ 阳性结果阳性结果? ? 比较优势：原途径比较优势：原途径/ /剂型对照剂型对照 对照组对照组32n生化、生理效应生化、生理效应n预期目标的疗效预期目标的疗效n作用强度作用强度- - 量效、时效关系量效、时效关系n确定最适宜的给药途径、方法确定最适宜的给药途径、方法n作用机制：作用部位和机制作用机制：作用部位和机制 试验指标试验指标33n 研究结论研究结论- - 支持拟定临床目标支持拟定临床目标 适应证：有效性适应证：有效性 作用机制作用机制n与同类药比较与同类药比较— 优势优势/ /特点特点 试验关注试验关注34n方法的确定方法的确定 - - 细胞细胞 - - 受体受体/ /亚受体亚受体 - - 基因基因 - - 整体整体n与已知作用机制的药物比较与已知作用机制的药物比较 - - 优势优势 - - 劣势劣势 作用机制作用机制35n动物是否合适，模型是否可靠，有无动动物是否合适，模型是否可靠，有无动物种属之间的差异物种属之间的差异n选择指标的灵敏性、特异性和可靠性选择指标的灵敏性、特异性和可靠性n阳性药选择阳性药选择- - 作用机制、疗效相似作用机制、疗效相似n效应出现时间、持续时间及作用强度效应出现时间、持续时间及作用强度n统计学差异与生物学差异统计学差异与生物学差异- - 样本限制样本限制 n结合临床目标评估进入临床的可能性结合临床目标评估进入临床的可能性 结果分析与评价结果分析与评价36 创新药创新药n 不可预知性风险不可预知性风险n 阶段性方案设计研讨阶段性方案设计研讨n 阶段试验结果研讨阶段试验结果研讨n 及时调整研发方案及时调整研发方案 疗效与适应证要求的匹配疗效与适应证要求的匹配37n慢性病－安全慢性病－安全n急性病－快速、有效急性病－快速、有效n癌症－靶向癌症－靶向n抗生素－耐药抗生素－耐药n症状－长效症状－长效 必要的调整必要的调整38 主要药效学主要药效学试验常见问题试验常见问题 39 常见问题常见问题 - - 适应证适应证/ /功能主治宽泛功能主治宽泛 －－ 模型选择与适应证不符模型选择与适应证不符 - - 选择指标未针对适应证选择指标未针对适应证 －－ 结果不支持目标的定位结果不支持目标的定位 - - 复方制剂的关注点复方制剂的关注点 40 XXX XXX 治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。

能亢进和妊娠期等 适应证宽泛适应证宽泛41 XXX XXX 功能主治：心脏病（心跳、气喘）功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗颤，眩晕，腹痛，惊风，虚汗…n药效－药效－针对差针对差n资料－资料－科普性科普性n丸剂丸剂- - 剂型剂型 功能主治宽泛功能主治宽泛42 XXX XXX n n功能主治功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多头痛、消渴、夜尿频多…… 临床定位过于宽泛，定位不明确临床定位过于宽泛，定位不明确 - - 药效简单，缺乏针对性药效简单，缺乏针对性 功能主治宽泛功能主治宽泛43 XXX XXX 适应证：适应证：治疗治疗绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症药效学试验：药效学试验：预防预防给药给药 维维A A酸酸/ /糖皮质激素模型糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型高转换型骨质疏松模型 - - 去卵模型动物试验周期长去卵模型动物试验周期长 模型选择未针对适应证模型选择未针对适应证44 XXX 适应证：治疗肺癌适应证：治疗肺癌药效：药效：- - 与与适应证相关的重要适应证相关的重要模型？（裸鼠）模型？（裸鼠）- 结果未显示明显抗肿瘤活性结果未显示明显抗肿瘤活性- - 作用机制不明确作用机制不明确 现有试验资料支持临床研究？现有试验资料支持临床研究？ 模型选择未针对适应证模型选择未针对适应证45 XXX XXX功能主治：功能主治：解毒、消肿、止痛、收敛生肌解毒、消肿、止痛、收敛生肌 治疗皮肤损伤治疗皮肤损伤药效学：皮肤损伤模型创面愈合药效学：皮肤损伤模型创面愈合评价：评价：不足以证明其目标设定不足以证明其目标设定 1) 1) 抑菌作用抑菌作用 2) 2) 对毛细血管的通透性对毛细血管的通透性 3) 3) 抗渗出作用抗渗出作用 4) 4) 创面组织含水量测定创面组织含水量测定… 模型选择未针对功能主治模型选择未针对功能主治46 XXX XXX治疗过敏性鼻炎治疗过敏性鼻炎 - - 抗过敏试验仅抗过敏试验仅1 1个模型个模型- 抗炎试验仅抗炎试验仅1 1个模型个模型- - 剂量：量效剂量：量效/ /时效关系？时效关系？- - 溶媒：乙醇溶媒：乙醇- - 对照？对照？- - 阳性对照药：选择理由？阳性对照药：选择理由？ 试验项目不充分试验项目不充分47 XXX 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）n药效不支持治疗肠易激综合征的有效性药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- - 补充动物药效试验补充动物药效试验n对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响n对豚鼠离体回肠收缩的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响n对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响n与与5HT35HT3、、5HT45HT4、、M1M1等受体关系的相关试验。

等受体关系的相关试验 选择指标未针对适应证选择指标未针对适应证48 XXX 适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌 n药效学：移植性药效学：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40% 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：30%30% 生命延长率：生命延长率：28%28% n定位：肝癌治疗？定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？辅助治疗？ 指标改善？指标改善？ 结果不支持目标的定位结果不支持目标的定位 49 XXX XXX注射液注射液 1.1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍2.2.急性颅脑损伤急性颅脑损伤近期效果：药效作用较弱近期效果：药效作用较弱 给药组死亡率给药组死亡率 > > 模型组模型组远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验适应证：急症及其治则适应证：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 结果不支持目标的定位结果不支持目标的定位 50 复方制剂复方制剂研究关注点研究关注点 51 复方烧伤膏复方烧伤膏 •烧伤创面和慢性溃疡创面愈合烧伤创面和慢性溃疡创面愈合 （糖尿病、褥疮、静脉性溃疡）（糖尿病、褥疮、静脉性溃疡） A A药（黏液溶解剂）药（黏液溶解剂）未报道用于该适应证未报道用于该适应证 B B药（局部麻醉药（局部麻醉/ /心血管药）心血管药） 非常规烧伤用药非常规烧伤用药 深深ⅡⅡ度烧伤疼痛度烧伤疼痛 - - 必要性？必要性？ 开放性创面开放性创面- - 过量的安全性？过量的安全性？ 复方制剂的组方合理性复方制剂的组方合理性52 中药、天然药物和化学药品复方制剂中药、天然药物和化学药品复方制剂n n 抗炎镇痛抗炎镇痛+ +激素激素+ +利尿利尿+ +中药中药 针对肿瘤晚期的症状针对肿瘤晚期的症状 - - 临床定位临床定位 - - 适用人群适用人群 中药复方注射剂中药复方注射剂n拆方试验拆方试验 - A- A组分与组分与B B药的药效无明显差异药的药效无明显差异 配方比例的确定依据？配方比例的确定依据？ 复方制剂的组方合理性复方制剂的组方合理性53 应注意的问题应注意的问题n受试药物与临床用药的工艺不一致受试药物与临床用药的工艺不一致 未说明，又未提供比较试验未说明，又未提供比较试验n剂量单位不一致剂量单位不一致 灌服：灌服： mg(g)/kgmg(g)/kg体重体重 外用药：外用药： mg(g)/cmmg(g)/cm2 2体表面积体表面积 建议最好列出两种剂量表示单位建议最好列出两种剂量表示单位n设计注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关设计注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价联和综合评价 - - 可能影响安全范围的评价可能影响安全范围的评价 54 应注意的问题应注意的问题n使用特殊溶剂未设对照组使用特殊溶剂未设对照组 n设置的阳性对照药未显示药效作用设置的阳性对照药未显示药效作用n剂量组设置少剂量组设置少- - 量效关系？量效关系？ n未提供具体数据未提供具体数据- -以图代替以图代替n未进行统计学处理或未交代统计方法未进行统计学处理或未交代统计方法 …… 通过申报资料整理，发现问题及时补救通过申报资料整理，发现问题及时补救55 一、概述一、概述 二、主要药效学研究要点与问题二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结四、小结 主要内容主要内容56 SFDA: SFDA: 新药申报资料的撰写格式与内容要求指导新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求原则，药理毒理研究资料撰写要求 20052005年年n《《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则原则—药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述》》n《《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则导原则—对主要研究结果的总结及评价对主要研究结果的总结及评价》》n《《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则技术指导原则—药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述》》n《《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价对主要研究结果的总结及评价》》57nCDECDE推行：规范的申报资料质量管理体系推行：规范的申报资料质量管理体系 Good Dossier Practices - Good Dossier Practices - GDPGDP 基本要素基本要素 熟悉法规、有专业、责任心强熟悉法规、有专业、责任心强 沟通协调能力强，学科间黏合剂沟通协调能力强，学科间黏合剂 树人树人58nCDECDE推行：规范的申报资料质量管理体系推行：规范的申报资料质量管理体系 Good Dossier Practices - Good Dossier Practices - GDPGDP 基本要素基本要素 试验数据：科学设计与监察审核试验数据：科学设计与监察审核 资料撰写：指南要求与科学评价资料撰写：指南要求与科学评价 体系建立：内部质控与专家审核体系建立：内部质控与专家审核管事管事59 良好申报资料质量体系良好申报资料质量体系 Good Dossier Practices-Good Dossier Practices- GDP n强调研发的全过程管理强调研发的全过程管理 如：前期调研、立题论证、研究方案如：前期调研、立题论证、研究方案n研究方案研究方案n实施过程实施过程n数据评价数据评价n资料管理资料管理推进注册进程推进注册进程有助沟通交流有助沟通交流降低申报成本降低申报成本 规范申报资料的目的规范申报资料的目的60 申报资料符合要求申报资料符合要求 - - 申报项目的完整性申报项目的完整性 - - 试验设计的科学性试验设计的科学性 - - 研究评价的客观性研究评价的客观性 - - 资料整理的规范性资料整理的规范性61 - - 申报资料的完整性申报资料的完整性n申报含与已知潜在药物依赖性类似的申报含与已知潜在药物依赖性类似的 结构结构/ /成分：如吗啡、罂粟壳成分：如吗啡、罂粟壳 遗漏了立项或依赖性试验遗漏了立项或依赖性试验 - - 重新立项重新立项 - - 依赖性试验资料依赖性试验资料 补充时限补充时限 ？？ 例例62 - - 申报资料的完整性申报资料的完整性关注：关注：与已上市药品属同类结构与已上市药品属同类结构/ /成分的成分的 药品近期在临床发现的潜在毒性药品近期在临床发现的潜在毒性n申报前未注意跟踪申报前未注意跟踪 - -要求补充免疫毒性试验资料或相关文献要求补充免疫毒性试验资料或相关文献 - -如有充分理由不进行试验，资料中应阐如有充分理由不进行试验，资料中应阐述未进行试验的充分理由述未进行试验的充分理由例例63 - - 申报资料的完整性申报资料的完整性 n例如例如 结构结构/ /药材药材 - - 光毒性光毒性 - - 光毒性试验光毒性试验 n 例如例如 结构：心、肾毒性结构：心、肾毒性 长期毒性长期毒性- - 针对指标针对指标 例例64 - - 申报资料的检查申报资料的检查 了解临床用药人群，确认试验针对性了解临床用药人群，确认试验针对性n儿童用药儿童用药: :关注试验动物的选择关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？成年动物试验的替代？ 可能要求：可能要求： - -重新补充幼年动物长毒试验重新补充幼年动物长毒试验 65 - - 申报资料的检查申报资料的检查n SFDA - SFDA - 国食药监安国食药监安[2006]587[2006]587号号 推进实施推进实施推进实施推进实施《《《《药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范》》》》 n n 自自自自2007200720072007年年年年1 1 1 1月月月月1 1 1 1日起，日起，日起，日起，新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研 究必须在经过究必须在经过究必须在经过究必须在经过GLPGLPGLPGLP认证的实验室进行。

认证的实验室进行认证的实验室进行认证的实验室进行n n范围：范围：范围：范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；生物制品；生物制品；生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂剂剂剂 ；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂；中药注射剂 66 2011 2011年年8 8月月 药审中心召开会议，讨论新药非临床安全药审中心召开会议，讨论新药非临床安全性评价执行性评价执行GLPGLP要求的相关问题要求的相关问题…n一致认为一致认为… 随着国家加大新药非临床研究随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，业经国家认证技术平台发展建设的力度，业经国家认证符合符合GLPGLP标准的机构已达数十家，并陆续有标准的机构已达数十家，并陆续有更多的机构申请国家认证。

我国新药非临更多的机构申请国家认证我国新药非临床研究日趋规范，非临床安全性评价试验床研究日趋规范，非临床安全性评价试验在经过认证的在经过认证的GLPGLP实验室中进行的客观条件实验室中进行的客观条件已经具备，故在我国，非临床研究应遵循已经具备，故在我国，非临床研究应遵循GLPGLP要求  67 主要药效试验主要药效试验 长期毒性试验长期毒性试验 药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 要点与问题要点与问题模模板板68 主要药效学主要药效学 试验资料及文献资料试验资料及文献资料69 主要药效学试验撰写要点主要药效学试验撰写要点n主要药效学：体外、体内、作用机制主要药效学：体外、体内、作用机制 整理可考虑按以下顺序排列：整理可考虑按以下顺序排列： n封面封面n目录目录n摘要摘要n体外药效学试验体外药效学试验 - 1- 1、、2 2、、3 3…n体内药效学试验体内药效学试验 - 1- 1、、2 2、、3 3…n作用机制研究作用机制研究 - 1- 1、、2 2、、3 3…n小结小结70 各药效试验各药效试验 摘要约摘要约200200字字 基本格式基本格式基本格式基本格式试验1 1试验2 2试验3 3目目 录录摘要摘要各试验分别书写各试验分别书写各文献书写随后各文献书写随后71n封面：封面：根据具体增减 注册类别：化药注册类别：化药 ？类？类 XXXXXX试验资料及文献资料试验资料及文献资料资料资料X X n委托单位：委托单位：n试验单位：试验单位：n试验负责人：试验负责人：n试验参与者：试验参与者：n资料整理者：资料整理者：n试验起止日期：试验起止日期：n原始资料保存地点：原始资料保存地点：n联系人姓名：联系人姓名：n联系人：联系人：n药品注册申请人名称：药品注册申请人名称： n药品注册申请人地址与联系：药品注册申请人地址与联系： n原始资料保存单位：原始资料保存单位： 72 主要药效研究主要药效研究各试验总结各试验总结先体外先体外后体内后体内先重要先重要后次要后次要73 摘摘 要要n如药效试验分别归纳，可就每一药效试验结果进如药效试验分别归纳，可就每一药效试验结果进行摘要，内容控制在行摘要，内容控制在200200～～300300字，提炼药效试验字，提炼药效试验结论性结果。

结论性结果n多药效试验摘要归纳小结，可将各药效试验结果多药效试验摘要归纳小结，可将各药效试验结果分别摘要分别摘要 例：本实验观察了例：本实验观察了XXXXXX胶囊灌胃给药的药效作用，胶囊灌胃给药的药效作用，结果表明：剂量在结果表明：剂量在2 2、、4 4、、8 mg/kg8 mg/kg剂量时：剂量时：1 1）麻）麻醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量试验的中、高剂醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量试验的中、高剂量组具有剂量依赖性地减少心肌耗氧量的作用量组具有剂量依赖性地减少心肌耗氧量的作用2 2）大鼠急性心肌梗死模型试验结果表明：定量组）大鼠急性心肌梗死模型试验结果表明：定量组织学测定显示各上述剂量组可呈量效关系地减轻织学测定显示各上述剂量组可呈量效关系地减轻大鼠冠脉结扎后心肌梗死程度，并可缩小心肌梗大鼠冠脉结扎后心肌梗死程度，并可缩小心肌梗死范围，显示了较好的治疗作用其作用机制可死范围，显示了较好的治疗作用其作用机制可能是通过能是通过…74 主要药效学试验主要药效学试验n结合功能主治结合功能主治/ /适应证适应证 阐述选择试验模型的依据，即是否与功阐述选择试验模型的依据，即是否与功能主治能主治/ /适应证相关、公认的、符合实验适应证相关、公认的、符合实验要求的。

要求的 如动物或模型与临床相差大如动物或模型与临床相差大 - - 参考价值参考价值 - - 临床误导临床误导75 主要药效学试验主要药效学试验n药物配制与浓度药物配制与浓度 n实验动物实验动物 - - 种属与品系：选择理由种属与品系：选择理由 - - 性别与数量：性别与数量： 雌、雄各半，一种性别？雌、雄各半，一种性别？ 各组小动物数至少为各组小动物数至少为1010只；只； 大动物或特殊模型动物约大动物或特殊模型动物约6 6～～8 8只只 76 主要药效学试验主要药效学试验n剂量设置剂量设置 受试药和阳性对照药剂量设置依据受试药和阳性对照药剂量设置依据 动物之间剂量换算公式和具体计算过程动物之间剂量换算公式和具体计算过程 原则应反映量效原则应反映量效/ /时效时效 列表：剂量分组、动物数量和给药途径等列表：剂量分组、动物数量和给药途径等77n表表1 XXX胶囊的剂量设置分组胶囊的剂量设置分组78 主要药效学试验主要药效学试验n实验对照实验对照 - - 要求阴性要求阴性/ /溶剂、阳性对照溶剂、阳性对照 - - 根据需要：模型、原剂型对照组等根据需要：模型、原剂型对照组等n给药途径及给药容积给药途径及给药容积 - - 拟临床途径拟临床途径 - - 替代途径：如小动物喷雾或口含替代途径：如小动物喷雾或口含 - - 给药容积：符合动物的生理限度给药容积：符合动物的生理限度 79 主要药效学试验主要药效学试验n实验结果实验结果 - - 针对不同试验针对不同试验 文字文字+ +表格、图像、照片等表格、图像、照片等 - - 结合功能主治结合功能主治/ /适应证适应证 评价药效与临床疾病的相关性评价药效与临床疾病的相关性 分析药效特点、起效剂量分析药效特点、起效剂量/ /时间、有效剂时间、有效剂量范围、作用强度、量效和量范围、作用强度、量效和/ /或时效关系或时效关系 分析不同动物之间的药效差异分析不同动物之间的药效差异 阐明可能原因及对有效性评价的影响阐明可能原因及对有效性评价的影响 - - 作用机制研究，可结合药效评价作用机制研究，可结合药效评价 80 主要药效学试验主要药效学试验n 结论结论 - - 方法确认评价方法确认评价 - - 体内、体外药效对立题的支持体内、体外药效对立题的支持 - - 与同类药比较特点及优、劣与同类药比较特点及优、劣 对结果做出充分的科学、合理评价对结果做出充分的科学、合理评价 发现问题，及时调整补充。

发现问题，及时调整补充 81 长期毒性长期毒性 试验资料及文献资料试验资料及文献资料82 长期毒性试验撰写要点长期毒性试验撰写要点n观察观察动物在给予超过动物和动物在给予超过动物和/ /或临床有效或临床有效剂量的数倍或数十倍以上，及临床用药剂量的数倍或数十倍以上，及临床用药周期周期3 3～～4 4倍时的毒性反应倍时的毒性反应n设法发现设法发现引起引起/ /不引起毒性反应的剂量、不引起毒性反应的剂量、量效关系、中毒表现和程度、耐受性、量效关系、中毒表现和程度、耐受性、毒性靶器官或组织及可逆程度等，毒性靶器官或组织及可逆程度等，预测预测临床研究中可能出现的毒性及安全问题临床研究中可能出现的毒性及安全问题n制定针对严重毒性的制定针对严重毒性的防治措施或避免某防治措施或避免某些特殊疾病的使用，降低临床风险些特殊疾病的使用，降低临床风险83n目录目录 根据具体情况增减根据具体情况增减例如：例如：n大鼠长期毒性试大鼠长期毒性试……………………1 1 1 1 大鼠大鼠2626周长期毒性试验周长期毒性试验……… 50 50 1.1 1.1 试验安排试验安排…………………… 1.2 1.2 试验条件试验条件…………………… 2 2 毒代动力学毒代动力学…………………… 59 59n犬长期毒性试验犬长期毒性试验……………………6060 1 1 犬犬4040周长期毒性试验周长期毒性试验…………100100 2 2 毒代动力学毒代动力学……………………11011084 摘摘 要要n每一试验的摘要内容一般可控制在每一试验的摘要内容一般可控制在200- 300200- 300字。

字提炼重复给药毒性试验的结论性结果一般包提炼重复给药毒性试验的结论性结果一般包括括2 2种以上动物，多为大鼠、犬、猴，可依次顺种以上动物，多为大鼠、犬、猴，可依次顺序表述 例：大鼠连续例：大鼠连续2424周（周（2 2周恢复期）经口灌服周恢复期）经口灌服XXX XXX 100100、、300300、、900 mg/kg/900 mg/kg/天，仅发现天，仅发现900 mg/kg/900 mg/kg/天组的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重天组的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重增加减缓无毒性反应剂量水平增加减缓无毒性反应剂量水平(NOAEL)(NOAEL)为为300 300 mg/kg/dmg/kg/d重复给药后的暴露程度为：在重复给药后的暴露程度为：在900 900 mg/kg/dmg/kg/d给药组中，雄性大鼠的给药组中，雄性大鼠的AUC0-24AUC0-24为为2075620756±±1706 ng.hr/mL1706 ng.hr/mL，雌性大鼠为，雌性大鼠为1687616876±±1096 ng.hr/mL1096 ng.hr/mL犬连续2626周周……851.1.目的目的 例：本研究目的旨在评价治疗肿瘤药例：本研究目的旨在评价治疗肿瘤药物物 XXX XXX 对于雌性与雄性大鼠，在连续对于雌性与雄性大鼠，在连续2424周（和周（和2 2周恢复期）经灌服后的潜在周恢复期）经灌服后的潜在毒性及重复给药后的暴露程度毒性及重复给药后的暴露程度……2.2.试验声明试验声明 是否执行是否执行《《药品非临床研究质量管理药品非临床研究质量管理规范规范》》，提供证明文件，提供证明文件 86 剂量设置剂量设置n剂量设计依据：剂量设计依据：预试验剂量范围摸索预试验剂量范围摸索 参考药效或其他试验参考药效或其他试验 一般至少设一般至少设3 3个剂量组。

毒性较大，安全范围窄个剂量组毒性较大，安全范围窄的药物的药物- -更多剂量组更多剂量组n基本原则基本原则 高剂量：高剂量：部分出现毒性反应，甚至个别死亡（不部分出现毒性反应，甚至个别死亡（不超过超过20%20%）） 低剂量：低剂量：等于或略高于有效剂量（以敏感动物判等于或略高于有效剂量（以敏感动物判断为佳），但不应出现毒性断为佳），但不应出现毒性 中剂量：中剂量：介于以上两者之间，允许出现轻微毒性介于以上两者之间，允许出现轻微毒性 87 试验周期试验周期n临床需反复和长期使用临床需反复和长期使用 慢性疾病慢性疾病 一年内间断使用一年内间断使用 局部埋植局部埋植n长期植入体内的药物等长期植入体内的药物等 按最长给药时间设定按最长给药时间设定 即啮齿类即啮齿类- 6- 6个月个月 非啮齿类非啮齿类- 9- 9个月个月 88 结果分析与结论结果分析与结论n何剂量、何时出现毒性，是否与药物剂量何剂量、何时出现毒性，是否与药物剂量相关？描述无毒性反应剂量、靶器官。

相关？描述无毒性反应剂量、靶器官n根据临床症状、检测指标，结合病理组织根据临床症状、检测指标，结合病理组织学改变等，推测靶器官、中毒可逆程度和学改变等，推测靶器官、中毒可逆程度和延迟性毒性延迟性毒性n难以判断时，如不同动物毒性反应或靶器难以判断时，如不同动物毒性反应或靶器官的差异，应结合药代和毒代或已知同类官的差异，应结合药代和毒代或已知同类化合物比较分析，并结合药效和其他研究化合物比较分析，并结合药效和其他研究推测可能原因（必要时补充试验）推测可能原因（必要时补充试验）n根据结果，为下一步的试验和临床试验提根据结果，为下一步的试验和临床试验提出建议和应注意的问题出建议和应注意的问题89 问问 题题n仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有效剂量效剂量 - -毒性试验剂量低于药效剂量毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时要兼顾两方面设计剂量时要兼顾两方面 n仅设仅设2 2个剂量组，低剂量组为有效剂量，个剂量组，低剂量组为有效剂量，由于由于剂距设计较宽，高剂量组出现明显毒性，甚剂距设计较宽，高剂量组出现明显毒性，甚至动物全部死亡至动物全部死亡 - - 未找到安全剂量范围未找到安全剂量范围 n无预试验：无预试验：毒性较大的药物，如细胞毒类的、毒性较大的药物，如细胞毒类的、安全范围窄的安全范围窄的—试验失败试验失败90 问问 题题n给药周期设置过短给药周期设置过短—忽略了临床疾病的特点和忽略了临床疾病的特点和用药的一般规律用药的一般规律 n特殊的给药途径特殊的给药途径—未详细描述给药方法以及如未详细描述给药方法以及如何保证剂量准确何保证剂量准确 如吸入、皮肤、腔道等途径如吸入、皮肤、腔道等途径n特殊剂型特殊剂型—如某些缓释制剂要求完整剂型给药如某些缓释制剂要求完整剂型给药才能达到释药特征（大动物）才能达到释药特征（大动物）n关键病理检查关键病理检查—不重视，无专业人员报告或描不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴冠李戴91 XXX XXX 镇痛镇痛n长毒仅进行了长毒仅进行了4545天天n周期不支持用药周期不支持用药>15>15天天 - - 补充补充更长周期的长毒更长周期的长毒92 重视试验结果的综合评价重视试验结果的综合评价n专业人员和有经验的资深的专家专业人员和有经验的资深的专家共同进行科学分共同进行科学分析并得出结论析并得出结论n毒性结果复杂毒性结果复杂，存在难以解释的矛盾结果，更需存在难以解释的矛盾结果，更需要专业人员根据专业知识和毒理研究的经验，排要专业人员根据专业知识和毒理研究的经验，排除动物自发性的疾病，结合历史背景数据或已有除动物自发性的疾病，结合历史背景数据或已有的毒理试验数据库数据，根据剂量毒性反应的关的毒理试验数据库数据，根据剂量毒性反应的关系、病理组织学的观察、毒代动力学等结果，推系、病理组织学的观察、毒代动力学等结果，推测毒性发生的可能原因。

测毒性发生的可能原因93 长毒发现长毒发现 - - 雌性犬肝脏重量的平均绝对和相对雌性犬肝脏重量的平均绝对和相对( (体重体重) ) 数数值增加，与剂量值增加，与剂量 5050、、100 mg/kg/d100 mg/kg/d呈剂量相关性呈剂量相关性经过分析认为肝脏重量的增加并不被认为是毒性经过分析认为肝脏重量的增加并不被认为是毒性作用，因变化数值很小，且没有发现肝病理组织作用，因变化数值很小，且没有发现肝病理组织学改变，且所有犬的肝脏绝对重量都在犬同样条学改变，且所有犬的肝脏绝对重量都在犬同样条件下的早期件下的早期8 8周研究的历史对照范围内周研究的历史对照范围内 - - 雄性动物的肾上腺的平均相对雄性动物的肾上腺的平均相对( (体重体重) )重量减重量减少约少约23% 23% 并与剂量相关并与剂量相关 ，而雌性动物减少，而雌性动物减少20%20%，，但无剂量相关性，且无统计学差异由于并不伴但无剂量相关性，且无统计学差异由于并不伴有相关的肉眼或显微镜的组织病理学改变，而且有相关的肉眼或显微镜的组织病理学改变，而且动物个体肾上腺的所有绝对重量均在同等试验方动物个体肾上腺的所有绝对重量均在同等试验方案下的早期案下的早期8 8周研究的历史对照范围内，故认为周研究的历史对照范围内，故认为与药物无关。

与药物无关 94 药理毒理研究资料综述模板95 药理毒理研究资料综述的基本原则药理毒理研究资料综述的基本原则药理毒理研究药理毒理研究资料综述资料综述药学研究药学研究药理毒理研究药理毒理研究临床关心问题临床关心问题96n结合结合功能主治功能主治/ /适应证适应证、用药特点、人群、周期、用药特点、人群、周期n注意各试验结论的注意各试验结论的相互衔接相互衔接、融会贯通，注意、融会贯通，注意结结合立题依据的评价合立题依据的评价n注意注意发现和分析发现和分析各试验间的相关性和矛盾各试验间的相关性和矛盾问题问题，，针对矛盾问题针对矛盾问题分析、解释或寻找依据分析、解释或寻找依据，进行综合，进行综合分析、评价分析、评价n对发现的问题及时对发现的问题及时补充补充必要的试验必要的试验n结合上市同类药的有效和安全性，结合上市同类药的有效和安全性，综合比较，利综合比较，利弊权衡弊权衡，寻找申报药物的，寻找申报药物的特点（优特点（优/ /劣），劣），提出提出支持临床试验的充分依据和临床试验中应该注意支持临床试验的充分依据和临床试验中应该注意的问题。

预测其临床开发前景预测其临床开发前景 基本原则基本原则 97各试验归纳顺序按申报项目排序各试验归纳顺序按申报项目排序提供清晰的表格数据，辅以图示提供清晰的表格数据，辅以图示分别归纳：分别归纳：主要药效学主要药效学作用机制作用机制一般药理学试验一般药理学试验药代动力学试验药代动力学试验急性毒性试验急性毒性试验长期毒性试验长期毒性试验 三致试验三致试验 …… 98 需注意的问题需注意的问题 n避免将各试验结果罗列而不进行前后试验之避免将各试验结果罗列而不进行前后试验之间的关联性分析和评价间的关联性分析和评价n关注：关注：各试验之间的结论是否有矛盾？各试验之间的结论是否有矛盾？ 例例1 1：如一般药理大鼠出现腹泻：如一般药理大鼠出现腹泻 长毒大鼠未发现长毒大鼠未发现 分析：适应性反应？分析：适应性反应？ 2 2种动物都出现？种动物都出现？ 对临床参考的意义？对临床参考的意义？99n 各试验间的剂量设置是否符合评价要求？各试验间的剂量设置是否符合评价要求？ 例例2 2：长毒剂量设置：长毒剂量设置 如高剂量设置低于药效有效剂量如高剂量设置低于药效有效剂量 - - 分析药物剂量设计的合理性分析药物剂量设计的合理性 重新调整方案补充试验？重新调整方案补充试验？n结合结合2 2种动物的毒性结果分析评价毒性种动物的毒性结果分析评价毒性n结合临床疾病，权衡利弊，考虑研发风险结合临床疾病，权衡利弊，考虑研发风险 100 XXX XXX n药效学：药效学：试验项目较少，试验项目较少，2 2个剂量组个剂量组 、、动物数均不符合要求动物数均不符合要求n一般药理：一般药理：剂量剂量偏低；动物数、组别（偏低；动物数、组别（2 2个剂量）均不符合要求。

未提供机能协个剂量）均不符合要求未提供机能协调试验n长毒：长毒：2 2个剂量；未提供病理检查和照片，个剂量；未提供病理检查和照片，检测指标偏少检测指标偏少 不支持临床前安全性和有效性不支持临床前安全性和有效性 101n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？ 如毒性较大的药物如毒性较大的药物: : - - 含大毒药材含大毒药材 - - 治疗慢性疾病、用于儿童治疗慢性疾病、用于儿童/ /孕妇等孕妇等 考虑其有效、安全，权衡利弊考虑其有效、安全，权衡利弊 - - 与已上市药比较，有无优势？与已上市药比较，有无优势？ - - 能否保证受试验者的安全？能否保证受试验者的安全？ 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如肝或神经毒药没有的如肝或神经毒- - 临床试验？临床试验？102 XXX XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 n一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制n急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后禁，药后5min5min内死亡内死亡n长毒：大鼠安全范围长毒：大鼠安全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥） n生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。

数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加 n毒性与药效剂量接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显- - 安全范围窄，保证临床试验的安全性？安全范围窄，保证临床试验的安全性？ 103 一、概述一、概述 二、主要药效学研究要点与问题二、主要药效学研究要点与问题 三、资料撰写要求及存在的问题三、资料撰写要求及存在的问题 四、小结四、小结 主要内容主要内容104n缜密的设计方案n规避研发的误区了了解解临床床结合合药物物权衡衡利利弊弊熟熟悉悉法法规105 调调研研立题立题检验检验设设计计综综合合临临床床生生产产立题立题设想设想实实施施利利弊弊评评价价非临床研究非临床研究106 谢谢谢谢! ! laura407@sina .com laura407@sina .com 。