慢性乙型肝炎联合治疗专家共识.pdf

1 / 37 慢性乙型肝炎联合治疗专家共识慢性乙型肝炎联合治疗专家共识 慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会 来源: 中国肝脏病杂志(电子版) 2012年第4卷第1期 2 / 37 2011 年 5 月,《中华实验和临床感染病杂志( 电子版) 》､ 《中国肝脏病杂志( 电子版) 》､《Infection International( Electronic Edition) 》 编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》,推动和规范了慢性乙型肝炎( CHB) 的联合抗病毒治疗策略｡ 随着 CHB 联合治疗临床证据的不断增加,联合治疗的概念由抗病毒药物间的联合逐步扩展到抗病毒药物与抗炎保肝药､ 抗病毒药物与免疫调节药物间的联合｡ 基于此,编辑部再次组织专家对相关证据进行整理分析,形成了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》｡ 应该看到,虽然本共识的制定是按照循证医学原则,但大量联3 / 37 合治疗的临床研究尚在进行中,本共识目前尚不能完全回答 CHB 联合治疗中所能遇到的问题｡ 随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证据的不断累积,专家委员会将对本共识进行适时的修订｡ 1 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗 1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性 干扰素 α( IFN-α) ､ 核苷( 酸) 类似物( NUC) 抗病毒单药治疗是目前CHB 的主要治疗策略,且经抗病毒治疗后 CHB 患者的远期预后获得了显著改善 1,2,3｡ 但单药治疗应答率较低( 表 1) ,多数患者需长期用药,停药后维持应答率较低,长期治疗耐药变异率较高,限制了 CHB 患者单药治4 / 37 疗的临床应用｡ 在抗病毒单药治疗基础上,为进一步优化 CHB 抗病毒治疗应答,不同作用机制､ 耐药位点不重叠的 NUC 药物之间､ NUC 药物与 IFN-α 间的联合抗病毒治疗是重要的发展方向｡ 前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效,后者主要是利用耐药位点不重叠的 NUC 之间协同治疗不同的病毒群｡ 5 / 37 1.2 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类型 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或两种以上的药物进行 CHB 抗病毒治疗的策略｡ 国内外已经上市的常规IFN-α､ PegIFN､ LAM､ ADV､ ETV､ LdT､ TDF､ 恩曲他滨( ETB) 及其与 TDF 的合剂特鲁瓦达( Truvada) 等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用,都属于联合抗病毒治疗的范畴｡ 根据目前有限的临床证据,联合抗病毒治疗主要包括三种类型: 初 始 联 合 ( de novo combination therapy) ､优 化 联 合 ( optimized combination therapy) 和挽救治疗联合( rescue combination therapy) ( 图 1) 6 / 37 ｡ 1.3 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗方案 1.3.1 慢性乙型肝炎的 NUC 联合抗病毒治疗 1. NUC 初始联合治疗: 目前,多数专家认为并非所有的 CHB 患者都应采取初始联合治疗的策略,但根据患者疾病进展程度和临床特点,对基线 HBV DNA 较高的患者､ 失代偿期肝硬化7 / 37 患者､ HBV/HCV 或 HBV/HIV 共感染患者采用初始联合抗病毒治疗的策略,已积累了丰富的循证医学证据｡ 1. 适应证: 对于基线 HBV DNA 较高的患者( ≥ 8 log10拷贝/ml) ､ 失代偿期肝硬化患者,可推荐初始联合抗病毒治疗的策略或选择抗病毒作用强和耐药发生率低的 NUC 单药治疗｡ 多项研究表明,高病毒载量的CHB 患者应用 LdT 或 LAM 等单药治疗时 HBV DNA 低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高 4,5; 而初始联8 / 37 合抗病毒治疗可提高疗效､ 降低耐药率 6｡ 基线 HBV DNA 较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物( ETV 或TDF) 单药治疗｡ 已进展为失代偿期肝硬化的患者,需长期应用 NUC 抗病毒治疗,为降低耐药风险,推荐ETV､ TDF 单药治疗或无交叉耐药的 NUC 联合治疗策略[7-8]｡ 2. 药物选择: 不同 NUC 药物的联合抗病毒治疗,主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗｡ 一项 LdT､ LAM 及二者联合治疗的Ⅱ期临床研9 / 37 究表明,上述两种药物联合无助于提高 HBV DNA 抑制水平､HBeAg 转换( 或消失) 率及降低 HBV 反跳发生率 9; 因此不建议应用存在交叉耐药的NUC 进行联合治疗｡ 根据这一原则,对于 NUC 之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合: LAM + ADV 或 LdT +ADV｡ 一项随机研究比较了 ETV 单药治疗与ETV 联合TDF治疗HBeAg( + ) 或 HBeAg( - ) CHB 初治患者的疗效和安全性,结果显示第 96 周时,两组初治患者抗病毒疗效无显著差10 / 37 异,ETV + TDF 联合治疗与 ETV 单药治疗疗效无显著差异,但基线病毒载量≥108 IU/ml ( 1 IU/ml ≈ 5.26 拷贝/ml,Cobas Amplicor) 的HBeAg( + ) 患者联合治疗效果更佳 10[]｡ 2. 优化联合治疗: 多项研究表明,CHB 治疗路线图策略 11,12 在提高 NUC 单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用 13,[14[]｡ 核苷( 酸) 类似物单药治疗应答不佳患者应考虑联合治疗｡ 1. 应用 NUC 单药治疗的患者应11 / 37 在治疗 12 周时进行评估,与基线水平相比血清 HBV DNA 下降小于 2 log10拷贝/ml 时确定为原发性治疗失败,应改变治疗方案,加用无交叉耐药或改用效力更强的药物｡ 2. 治疗 24 周时再次检测血清HBV DNA 水平,并根据疗效分为完全应答､ 部分应答或不充分应答｡ 对于达到完全病毒学应答( HBV DNA 下降至检测水平以下) 的患者,继续应用原药物治疗,可延长随访间隔时间至 6 个月 1 次｡ 对于部分病毒学应答( 3 log10拷贝12 / 37 0.05) ; 血清 ALT､ AST 均显著下降,其下降幅度分别为( 123.1 ± 25.6 ) U/L vs ( 100.1 ± 30.6 ) U/L､ ( 95.5 ±23.6) U/L vs( 85.0 ± 27.5) U/L( 试验组 vs 对照组) ,且试验组更为显著( P < 0.01) ; 血清 ALT 和 AST 复常率分别为 78.7% vs 60%和68.7% vs 54.2% ( 试验组 vs 对照组,P <0.01) ｡ 治疗结束后,两组患者炎症坏死评分均明显下降,其下降幅度分别为( 3.8 22 / 37 ± 2.9) vs( 2.4 ± 2.3) ( 试验组 vs 对照组) ,且试验组更为显著( P < 0.05) ｡ 两组均未发生与研究药物相关的不良事件｡ 因而,可以认为阿德福韦酯与双环醇联合应用治疗慢性乙型肝炎在改善肝功能及肝组织学方面疗效优于单用阿德福韦酯,且不影响抗病毒治疗效果､ 安全性良好｡ 基于以上研究,专家建议双环醇联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎不仅可以抑制HBV 复制,而且能够改善肝功能及肝脏组织学评分｡ 但对于上述两种药物联合治疗的适应证､ 疗程､ 疗效评价指标､ 长期随访结果等尚需进一步明确｡ 2.2 其他保肝抗炎类药物在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 23 / 37 国内学者通过荟萃分析评价甘草酸类药物对慢性乙型肝炎的疗效,结果显示甘草酸类药物治疗慢性乙型肝炎具有改善症状和体征､ 促进肝功能恢复的效果; 但由于所纳入试验的方法学循证医学证据等级普遍较低,上述结果尚需要设计严谨､ 方法学质量较高的随机对照试验进一步验证20,21｡ 目前已发表的数项用以评价水飞蓟类药物联合干扰素 α 治疗乙型肝炎疗效的单中心､ 小样本随机对照试验结果提示,联合治疗组的肝功能恢复显著优于单用干扰素 α 治疗组 22,23｡ 其他保肝抗炎药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用价值,目前尚未检索到已发表的相关论著,还需要设计良好的临床试验进一步明24 / 37 确｡ 3 3 免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的应免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的应用用 HBV 感染的最终控制需要免疫系统来发挥作用,但现有抗病毒药物尚不能充分有效地重建机体的抗 HBV 免疫｡ 临床上在抗病毒药物的基础上联合 IFN-α､ 胸腺素 α-1( thymosin α-1,Tα-1) ､ 胸腺五肽或白细胞介素制剂等免疫调节剂,通过免疫调节作用来增加抗病毒疗效｡ 3.1 IFN-α 在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 单独应用普通 IFN-α 治疗 CHB 的有效率仍然较低: 荟萃分析表明,HBeAg( + ) CHB 患者经普通 IFN-α 治疗 4 ~ 6 个月25 / 37 后 ,HBVDNA 低 于 检 测 下 限 的 比 率 ､HBeAg 转阴率和 HBsAg 转阴率分别为37%､ 33%和 7.8%24; 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg ( + ) CHB 患者( 其中 87% 为亚裔) 经 PegIFN-2a 治疗48 周,停药随访 24 周时 HBeAg 血清学转换率为32%25,26｡ IFN-α 联合NUC 对于提高 HBV DNA 低于检测下限的比率和HBeAg 血清学转换率､ 降低 NUC 耐药变异发生率有一定效果,并在多项IFN 联合NUC 治疗 CHB 临床试验中得到证实27,28,29｡ 但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究( RCT) ,故尚需进一步研究以明确其临床意义｡ 3.1.1 IFN-α 联合 NUC 治疗人群的选26 / 37 择: IFN-α 单药治疗 应答不佳患者需考虑加用 NUC 联合治疗｡ 有多项研究表明 HBeAg､ HBsAg､ HBV DNA 在治疗早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可用来预测IFN-α 的长期疗效 30,31,32｡ 因此,可根据治疗 24 周时的 HBeAg､ HBsAg 和 HBV DNA 水平,当 IFN-α 单药治疗无应答或应答不佳时,可以考虑联合其他 NUC 治疗33: 1. HBeAg( + ) CHB 患者经 IFN-α 治疗 24 周时,如 HBVDNA≥5 log10拷贝/ml,且 HBeAg 效价≥100 PEI U/ml 或 HBsAg 定 量 ≥20 000 IU/ml,建议联合 NUC 治疗｡ 27 / 37 2. HBeAg ( - ) 患者经 IFN-α 治疗 24 周时,如HBV DNA≥5 log10拷贝/ml,且 HBsAg 定量下降≤1 log10 IU/ml,建议联合 NUC 治疗｡ 经上述联合治疗 24 周后,再根据患者的 HBV DNA､ HBeAg 及 HBsAg 水平的动态变化情况,决定下一步治疗策略｡ 同样,核苷( 酸) 类似物单药治疗应答不佳的 CHB 患者可考虑加用 IFN-α 联合治疗,能够提高 NUC 单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率｡联合治疗 24 周后,根据患者的 HBV DN。