注射液加量投料问题探讨.docx

注射液加量投料问题探讨收悉企业注射剂因有效期内稳定性考察发现含量降低，无法保证有效期内含量合格，故 需加量投料，但因药监局检查要求必须100%投料，故无法正常生产关于药品的投料量问题，查阅相关法规如下：《中国药典》2015 年版凡例二十六、原料药的含量（%），除另有注明者外，均按重量 计如规定上限为 100% 以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它 为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过 101.0%制 剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存 期间可能产生降解的可接受程度而制定的，生产中应按标示量 100%投料如已知某一成分 在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规 定对于原料是否需要折干折纯，一般除非工艺本身写的就是折干折纯（欧盟不接受，要求 原料按照处方投料，国内不同检查员看法不同，有的检查员要求折干折纯）如果原来没有， 就应该按工艺范围投料，否则杂质可能会相应增加，导致副反应发生概率和频次增加投料 量应按照注册批准的处方投料，对于折干折纯应通过前期的工艺验证和稳定性试验结果确 认。

ICH 定义药品生产过程，超过配方量投料的为过量投料，明确了过量的目的是为了补偿 药品生产或有效期内的降解和有效期延长是不被允许的，其他目的则需要提供过量的理由即 补偿预期和记录生产过程的损失，过量的理由主射剂进行除菌除热原容易将API吸附损失， 需要进行工艺验证，优化生产工艺吸附过程控制或增加吸附损失的维持量药品审核查验中心关于药品因浓配或稀配等吸附损失，增加投料量的回复是需要结合主 册工艺及验证情况而定投料量应该按照主册标准而定应结合企业研究资料或实验数据而 定如确认是活性炭吸附造成的，是可以增加投料量建议企业做如下考虑：对于检测标准的 100%并不能真正代表药品本身的成分含量，只是该方法测定显示值， 存在一定的检测差异，因此国外对于折纯的做法并不认可，大家更接受的是研发和药品主册 批准的验证支持，其投料量的确认才真正代表药品临床的有效性首先投料量应以主册批准 为准如无注册批准依据，则应通过验证和稳定性试验结果确认，核实过量投料的原因，目前对于明确生产过程损失的部分可以通过过量投料补充因此可进一步研究生产过程含量变 化，获得过量投料的数据支持，同时考虑过量投料不会带来杂质和不良反应等增加。

目前不接受仅仅因为有效期内药物降解或延长有效期而进行的过量投料，还是担心杂质 和不良反应的风险面对制药行业工艺核对的持续变革下，药监和药企均希望能合规，企业应进行充分研究， 提供足够的证据，支持目前的操作，确保实际操作与批准工艺一致，企业产品的工艺由企业 决定和自证其合规和有效各不同药监局不同检查员对于不同问题有不同的看法，均需要企业结合自身实际，通过 数据和资料提供可行的证明，而不是拿通则一概而论，建议企业进一步研究生产过程，确保 实际操作与记录等一致性，确保工艺一致性，确保合规。