糖皮质激素在呼吸系统的合理应用.ppt

糖皮质激素在呼吸系统 疾病中的合理应用哈医大一院呼吸科 霍建民1主要内容 l 糖皮质激素(简称激素)的作用机制l 激素在呼吸系统疾病中的临床应用l 呼吸系统疾病激素用药方法及原则l 重视激素使用的不良反应 2糖皮质激素的作用机制n抗变态反应炎症n免疫抑制n抗过敏n抗纤维化n抗毒素及抗休克3经典途径－糖皮质激素基因组机制经典途径－糖皮质激素基因组机制基础与临床内分泌学.2001.P724糖皮质激素的基因组机制q激素胞内受体  核内  影响基因转录  蛋白合成、激活或抑制q特点：Ø起效慢Ø作用消减慢Ø小剂量即可引起5非经典途径－膜受体非经典途径－膜受体Borski RJ.Tem.2000;11:427-436. 6非经典途径－膜的理化作用非经典途径－膜的理化作用Song IH,et al. Molecular and Cellular Endocrinology.2006;246 :142-1467非经典途径－膜位点非经典途径－膜位点Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-2388q效应产生迅速（15分）q需较大剂量产生Ø解释冲击剂量治疗时的临床效应q解释糖皮质激素应用Ø紧急：大剂量Ø慢性：小剂量非基因组机制9足量激素才能有效启动膜受体细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体， 故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效Powell,et al,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较定 位 细胞浆 细胞膜比 例 75%—90% 10%—25%解离常数* 19.5nM 239nM* Scatchard分析，地塞米松 * 解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力激素细胞浆受体 激素细胞膜受体10非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机 理Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6 Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-9311雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPDAECOPD的抗炎机制的抗炎机制 ————糖皮质激素的作用途径糖皮质激素的作用途径n经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常需要数小时甚至数天1。

n非经典作用途径（数分钟）n膜受体介导的特异性非基因组作用1n通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1n通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应21.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-1452. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-23812糖皮质激素治疗哮喘作用机制l干扰花生四烯酸代谢；l减少白三烯和前列腺素的合成；l抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；l抑制细胞因子的合成；l减少微血管渗漏；l增加细胞膜上β2受体的合成正常人哮喘13糖皮质激素炎症细胞炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞 数量 （凋亡）细胞因 子 数量 细胞因子 数量结构细胞结构细胞上皮细胞 细胞因子介质内皮细胞 渗漏气道平滑肌 ２受体腺体 腺体分泌成纤维细胞生长因子14糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗AECOPDAECOPD的抗炎机制的抗炎机制nGOLD 2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁 发现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多 。

由此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子 α （TNF-α）,白三烯烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.n部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加 重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒 细胞水平是COPD稳定期的 30 倍2n以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的 作用1. GOLD Report 2006,p.28 2. White AJ. Thorax 2003;58(1):73-80. 15AECOPDAECOPD患者大气道患者大气道IL-8IL-8水平明显高于水平明显高于 COPDCOPD稳定期患者稳定期患者Drost EM,et al. Thorax 2005;60;293-300.一项评估COPD患者急性加重期与稳定期肺部炎症和氧化应激的研究观察到，重 度COPD急性加重患者大气道分 泌的IL-8明显增高COPD稳定期COPD急性加重期大气道IL-8（ng/l）16COPDCOPD急性加重患者痰中急性加重患者痰中TNF-TNF-α α 明明显显高于高于稳稳定期水平定期水平Aaron SD,et al.AJRCCM.2001;163:349-355.一项对COPD急性加重患者粒细胞炎症标记物的研究显示，14名COPD患者痰中TNF-α浓度在急性加重期明显增加。

0400800120016002000急性加重期基线水平1649±526 ng/ml404±169 ng/mlTNF-α与基线水平比较的改变（%）P=0.0117一项对有吸烟史的有或无肺气肿的患者肺泡灌洗液的研究显示，曾经吸烟的肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平较无肺气肿患者明显增高Tanino M,et al.Thorax 2002;57;405-411.肺气肿患者肺泡灌洗液中肺气肿患者肺泡灌洗液中LTBLTB4 4浓度水平浓度水平 较无肺气肿患者增高较无肺气肿患者增高肺气肿患者肺气肿患者无肺气肿患者无肺气肿患者曾经吸烟者目前吸烟者18一项对一项对COPDCOPD急性加重患者气道的活检研究显示：急性加重患者气道的活检研究显示：————气道粘膜嗜酸性粒细胞显气道粘膜嗜酸性粒细胞显 著增高著增高研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细 胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.急性加重期嗜酸 性粒细胞中位值稳定期嗜酸性 粒细胞中位值嗜酸性粒细胞EG-2中性粒细胞细胞数/mm219一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性 加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值﹟均明显增加，与稳定期相 比P＜0.05Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640–646.一项对一项对COPDCOPD急性加重患者痰检研究显示：急性加重患者痰检研究显示：————痰嗜酸性粒细胞显著增高痰嗜酸性粒细胞显著增高稳定期急性加重稳定期急性加重嗜酸性粒细胞×105cell·g-1相对嗜酸性粒细胞（%）*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；﹟嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比20COPD：吸入糖皮质激素的抗炎作用Hattotuwa et al AJRCCM 2002中性粒细胞细 胞 数基线治疗后治疗后基线每0.1mm2细胞数n.s.安慰剂(n=10)ICS(n=14)2520151050P=0.0921主要内容l 糖皮质激素(简称激素)的作用机制l 激素在呼吸系统疾病中的临床应用l 呼吸系统疾病激素用药方法及原则l 重视激素使用的不良反应 22呼吸疾病激素治疗的临床应用n 支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD) n 特发性间质性肺炎(IIP) n 嗜酸粒细胞性支气管炎（EB） n 肉芽肿性疾病(结节病等) n 肺血管炎(Wegener肉芽肿等) n 理化因素所致肺疾病(放射性肺炎及外源性过敏性肺泡炎) n 肺嗜酸细胞增多症(变态反应性支气管肺曲菌病等) n 粟粒型肺结核及多发性结核性浆膜炎 n 肺孢子菌肺炎(PCP) n 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) n 肺泡出血综合征(AHS)23慢性阻塞性肺疾病(COPD)激素治疗l适应症：1、FEV114天应用激素会增加病 死率。

93肺泡出血综合征(AHS)---如特发性肺含铁血黄素沉着症(IPH)n急性期:强的松1~2mg/kg,n症状完全缓解2~3周后渐减至最小剂量,持续半年.n激素无效,可试用环磷酰胺等免疫抑制剂.n血浆置换疗法.94主要内容l 糖皮质激素(简称激素)的作用机制l 激素在呼吸系统疾病中的临床应用l 呼吸系统疾病激素用药方法及原则l 重视激素使用的不良反应 95呼吸疾病激素的用药方法n吸入法：吸入肺部药量较高，起效快，全身不良 反应低多用于哮喘及重度COPDn口服法：应选用短效、对水盐代谢影响小的药物 ，以减少不良反应及便于调节炎症与免疫过程 口服激素4小时后才能起效n静脉注射法：静脉用药能获得快速、确切的疗效 ，多用于重症病人96雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗n雾化吸入治疗是借助气溶胶（Aerosol）发生装置将药物递送至气道，以发挥其局部药理作用常用药物为支气管扩张剂、抗炎剂、粘液溶解剂和抗微生物药物实用内科学.2006年.第12版.P1631.97喷射雾化器工作原理喷射雾化器工作原理氧气驱动喷射式雾化吸入可以使药物到达下呼吸道发挥治疗作用，氧气驱动喷射式雾化吸入可以使药物到达下呼吸道发挥治疗作用， 同时可以提高患者的血氧饱和度同时可以提高患者的血氧饱和度(- )(- )98吸入药物的药物动力学Pedersen 166:691-6951.943.381.241.0泼尼松龙累计使用剂量是发生椎骨骨折的强相关危险因子。

1.943.381.241.0中位剂量 7 15 30 61剂量范围*过去6个月持续或频繁服用口服激素 泼尼松龙每日剂量≥5mg（或等效剂量的其他皮质激素）107全身激素治疗的不良反应全身激素治疗的不良反应 ————高血糖症高血糖症n一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和静脉皮质激素对COPD急性加重患者的疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂): ↑ 危险性n药物相关副作用 (OR: 2.29)1n高血糖症 (OR: 5.48)1n体重增加2n食欲增加2n失眠21. Wood-Baker et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;1:CD001288 2.2. Aaron SD, et al. N Engl J Med. 2003;2618-25.108如何权衡激素治疗的利弊？如何权衡激素治疗的利弊？疗效不良反应全身激素治疗COPD急性加重109谢谢！110。