氧化应激与糖尿病视网膜病变医学论文.doc

氧化应激与糖尿病视网膜病变_医学论文 【摘要】 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是最常见的糖尿病微血管并发症，是发达国家成年人失明的主要原因许多糖尿病诱导的代谢异常都受到升高的氧化应激影响，然而其确切的发生机制仍不十分清楚本文就氧化应激对DR的作用影响作一综述 【关键词】 糖尿病视网膜病变 氧化应激 多元醇通路 糖基化终产物 蛋白激酶C 氨基己糖合成通路 血管内皮生长因子 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是最常见的糖尿病微血管并发症，它是导致发达国家成年人获得性致盲的主要原因长期高血糖是引起糖尿病并发症的根本原因高血糖会导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生，使多个组织发生氧化应激氧化应激也同时激活了其他对DR的 发展 有害的代谢通路，最终导致糖尿病并发症的发生 1 氧化应激 ROS主要由线粒体 电子 传递链产生，此外还可由细胞色素P450、NAD（P）H氧化酶及一氧化氮合成酶产生[1]ROS的主要作用是维持细胞的正常功能然而， ROS生成与降解的失衡却能够导致分子氧或ROS水平的升高，从而增高氧化应激水平。

因此，氧化应激是细胞不能抵抗过多的ROS而产生的细胞病变，其发生代表ROS的生成过多和/或清除机制受损 糖尿病能够导致氧化应激的增多，而增多的氧化应激又能够促进糖尿病神经病变、肾病、心肌损伤和视网膜病变的发生 2 氧化应激与DR 视网膜富含多不饱和脂肪酸，并且相较于其他组织，其对氧的摄取能力和葡萄糖氧化能力最强糖尿病时，这种现象使视网膜更易于受到氧化应激的损伤[2]动物研究已经证明氧化应激不仅参与DR的发展，并且在血糖控制良好之后，阻止视网膜病变的逆转，这种现象称之为“代谢记忆现象”[3]这种现象可能是由于损伤分子的累积，并且与糖尿病患者即使之后血糖控制情况良好，ROS也不容易清除有关 过氧化物水平在高葡萄糖基质中培养的视网膜细胞和糖尿病大鼠的视网膜中升高，过氧化氢含量在糖尿病大鼠的视网膜中升高[4]膜脂的过氧化作用及ROS诱导的DNA的氧化损伤在糖尿病患者的视网膜中增多[5] 因为氧化应激代表ROS的生成过多和/或清除机制受损，细胞的抗氧化防御系统是细胞抵抗氧化应激的关键部分抗氧化防御酶与清除自由基有关，并且维持氧化还原平衡糖尿病时，抗氧化防御酶如SOD、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化酶和氧化氢酶的活性在视网膜中下降[5]。

谷胱甘肽（GSH）可能是细胞最重要的防御者，它既是ROS的清除者，又能调节细胞内的氧化还原状态[6]细胞内抗氧化剂的水平在糖尿病患者的视网膜中下降除抗氧化防御酶外，非酶类抗氧化剂，如生物界中存在的Vit C，Vit E和β-胡萝卜素对于氧化还原反应的调节在高糖诱导的氧化应激中也受到了抑制[7] 3 氧化应激和多条信号通路的关系 氧化应激除了通过产生更多的ROS对大分子损伤产生恶性循环之外，同时也激活了其他对DR的发展有害的代谢通路，包括：多元醇通路[8]、糖基化终产物（AGE）通路[9]、蛋白激酶C（PKC）通路[10]、氨基己糖生物合成通路[11]、血管内皮生长因子（VEGF）[12]的过度表达，以及线粒体中超氧化物的过度产生和线粒体的功能紊乱[13] 3.1 多元醇通路异常 多元醇通路是葡萄糖代谢途径之一血糖升高时，醛糖还原酶活性增强，多元醇通路活跃，致使大量葡萄糖经该通路代谢该通路第一步是葡萄糖在醛糖还原酶催化下，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）为辅酶转换成山梨醇，山梨醇进一步在山梨醇脱氢酶作用下，以氧化型辅酶Ⅰ（NAD+）为辅酶转换为果糖多元醇通路的激活通过消耗NADPH而减少了细胞内抗氧化剂GSH的再生[14]。

3.2 AGEs的产生 AGEs是葡萄糖代谢的有害产物AGEs来源于较强的糖基化二羰基化合物，如丙酮醛和乙二醛在糖尿病患者中，AGE和它的受体（RAGE）蓄积在视网膜微血管上[15]在视网膜病变晚期，AGEs不可逆地形成并蓄积在视网膜毛细血管细胞中 据推测，更多通过AGE通路产生的ROS导致核转录因子，NF-κB，的激活并引起细胞的进一步损伤[16]AGEs增加了视网膜血管细胞的硝化应激并启动一系列事件导致视网膜毛细血管细胞通过激活NF-κB和半胱氨酸蛋白酶-3而凋亡[17] 3.3 PKC的激活 在高糖环境中能够增加ROS的释放和甘油二酯（DAG）的合成，由此增强了PKC的活性[14]激活的PKC能够引发多种具有DR特点的改变，包括血管通透性增加，血流改变，激素和生长因子受体循环的改变，新血管形成的刺激，内皮细胞增生和凋亡，并能够调节一些因子的活性，如VEGF，IGF-1和转化生长因子β[18]PKC激活抑制剂，PKCβ特异性抑制剂（LY53331），已知能够阻止糖尿病诱导的氧化应激[19] 3.4 VEGF的过度表达 VEGF是一种血管生成诱导剂，在DR中具有关键作用，并且分别是非增殖性和增殖性DR的中介者和启动者[21]。

氧化应激在糖尿病微血管并发症中介导高糖诱导的VEGF病理效应[18]VEGF的视网膜表达通过ROS升高，并且VEGF也与其他对视网膜病变具有重要意义的代谢通路，如PKC和多元醇通路相互作用[22] 4 展望 DR的发病机制十分复杂，确切机制尚未完全阐明，但长期高血糖是其发病基础与根源，而氧化应激反应在DR的 发展 中具有非常重要的作用相信随着生物医学的不断发展，对DR发病机制的不断深入研究，有希望探明DR发病的确切机制，并探索到 治疗 DR的新方法 参 考 文 献 [1] W. Droge. Free radicals in the physiological control of cell function [J]. Physiological Reviews, 2002, 82: 47-95. [2] R. E. Anderson, L. M. Rapp, R. D. Wiegand. Lipid peroxidation and retinal degeneration [J]. Current Eye Research, 1984, 3: 223-227. [3] R. A. Kowluru. Effect of reinstitution of good glycemic control on retinal oxidative stress and nitrative stress in diabetic rats [J]. Diabetes, 2003, 52: 818-823. [4] E. A.Ellis, D.L.Guberski,M.Somogyi-Mann,M. B.Grant. Increased H2O2, vascular endothelial growth factor and receptors in the retina of the BBZ/WOR diabetic rat [J]. Free Radical Biology and Medicine, 2000, 28: 91-101. [5] R. A. Kowluru, J. Tang, T. S. Kern. Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia [J]. Diabetes, 2001, 50: 1938-1942. [6] A. Meister. Glutathione metabolism and its selective modification [J]. Journal of Biological Chemistry, 1988, 263: 17205-17208. [7] E. S. Ford, A. H. Mokdad, W. H. Giles, et al. The metabolic syndrome and antioxidant concentrations: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey [J]. Diabetes, 2003, 52: 2346-2352. [8] R. L. Engerman, T. S. Kern, M. E. Larson. Nerve conduction and aldose reductase inhibition during 5 years of diabetes or galactosaemia in dogs [J]. Diabetologia, 1994, 37: 141-144. [9] P. J. Beisswenger, S. K. Howell, K. Smith, et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase activity as an independent modifier of methylglyoxal levels in diabetes [J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2003, 1637: 98-106. [10] B. Stauble, D. Boscoboinik, A. Tasinato, et.al. Modulation of activator protein-1 (AP-1) transcription factor and protein kinase C by hydrogen peroxide and D-α-tocopherol in vascular smooth muscle cells [J]. European Journal of Biochemistry, 1994, 226: 393-402. 。