ACEI组织亲和力与临床预后的相关性.ppt

1,ACEI组织亲和力与临床预后的相关性 -从基础理论到临床实践,2,组织ACE是治疗的重要靶点,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052,组织ACE,3,循环ACE与组织ACE,循环ACE 10,组织ACE 90,循环ACE（内分泌） 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌） 循环系统（内皮） 中枢神经系统 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺,Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;135:937-942,4,循环ACE和组织ACE 对心血管系统的影响,Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942,肾脏,肾脏,循环RAS 短期作用,组织RAS 长期作用,醛固酮分泌 水/盐重吸收,肾小球内高压,血管肥厚,血管收缩,心脏,心脏,正性变时作用/ 致心律失常作用,心肌肥厚,5,血管紧张素II,氧化应激 细胞因子 粘附分子 生长因子,粒细胞 组织蛋白酶 G 肥大细胞 胃促胰酶 单核细胞 - ACE,炎症,Ang II 造成的恶性循环,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053,6,血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素儿茶酚胺,NO 局部介质,生长因子细胞因子基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052,组织ACE, Ang II,7,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8,ACEI同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用,8,对RAS和KKS的全新认识,Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128,缓激肽,无活性肽,ACE,NEP,ACE2,ACE,ACE,AT!-R,AT2-R,ACE2,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素,AT(!-7)R,Mas-R,血管收缩 醛固酮分泌 纤维化 增殖 氧化应激 炎症反应,抗增殖效应,血管紧张素- (1-7,血管紧张素- (1-5,血管舒张 尿钠排泄 抗增殖效应 抗血栓形成 抗纤维化,血管紧张素- (1-9,肾素,9,对ACE2的新认识,Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press,血管紧张素,ACE,血管紧张素,ACE2,血管紧张素 (1-9,ACE,血管紧张素 (1-7,AT2R,AT1R,生物活性,生物活性,MAS,ACEI,ARB,ACE2,血管紧张素 (1-7)受体,生物活性,10,Ferrario CM, Strawn WB. Am J Cardiol 2006;98:121-128,Angiotensin Converting Enzyme 2,11,缓激肽,Ang-(1-7,血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,升高,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8,Ang-(1-7) 和缓激肽：协同拮抗Ang II 的不良作用,12,高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能,13,高血压患者：内皮功能决定预后,Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196,14,ACEI,Ang II 减少 缓激肽增加 Ang-(1-7)增加,NO 增加,ACEI改善内皮功能及 抗动脉粥样硬化作用,VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质 合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附,VSMC = 血管平滑肌细胞,Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13,15,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291,ACEI与其他降压药 对高血压患者血管内皮功能作用的比较,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47,最大前臂 血流 (mL/min/100mL 组织,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01,16,17,欧美专家ACEI共识,The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE,Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L,现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性是ACEI对组织ACE亲和力的高低,18,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,组织 洛汀新 、喹那普利 雷米普利 培哚普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,19,20,2.8,平均血流介导舒张 （,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66,BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化,高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能,Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study,21,BANFF试验：结论,冠心病患者的血管内皮功能严重受损 高组织亲和力ACEI显著改善血管内皮功能，优于低亲和力ACEI和氨氯地平 高亲和力ACEI能更有效的改善内皮功能,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A. 1147-54. Abstract,22,不同的ACEI对改善内皮功能的作用,血管直径变化百分比,对照组,喹那普利,依那普利,安慰剂,Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848,p0.01,23,增加依那普利剂量并不能增加血流介导的血管扩张,血管直径变化百分比,P=not significant for each dose vs control,Hornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848,对照组,依那普利 5g /min,依那普利 10g /min,依那普利 15g /min,依那普利 20g /min,依那普利 30g /min,15,10,5,0,24,内皮生长因子及ACEI对乙酰胆碱诱发的内皮扩张的影响,3,2.6,2.2,1.8,1.4,1,Day 10,Day 40,p0.01 vs Day 10,对照组,内皮生长因子,卡托普利,喹那普利,Fabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049, Basal flow,25,Rabbits,内皮生长因子及ACEI对新生血管数量及毛细血管密度的影响,Crossed/ total circles,0.6,0.5,0.4,0.4,0.3,0.2,0.1,0,250,200,150,100,50,0,对照,VEGF,卡托普利,喹那普利,对照组,VEGF,卡托普利,喹那普利,p0.01 vs Day 10 p 0.01 vs control,Fabre J.E.et al.Circulation.1999;99:3043-3049,Day 10,Day 40,毛细血管计数/ mm2,26,高组织亲和力ACEI, 更好地改善患者预后,27,不同ACEI冠状动脉侧支循环的影响,中华医学杂志2004年4月 山东省卫生厅科研基金资助项目1999CA1 DBA2,张兴华 马晓静 罗集 邵建华 耿庆信 朱兴雷 唐元升 许法运,28,洛汀新比卡托普利更强抑制ACE,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,卡托普利组,洛汀新组,P0.01,心肌ACE活性,张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7,U/L,29,洛汀新比卡托普利更好改善心肌血流,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,对照组,卡托普利组,P0.05,侧枝循环血流量,张兴华等，中华医学杂志 2004;84(7,ml/min,洛汀新组,30,高亲和力ACEI降低左室质量改善左室功能,5.31,2.9,1.9,3,0,2,4,6,8.21,7.86,3.53,4,0,5,10,左室收缩末期容积,左室质量,Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6,基线时，三组LVEF均为 58,(mL,(g,P = 0.001,P = 0.03,N = 446， 随访4年,安慰剂,ACEI 2.5 mg,ACEI 10 mg,31,高亲和力ACEI降低多种事件发生率,事件发生率 (%) ACEI 安慰剂 14.0 17.8 8.0 9.9 6.1 8.1 3.5 4.1 9.9 12.3 4.8 6.2 3.4 4.9 1.6 1.7 0.8 1.3 0.1 0.2,复合终点 CV 死亡率 心肌梗塞 中风 心搏骤停,ACEI 更好,安慰剂更好,HOPE(ACEI 10 mg,EUROPA(ACEI 8 mg,危险比,0.5,1.0,1.5,32,PROGRESS ：高亲和力ACEI预防中风复发,高亲和力ACEI,安慰剂,31,Cumulative incidence of stroke among patients receiving active treatment (perindopril with or without addition of indapamide) and those receiving placebo in the Peridopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Drugs Aging 2003; 20 (4,33,ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI Study,Maschio G, et al. N。