高血压病治疗新策略select优化治疗徐成斌.ppt

高血压病治疗新策略高血压病治疗新策略 “SELECT”-优化治疗优化治疗 徐成斌徐成斌北京大学人民医院北京大学人民医院领先并不总是值得庆贺领先并不总是值得庆贺!•20072007年年ESH/ESCESH/ESC高血压治疗指南高血压治疗指南, ,为高血压治疗为高血压治疗最新策略举起明灯，再次强调高血压病诊断治最新策略举起明灯，再次强调高血压病诊断治疗的心血管病总危险概念疗的心血管病总危险概念–增加检测靶器官（心，血管，肾，视乳头（眼底），增加检测靶器官（心，血管，肾，视乳头（眼底），脑）亚临床损害脑）亚临床损害–扩大了高危极高危人群，提出高危及极高危患者的扩大了高危极高危人群，提出高危及极高危患者的高血压靶目标值；高血压靶目标值；–控制心血管病总危险因素，靶器官亚临床损害，糖控制心血管病总危险因素，靶器官亚临床损害，糖尿病及确诊心血管病或肾脏病尿病及确诊心血管病或肾脏病引言引言危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展)组织损伤(心梗\中风\肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急/炎症早期组织功能失调病理性重构心血管和肾脏病理生理事件链心血管和肾脏病理生理事件链Circulation. 2006;114:2850-2870.终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)HOPEEUROPAPEACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH高血压治疗的目的高血压治疗的目的最大程度的最大程度的降低心血管疾病发病和死亡的总危险降低心血管疾病发病和死亡的总危险这需要治疗已升高的血压及所有已明确的可逆危险因素这需要治疗已升高的血压及所有已明确的可逆危险因素.Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187. ？？“SELECT”-优化治疗优化治疗如何治疗血压及逆转可能的危险因素达到如何治疗血压及逆转可能的危险因素达到最大限度降低死亡和心血管事件最大限度降低死亡和心血管事件Smooth Reduction--平稳降压平稳降压S如何理解如何理解平稳降压平稳降压•平稳降压平稳降压主要指 (1)24小时控制血压平稳下降，减少血压波动即变异，(2)抑制血压的晨峰现象，以降低心血管事件。

•动态血压动态血压研显示平稳降压与波动性降压对靶器官的保护不同，24小时平稳降压能更好逆转左心室肥厚即保护靶器官•血压变异血压变异指一定时间内血压波动程度，它独立于平均血压能加重靶器官损害，明显增加心脑血管病的发生率和死亡率，降压平稳性指标－平滑指数降压平稳性指标－平滑指数 (SI)(SI)Parat et al, J Hypertension 1998.SI=  H / SD = 3.7  H =8.6SD = 2.3（（24h血压变化均值）血压变化均值）（（24h血压变化的离散程度）血压变化的离散程度）给药后时间  BP (mmHg)平滑指数平滑指数(SI)的定义，是给药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值的定义，是给药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值选择降压药物选择降压药物•要平稳降压和控制晨峰现象选择降压药物，血药浓度谷要平稳降压和控制晨峰现象选择降压药物，血药浓度谷- -峰比大于峰比大于5050％且有较高平滑指数的降压药物，以控制服药％且有较高平滑指数的降压药物，以控制服药后后18-2418-24小时的血压水平现有的长效小时的血压水平现有的长效CCBCCB和和ACEI(ACEI(如洛汀如洛汀新新) )、、ARBARB、长效、长效ββ受体阻滞剂都可使用。

受体阻滞剂都可使用•更改服药时间，早晨服药为临睡前亦是实用方法更改服药时间，早晨服药为临睡前亦是实用方法•为平稳降压及控制高血压晨峰不宜选用短效药物，如短效为平稳降压及控制高血压晨峰不宜选用短效药物，如短效硝苯吡啶片硝苯吡啶片洛汀新洛汀新®24小时动态血压趋势图小时动态血压趋势图洛汀新洛汀新®临床协作组临床协作组—临床验证总结报告临床验证总结报告洛汀新洛汀新洛汀新洛汀新® ®谷谷谷谷/ / / /峰比值峰比值峰比值峰比值: : : :收缩压收缩压收缩压收缩压69.6%69.6%69.6%69.6%Early Reduction-早期降压早期降压E高血压患者早期降压达到靶目标对改善预后有重要意义高血压患者早期降压达到靶目标对改善预后有重要意义血压数值并不能决定一切数值并不能决定一切•早期降压要考虑正常高值早期降压要考虑正常高值( (高血压前期的干预，研高血压前期的干预，研究显示成人高血压界定为究显示成人高血压界定为140/90mmHg140/90mmHg是人为的是人为的) )，，•正常高值正常高值120-139/80-89mmHg120-139/80-89mmHg即增加心血管病风险，即增加心血管病风险，现有指南主张生活方式干预现有指南主张生活方式干预•最近最近ESH2007ESH2007高血压指南中已提出含并危险因素者高血压指南中已提出含并危险因素者即使即使120-139/80-89mmHg120-139/80-89mmHg血压的患者亦应药物干预。

血压的患者亦应药物干预 正常高值正常高值(高血压前期高血压前期)患病率患病率•美国(Med Sci:Monit,2005;11(R403-09 )31% 年龄较正：男39%，女23.1%)•中国黑龙江一项研究患病率47%，男51.2%,女42.6%(Cir J 2007,71:550-53)•高血压前期风险• Framingham 研究(JAMA 2002;287:1003-1010)• 高血压前期进展为临床高血压易患因素多，包括内皮功能异常，小动脉壁增厚，血管收缩增强，交感及RAAS激活等4年后进展为高血压比例为49.5%（95%CI 42.6%~ 56.4%）显著高于理想高血压人群25.5%，95%CI 20.4%- 31.4%•75岁以上高血压前期患者研究(Hyertention 2000;35:544-49)进展为高血压90%•发生心血管事件风险增加1.8倍772772例例例例3030～～～～6565岁，血压岁，血压岁，血压岁，血压130130～～～～139/≤89 mm Hg 139/≤89 mm Hg ，采用药物坎地沙坦，采用药物坎地沙坦，采用药物坎地沙坦，采用药物坎地沙坦16 16 mg/d(391mg/d(391例例例例) )与安慰剂组与安慰剂组与安慰剂组与安慰剂组(381(381例例例例) )对照，治疗对照，治疗对照，治疗对照，治疗2 2年，停药后观察年，停药后观察年，停药后观察年，停药后观察2 2年。

年结果结果结果结果2 2年血压升高年血压升高年血压升高年血压升高2.0/1.1 mm Hg2.0/1.1 mm Hg2 2年高血压发生率药物组年高血压发生率药物组年高血压发生率药物组年高血压发生率药物组13.613.6％，％，％，％，安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂组组组组40.440.4％，％，％，％，相对危险减少相对危险减少相对危险减少相对危险减少6666％％％％(RR 0.34, P=0.001),4(RR 0.34, P=0.001),4年时高血压年时高血压年时高血压年时高血压发生率发生率发生率发生率53.253.2％比％比％比％比63.063.0％，％，％，％，(RR 0.84(RR 0.84，，，，P=0.007)P=0.007)；严重不良事件药物组；严重不良事件药物组；严重不良事件药物组；严重不良事件药物组3.53.5％，安慰剂组％，安慰剂组％，安慰剂组％，安慰剂组5.95.9％％％％表明表明表明表明 4 4年内约有年内约有年内约有年内约有2/32/3血压为正常高值血压为正常高值血压为正常高值血压为正常高值( (或称高血压前期或称高血压前期或称高血压前期或称高血压前期) )患者患者患者患者发展成高血压发展成高血压发展成高血压发展成高血压，，，，2 2年年年年内只需治疗内只需治疗内只需治疗内只需治疗4 4例高血压前期患者就能预防例高血压前期患者就能预防例高血压前期患者就能预防例高血压前期患者就能预防1 1例发展成高血压例发展成高血压例发展成高血压例发展成高血压美国美国TROPH研究研究Long-Term Reduction--长期降压长期降压L长期性的重要性长期性的重要性•高血压治疗的长期性要有足够重视，只有长期治高血压治疗的长期性要有足够重视，只有长期治疗达到靶目标值疗达到靶目标值 才能显著减少脑卒中、心肌梗死才能显著减少脑卒中、心肌梗死及其他相关的心血管事件，及其他相关的心血管事件，持续时间越长，心血持续时间越长，心血管事件越低，心血管危险越低。

管事件越低，心血管危险越低•大规模临床试验，不论荟萃分析大规模临床试验，不论荟萃分析(BPLTCC)(BPLTCC)，降压，降压药物与安慰剂对比，或新药药物与安慰剂对比，或新药(ACEI(ACEI或或ARB,CCBARB,CCB与老与老药利尿剂、药利尿剂、ββ受体阻滞剂受体阻滞剂) )可见到可见到经历几年才有显经历几年才有显著降低心脑血管事件及死亡著降低心脑血管事件及死亡Effective Reduction-有效降压有效降压ECumulative Incidence of Cardiovascular Events in MenVasan RS et al. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297.CumulativeIncidence(%)Time (y)High-normalNormalOptimal2mmHg = 7–10% the Risk of CVD Events •Meta-analysis of 61 prospective, observational studies•1 million adults•12.7 million person-years2 mmHg decrease in mean SBP10% reduction in risk of stroke mortality7% reduction in risk of ischaemic heart disease mortalityLewington et al. Lancet 2002;360:1903–13降到多低？降到多低？•高血压的界定是人为的，高血压的界定是人为的，心血管危险与血压之间的心血管危险与血压之间的相互关系是成连续性的，并无较低的阈值相互关系是成连续性的，并无较低的阈值。

•有效降压治疗的目标应当达到患者有效降压治疗的目标应当达到患者能耐受的最大限能耐受的最大限度的血压下降度的血压下降，取得最大程度的减少心血管危险取得最大程度的减少心血管危险•不断增加的证据说明，危险下降的主要决定因素是不断增加的证据说明，危险下降的主要决定因素是达到的血压水平，即达到的血压水平，即靶目标值靶目标值•高血压患者由于其血压级别含并危险因素多少，有高血压患者由于其血压级别含并危险因素多少，有无靶器官损害，伴随心血管病及肾脏损害，评估总无靶器官损害，伴随心血管病及肾脏损害，评估总危险，分为低危、中危、高危极高危危险，分为低危、中危、高危极高危Combination Therapy--联合治疗联合治疗C哪些患者需要联合治疗？哪些患者需要联合治疗？绝大部分高血压患者绝大部分高血压患者ⅡⅡ级级(BP160/100mmHg)(BP160/100mmHg)以上以上即使即使ⅠⅠ级高血压合并级高血压合并3 3项危险因素或已有靶器官损项危险因素或已有靶器官损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危/ /极高危患者极高危患者老年高血压，收缩期高血压患者老年高血压，收缩期高血压患者超过目标血压超过目标血压20/10mmHg20/10mmHg的患者的患者Average no. of antihypertensive medications1234Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP GoalTrial (SBP achieved)Reproduced from Am J Med 116(5A), Bakris et al. pp. 30S–8. Copyright © 2004,with permission from Elsevier; Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)αα受体阻滞剂由于缺乏大规模循证医学试验的证据已不在推荐之列。

受体阻滞剂由于缺乏大规模循证医学试验的证据已不在推荐之列ESH/ESC2007ESH/ESC2007年指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的病人中不宜年指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的病人中不宜应用噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联用可防噻嗪类引起低血钾及预防猝死，噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联用可防噻嗪类引起低血钾及预防猝死，预防葡萄糖耐受不良及减少糖尿病引起低血钾预防葡萄糖耐受不良及减少糖尿病引起低血钾ACEIACEI与与ARBARB的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但并可改善心力衰竭，但2 2种组合的优势尚需更多证据种组合的优势尚需更多证据推荐的优化联合为钙拮抗剂联合推荐的优化联合为钙拮抗剂联合ACEIACEI，或，或ARB,ARB,或或β-β-阻滞剂，实线代阻滞剂，实线代表普通高血压人群首选的联合用药表普通高血压人群首选的联合用药哪些降压药物联合属于优化方案？哪些降压药物联合属于优化方案？ 联合治疗对严重收缩期高血压患联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效果者收缩压的效果:SELECT-COMB:SELECT-COMB 研究研究Neutel JM, Smith DH, Weber MAJ Clin Hypertens. 2005;7:641-646 联合治疗血压下降显著联合治疗血压下降显著意向治疗人群意向治疗人群2424小时动态血压监测收缩压小时动态血压监测收缩压/ /舒张压距基线的变化舒张压距基线的变化联合治疗对比氨氯地平及洛汀新联合治疗对比氨氯地平及洛汀新®单药治疗单药治疗P P<0.0001<0.0001P P<0.0001<0.0001洛汀新洛汀新® ®有效避免有效避免CCBCCB引起的水肿引起的水肿新发外周水肿：新发外周水肿：洛汀新洛汀新® /氨氯地平氨氯地平联合治疗组低于单用氨氯地平组联合治疗组低于单用氨氯地平组3.8%9.4%%新新发发外外周周水水肿肿减少减少60%J Clin Hypertens. 2005;7:641-646 Complementary Effects of a CCB/ACEI Reduction of CCB-associated EdemaMesserli et al. Am J Hypertens 2001;14:978–9Arterialdilation(CCB andACEI)Venousdilation(ACEI)Capillary bedKenneth A Jamerson, MDUniversity of Michigan Ann Arbor, MichiganASH Scientific Session, Late BreakerMonday, May 21, 2007Chicago, Illinois 收缩期高血压患者应用联合治疗避免收缩期高血压患者应用联合治疗避免心血管事件的研究心血管事件的研究(ACCOMPLISH) A Avoiding voiding C Cardiovascular Events Through ardiovascular Events Through COMCOMbinationbination Therapy in Therapy in P Patients atients LILIvingving with with S Systolic ystolic H Hypertensionypertension研究研究基线基线 BP 终末终末BPHOT175 / 105142 / 83CAPPP161 / 99150 / 90STOP-2194 / 98159 / 81NORDIL173 / 106151 / 88INSIGHT173 / 99138 / 82LIFE174 / 98145 / 81 ALLHAT145 / 83136 / 76VALUE 154 / 88138 / 79ASCOT -LLA 164 / 95 138 / 80ASCOT-BPLA 164 / 95 137 / 78ACCOMPLISH 145/ 80 132 / 74** Interim BP results – Still Blinded BP BP组结果组结果- -优越的血压控制率优越的血压控制率Jamerson KA, et al. Late Breaker Presentation, 22nd Scientific Session ASH 2007 结结 论论–经过经过1818个月治疗，本研究的血压控制率是迄今为止所有试验个月治疗，本研究的血压控制率是迄今为止所有试验中最高中最高: :•总控制率总控制率 (<140/90 mmHg) (<140/90 mmHg)从从37% 37% 增加至增加至 76% 76% •平均平均SBPSBP下降从下降从145145下降至下降至131 mmHg131 mmHg•不同性别及年龄亚组基本相似不同性别及年龄亚组基本相似•糖尿病组平均糖尿病组平均 SBPSBP降至降至131 mmHg 131 mmHg •低血压的发生率为低血压的发生率为1.8%1.8%–亚组的结果为扩大联合治疗作为初始治疗的应用范围提供了亚组的结果为扩大联合治疗作为初始治疗的应用范围提供了证据证据–该研究的最终目的是为了证实特定联合治疗的临床益处该研究的最终目的是为了证实特定联合治疗的临床益处RASI 联合治疗的核心联合治疗的核心？？含含RASIRASI与不含与不含RASIRASI的治疗方案的治疗方案对心血管终点的影响对心血管终点的影响HOPEN=9, 297ALLHATN=33, 357VALUEN=15, 245ASCOTN= 19,342年龄年龄66676763冠心病冠心病(%)(%)80254517糖尿病糖尿病 (%)(%)39363322收缩压的差别收缩压的差别10 mmHg ABPM3 mmHg Office3 –5 mmHg2-4 mmHg2.9 mmHg降压的优势降压的优势RAS regimenNon-RAAS regimenNon-RAS regimenRAS regimen心血管死亡心血管死亡22%No DifferenceNo Difference24%Weir MR, J Clin Hypertens 2006; 8:99-105HOPEN=9, 297ALLHATN=33, 357VALUEN=15, 245ASCOTN= 19,342微量蛋白尿的微量蛋白尿的减少减少YesNRNRNR新发糖尿病的新发糖尿病的减少减少32%43%23%38%慢性心衰的减慢性心衰的减少少YesYesYesNRWeir MR, J Clin Hypertens 2006; 8:99-105含含RASIRASI与不含与不含RASIRASI的治疗方案的治疗方案对心血管终点的影响对心血管终点的影响ACEIACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新®雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新® 、、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L41TOTAL Risk Reduction-- 总危险治疗所有相关的可逆性危险因素总危险治疗所有相关的可逆性危险因素T总危险治疗总危险治疗•高危/极高危病人有临床心脑血管病，肾脏疾病，糖尿病患者，除治疗其原发伴随疾病外，血压控制靶目标为130/80mmHg,患者糖尿病肾病尿蛋白排出>1g/24小时，血压则为125/75 mmHg更佳。

•调脂药物有确诊心血管病或2型糖尿病患者应考虑他汀疗法使血浆TC及LDL-C分别降到<4.5mmol/L(175mg/dl)及<2.6mmol/L(100mg/dl),极高危病人可再低些为2.01mmol/L(80mg/dl)•高血压病人无明显心血管病，但有心血管高危险(10年内≥20％事件危险)应考虑他汀治疗，即使基线TC及LDL-C并不升高总危险治疗总危险治疗•抗血小板治疗，无心血管事件的高血压病人，若无溃疡病及其他出血危险,应用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)，年龄>50岁，血清肌酐程度轻度升高或有一项高心血管危险都应服阿司匹林，但为了避免脑出血的危险，应在血压控制后加服抗血小板治疗•血糖控制：有效血糖控制在高血压及糖尿病患者极为重要，这种病人饮食控制及药物治疗糖尿病应将空腹血糖≤6.1mmol/L(108mg/dl)糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%(至少应<7.0%).•降压与降脂药物联合治疗高血压病伴有高胆固醇症病人的大型随机对照研究ASCOT试验，是较全面控制高血压及多个有关心血管危险因素的典型小小 结结•随着循证医学的不断发展与完善，对高血压病及伴随危险因随着循证医学的不断发展与完善，对高血压病及伴随危险因素与伴随疾病的研究，需将素与伴随疾病的研究，需将高血压病发生心血管事件及死亡高血压病发生心血管事件及死亡的风险作危险评估的风险作危险评估，区分低危、中危、高危及极高危。

区分低危、中危、高危及极高危•治疗策略上高举明灯，控制总危险治疗策略上高举明灯，控制总危险，不仅控制高血压本身而，不仅控制高血压本身而是要逆转所有的危险因素，即控制总危险的策略是降低心血是要逆转所有的危险因素，即控制总危险的策略是降低心血管事件及死亡的关键管事件及死亡的关键•但但循证医学是群体治疗，临床实践中治疗病人是个体治疗循证医学是群体治疗，临床实践中治疗病人是个体治疗，，患者患者千变万化千变万化差异很大且随时间所变化，很多病人不符合循差异很大且随时间所变化，很多病人不符合循征临床试验的入选与排除标准，因此，广大征临床试验的入选与排除标准，因此，广大临床工作者在面临床工作者在面对高血压病人时，作出个体化的危险评估与治疗策略对高血压病人时，作出个体化的危险评估与治疗策略Smooth Reduction-Smooth Reduction-平稳降压平稳降压平稳降压平稳降压SEarly Reduction-Early Reduction-早期降压早期降压早期降压早期降压ELong -Term Reduction-Long -Term Reduction-长期降压长期降压长期降压长期降压LEffective Reduction-Effective Reduction-有效降压有效降压有效降压有效降压ECombination Therapy-Combination Therapy-联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗CTOTAL Risk Reduction-TOTAL Risk Reduction-总危险治疗所有相关的可逆性危险因素总危险治疗所有相关的可逆性危险因素总危险治疗所有相关的可逆性危险因素总危险治疗所有相关的可逆性危险因素T治疗血压及逆转所有相关的危险因素达到治疗血压及逆转所有相关的危险因素达到最大限度降低死亡和心血管事件最大限度降低死亡和心血管事件。