药典动态化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论.ppt

化学原料化学原料化学原料化学原料药质药质量研究量研究量研究量研究及原始及原始及原始及原始记录记录常常常常见问题讨论见问题讨论 特性研究特性研究-理化、稳定性理化、稳定性对照品研究照品研究- -标化、校正因子化、校正因子方法研究方法研究- -建立、建立、验证原料原料药研究的特点研究的特点 杂质研究研究- -工工艺、残留溶、残留溶剂1432建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参常见研究误区以及供参考的经验和体会考的经验和体会 新版新版药典典动态对化学原化学原料料药质量研究的影响量研究的影响 研研发原原始始记录中中常常见问题及改及改进建建议 主要讨论内容主要讨论内容Click to edit title style杂质控制杂质控制微粒控制微粒控制安全性安全性控制控制注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及来源及工艺等工艺等生产环节进行严格控制并生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求应符合注射用的质量要求标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料供注射用原料质控控变化重点提示化重点提示杂质控制力度大幅度提高杂质控制力度大幅度提高 未修未修订品种品种有关物质有关物质（常规）（常规）增项增项增指标增指标严限度严限度改方法改方法TLC→HPLC等度等度 →梯度梯度理论板数理论板数 →分离度分离度特定杂质特定杂质增订单列项增订单列项盐酸阿糖胞苷酸阿糖胞苷项目目20052005年版年版20102010年版年版含量限度含量限度97.097.0％～％～103.0103.0％％98.0%98.0%98.0%98.0%～～～～102.0%102.0%102.0%102.0%鉴别3 3项3 3 3 3+1+1+1+1项项（（（（+HPLC+HPLC+HPLC+HPLC））））检查干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重--------溶液的澄清度与溶液的澄清度与溶液的澄清度与溶液的澄清度与颜颜色色色色--------含含含含氯氯量量量量--------有关物有关物有关物有关物质质梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、3 3 3 3个特定个特定个特定个特定杂质杂质--------残留溶残留溶残留溶残留溶剂剂--------炽炽灼残渣和重金属灼残渣和重金属灼残渣和重金属灼残渣和重金属含量含量测定定UVUV吸收系数法吸收系数法HPLCHPLCHPLCHPLC外外外外标标法法法法* 性状项下还有熔点和比旋度项性状项下还有熔点和比旋度项，，第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃有关物质的研究有关物质的研究 －杂质质控理念的变迁－杂质质控理念的变迁纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制杂质谱的定义杂质谱的定义•Impurity Profile （（杂质谱杂质谱））: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. •对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。

的总的描述 Company Logo名词解释已鉴定杂质已鉴定杂质Identified Impurity特定杂质特定杂质Specified Impurity潜在杂质潜在杂质PotentialImpurity杂质谱杂质谱Impurity Profile已确证了已确证了结构特征结构特征的杂质的杂质在质量标准在质量标准中规定检查中规定检查并有自己限并有自己限度标准的杂度标准的杂质已鉴定质已鉴定或未鉴定或未鉴定按照理论推按照理论推测在生产或测在生产或贮藏过程中贮藏过程中可能产生的可能产生的杂质，实际杂质，实际产品中不一产品中不一定存在定存在存在于存在于药品中的品中的杂质组成或成或模式模式Click to edit title style选择最优选择最优多种互补多种互补结构确证结构确证比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致，，一致或基本一致，物质基础相同决定可否桥接已上市药品物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果的安全有效性结果杂质谱杂质谱比较比较杂质谱的比较杂质谱的比较新方法新方法分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）舒巴坦钠）原方法原方法中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，200920092009，，，，，，343434：：：：：：734734734在对各国药典方法比较的在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法基础上确定分析方法项目项目原研厂标准原研厂标准拟定标准拟定标准EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量限度按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg的效价不得少于150单位按干燥品计算，每1mg效价不得少于150I.U.（非口服制剂），每1mg效价不得少于120I.U.（口服制剂按干燥品计算，每1mg中效价不得少于180USP 肝素单位每1mg的效价不得少于110单位。

性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色到灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度不小于+35°(40mg/ml,水)应不小于+50°(40mg/ml,水)鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D. 钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）5.5～8.0（0.10g到10ml水）5.0～7.5（0.10g到10ml水）6.0～8.0杂质谱的比较－多种互补杂质谱的比较－多种互补•不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）•不同检测器（不同检测器（uv、、DAD））•不同原理的方法不同原理的方法•-分离或检测分离或检测 杂质谱的比较－多种互补杂质谱的比较－多种互补–柱串柱串联技技术–适用于溶解度无明适用于溶解度无明显差异但差异但电荷上有明荷上有明显差异的差异的难分离物分离物质，，通通过将一根将一根SCXSCX（阳离子交（阳离子交换）短柱与一根）短柱与一根MGⅡ MGⅡ C C1818长柱串柱串联就可以就可以简单达到将其分离的目的。

达到将其分离的目的–原理：原理：有有电荷差异的被分离物荷差异的被分离物质进入色入色谱柱串柱串联系系统后，后，带正正电荷的物荷的物质（通常是碱性物（通常是碱性物质）会由于）会由于SCXSCX短柱的离子交短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物荷的物质（通常（通常为酸性物酸性物质）与中性物）与中性物质则会毫无阻碍的通会毫无阻碍的通过短柱短柱进入入C18C18长柱中，从柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGⅡC18MGⅡC18长柱中疏水性基柱中疏水性基团间的相互作的相互作用而用而对中性物中性物质有有强保留作用，但保留作用，但对带负电荷物荷物质无无强保留保留作用，作用，这样带负电荷物荷物质与中性物与中性物质也也简单被分开了被分开了–如果如果为了了让峰形更好，各峰峰形更好，各峰间分离更开，分离更开，还可在阳离子交可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根柱前接一根NHNH2 2短柱（它可与阴离子短柱（它可与阴离子发生交生交换作用）作用），，进行三根串行三根串联，也可以使，也可以使带负电荷的酸性物荷的酸性物质与中性物与中性物质达到更好的分离效果。

达到更好的分离效果 杂质谱分析的基本途经杂质谱分析的基本途经杂质杂质挥发性杂质挥发性杂质有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC不同检测器不同检测器ICP-MS离子色谱离子色谱互补方法互补方法HPCEHPTLCGC- MSHS-GC梯度洗脱梯度洗脱HPGPC颜色控制颜色控制新杂质的研究新杂质的研究 －药物杂质的可能来源－药物杂质的可能来源1.原料：原料：红霉素红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中间体：中间体：红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（肟（E）、红）、红霉素霉素 C肟（肟（E）、）、9，，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺 3.副产物：副产物：红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3’-去（二甲氨基）去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、 O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素11，，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、、丙基阿奇霉素、3’-N，， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，，12-硼酸酯硼酸酯4.降解产物：降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，， 9-脱水脱水-6，，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，，9：：9，，12-螺缩酮螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种种Company Logo结构确证常用的方法模拟模拟色谱图色谱图色谱图色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图实际色谱图毒性快速评价平台•斑马鱼斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。

优点：优点：–杂质用量少杂质用量少–无需知道杂质结构无需知道杂质结构–实验周期短实验周期短（（3－－4天一个周期）天一个周期）药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性存活状态，来判断检测物的耳毒性下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后药后1神经丘消失神经丘消失给药后给药后系统对照组系统对照组（正常幼体）（正常幼体）增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控 结合合药品的制法和工品的制法和工艺特点，以及特点，以及杂质的的特殊性特殊性设立立特色有特色有针对性性检测项目，最大限度解决安全目，最大限度解决安全隐患 –人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原检查：如：如尿激尿激酶、尿、尿促性素、促性素、绒促性素、促性素、乌司他丁司他丁等等–重重组品种增加品种增加菌体蛋白残留量、外源性菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残留量量如如重重组人生人生长激素、重激素、重组人胰人胰岛素素等。

等–含不含不饱和脂肪酸的品种增加和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺甲氧基苯胺值检查：：如如多多烯酸乙酸乙酯（（P P272272））等增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 –含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成进一步生成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值等化合物，而甲氧基苯胺值（也称（也称p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法药物的甲氧基苯胺收载了此测定方法药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重值越高，说明其劣变程度越严重–测定原理：测定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺，反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醇胺脱水生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光可见分光光度法在光度法在350nm波长处测定波长处测定 增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意：–甲氧基苯胺甲氧基苯胺试剂为无色无色结晶，具有一定毒性，使用晶，具有一定毒性，使用时应避免接触皮肤避免接触皮肤，一旦失，一旦失误，需用水冲洗，需用水冲洗1515分分钟以上。

甲以上甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，定，需当天配制使用需当天配制使用以异辛辛烷作空白做基作空白做基线校正校正时，如果，如果测得的甲氧基苯胺冰醋得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超酸溶液的吸光度超过了了0.20.2，，则需重新配制需重新配制试剂–供供试品溶液中加入品溶液中加入0.250.25％的％的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意注意避光避光，在，在350nm350nm波波长处的吸光度随的吸光度随时间的延的延长缓慢慢增加，需准确放置增加，需准确放置1010分分钟后后测定，尽量减小定，尽量减小误差–本本试验受水分影响受水分影响较大，大，样品及品及试剂中水分的存在会中水分的存在会导致反致反应不完全，不完全，测定定值偏低，当偏低，当样品中水分含量超品中水分含量超过0.1%0.1%时，可按，可按10g10g样品加品加1 1～～2 g2 g无水硫酸无水硫酸钠的比例脱除水的比例脱除水分后分后测定另外，定另外，应取用取用新开启包装新开启包装的供的供试品2-2-乙基己酸乙基己酸•β-β-内内酰胺胺类抗生素抗生素对生生产工工艺过程中使用程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此的原料，增加此项检查，采用气相色，采用气相色谱法法测定；定；方法增方法增订为附附录－－20102010年版年版药典二部（附典二部（附录ⅦⅦ L L）；）； 如如: :头孢地地嗪钠、、头孢呋辛辛钠、、头孢孟多孟多酯钠、氨、氨苄西林西林钠等。

等2-2-乙基己酸乙基己酸 勘勘误：：•β-β-内内酰胺胺类抗生素抗生素对生生产工工艺过程中使用程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此的原料，增加此项检查，采用气相色，采用气相色谱法法测定；定；方法增方法增订为附附录－－20102010年版年版药典二部（附典二部（附录ⅦⅦ L L）；）； 如如: :头孢地地嗪钠、、头孢呋辛辛钠、、头孢孟多孟多酯钠、氨、氨苄西林西林钠等勘勘误：： 目前中国不目前中国不仅接受了接受了ICHICH对化学化学药品中残留溶品中残留溶剂控制的理念，而且控制的理念，而且结合中国国情，建立了具合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶有中国特色的残留溶剂检查方法–《《中国药典中国药典》》20052005版中，对残留溶剂的分类及限度标版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与准已经与ICHICH的要求完全一致，但仅在附录中作为原则的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性统一要求性统一要求 –《《中国药典中国药典》》20102010版中，原料药要求在各论项下根据版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法其生产工艺制定残留溶剂检查方法–抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法的残留溶剂检查方法p 从附录走向各论从附录走向各论残留溶剂残留溶剂 如：头孢泊肟酯如：头孢泊肟酯 残留溶剂残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录照残留溶剂测定法（附录Ⅷ PⅧ P）测定。

测定 甲醇、乙甲醇、乙腈、丙、丙酮、二、二氯甲甲烷、异丙醇、丁、异丙醇、丁酮、乙酸乙、乙酸乙酯、、四四氢呋喃、乙酸丁喃、乙酸丁酯、、1,2-1,2-二二氯乙乙烷、乙酸异丙、乙酸异丙酯、苯、四、苯、四氯化碳、化碳、环己己烷、二氧六、二氧六环、甲基异丁基、甲基异丁基酮、吡、吡啶、甲苯、甲苯 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 略略 内标溶液的制备内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml1ml中约含中约含200μg200μg的溶液，作为内标溶液的溶液，作为内标溶液残留溶剂残留溶剂残留溶剂检查方法及验证残留溶剂检查方法及验证 ！！ 除正文已明确列有除正文已明确列有“残留溶剂残留溶剂”检查的检查的品种必须依法进行检查外，其他未在品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录按附录“残留溶剂测定法残留溶剂测定法”检查并应符检查并应符合相应溶剂的规定合相应溶剂的规定 检测方法进行了相应的调整：检测方法进行了相应的调整：•顶空空进样甲甲烷气体，气体，记录死死时间(t(t0 0) )•顶空空进样供供试品溶液，品溶液，记录色色谱图，按公式，按公式计算算诸色色谱峰的保峰的保留留时间( t( tR R ) )相相对于参考物于参考物质保留保留时间( t( t’’R R ) )的相的相对调整保留整保留时间( Relative adjustment retention time( Relative adjustment retention time，，RARTRART) )法替代法替代RRTRRT法法•tR为组分的保留时间为组分的保留时间;t’R为参比物的保留时间。

为参比物的保留时间•t0为为甲烷甲烷保留时间保留时间残留溶剂残留溶剂 检测方法选择：检测方法选择：•直接直接进样？？顶空空进样？限度比？限度比较？？对照品法？照品法？标准加入法？内准加入法？内标？外？外标？？•验证项目确定验证项目确定：：•回收回收试验？最低定量限？最低？最低定量限？最低检测限？限？线性？性？耐用性耐用性试验？？•原始记录较常发现的问题原始记录较常发现的问题•连带问题：连带问题：按无水无溶按无水无溶剂计算算残留溶剂方法建立、验证与常见问题残留溶剂方法建立、验证与常见问题高聚物高聚物凝胶色凝胶色谱法（法（20102010年版新增的年版新增的1919个个标准）准）原料原料 制剂制剂 头孢唑肟钠头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠头孢替唑钠 注射用头孢替唑钠注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠注射用阿洛西林钠 美洛西林钠美洛西林钠 注射用美洛西林钠注射用美洛西林钠 氯唑西林钠氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠苯唑西林钠 注射用苯唑西林钠注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 高聚物高聚物2010版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 1、、 自自填填柱柱和和商商品品玻玻璃璃柱柱：：填填料料常常用用葡葡聚聚糖糖凝凝胶胶G-10（（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间）；短柱子的使用，减少分离时间 2、、 商品凝胶柱商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所）：头孢地嗪（北京所） 3、、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一统一高聚物高聚物　　盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min供注射用原料可供注射用原料可见异物异物检查•头孢他他啶：：•取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸碳酸钠溶液（溶液（经0.45μm0.45μm滤膜膜滤过））溶解，依法溶解，依法检查（附（附录Ⅸ HⅨ H），），应符合符合规定。

定•头孢地地嗪钠：：•取本品取本品5 5份，每份份，每份2.02.0g g，分，分别加加微粒微粒检查用水用水溶解，依法溶解，依法检查（附（附录Ⅸ HⅨ H），），应符合符合规定•有些品种如碱性有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反物与玻璃容器久置起反应，，产生白点、白生白点、白块和玻璃屑和玻璃屑•有些品种如甲硝有些品种如甲硝唑等与重金属等与重金属发生反生反应产生不溶物生不溶物•有些品种如有些品种如喹诺酮类药物物对金属金属设备产生生腐腐蚀，易有金属屑，易有金属屑•有些品种如胰有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀生蛋白沉淀•有些品种如有些品种如头孢噻肟钠等成等成盐不完全，溶不完全，溶解度太低，解度太低，产生白点、白生白点、白块引引发不合格的部分原因不合格的部分原因供注射用原料不溶性微粒供注射用原料不溶性微粒检查•头孢他他啶：：•取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸碳酸钠溶液（溶液（经0.45μm0.45μm滤膜膜滤过）溶解）溶解制成制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法的溶液，依法检查（附（附录Ⅸ CⅨ C），每），每1g1g样品中含品中含10μm10μm以上的微粒不得以上的微粒不得过60006000个，含个，含25μm25μm以上以上的微粒不得的微粒不得过600600个。

个•头孢曲松曲松钠：：•取本品取本品3 3份，加份，加微粒微粒检查用水用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的的溶液，依法溶液，依法检查（附（附录Ⅸ CⅨ C），每），每1g1g样品中含品中含10μm10μm以上以上的微粒不得的微粒不得过60006000个，含个，含25μm25μm以上的微粒不得以上的微粒不得过600600个ü供注射用的原料供注射用的原料药增加不溶性微粒增加不溶性微粒检查以保以保证制制剂能符合注射能符合注射剂的要求的要求ü由于光阻法由于光阻法测定定结果果仅与一定与一定浓度范度范围内内样品溶品溶液成正比，故液成正比，故标准准给出了不溶性微粒出了不溶性微粒检查供供试品品溶液溶液浓度度ü制制剂最多有最多有1111个个规格，格，均按均按每每1g1g样品中含品中含1010µ µm m以以上的微粒不得上的微粒不得过60006000粒，含粒，含2525µ µm m以上微粒不得以上微粒不得过600600粒；粒； 强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等化不溶性微粒等项目控制目控制供注射用原料不溶性微粒供注射用原料不溶性微粒检查可可见异物异物/ /不溶性微粒不溶性微粒检查•原始原始记录问题•不不详细•无无趋势•缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析•原始原始记录建建议•控制生控制生产环境和境和过程中的程中的污染染- -外源异物外源异物•考察考察药物与容器的兼容性物与容器的兼容性- -内源异物内源异物•考察活性成分的考察活性成分的稳定性以及与溶定性以及与溶剂/ /添加添加物的物的稳定性定性- -内源异物内源异物•深刻理解深刻理解““药品的品的质量源于量源于设计””•认真做好真做好处方研究方研究/ /工工艺验证和和稳定性考定性考察察！！可可见异物异物检查的目的的目的 标准统一、规范、明确、严谨标准统一、规范、明确、严谨典型项目典型项目- -无菌检查方法无菌检查方法无菌无菌检查是是药物安全性物安全性风险控制的重要控制的重要项目之一，目之一，但具体但具体检查方法以前方法以前标准中均不准中均不给出，由出，由检验者自者自己摸索。

抗生素阳性菌己摸索抗生素阳性菌选用不注意抗菌用不注意抗菌谱，存在，存在试验的有效性、一次成功率等的有效性、一次成功率等问题对每个品种均要求每个品种均要求经过验证，确定，确定样品使用的最适品使用的最适宜宜方法方法（直接接种法？薄膜（直接接种法？薄膜过滤法），最佳法），最佳溶解方溶解方式式、最佳、最佳冲洗液冲洗液、、冲洗方式冲洗方式、敏感的、敏感的阳性阳性对照菌照菌等等操作关操作关键因素，并将上述内容按因素，并将上述内容按统一一规范格式在范格式在质量量标准中准中单独立独立项表述表述详细供注射用原料无菌供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌供注射用原料无菌检查•头孢呋辛辛钠：：•取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸碳酸钠溶液（溶液（经0.45μm0.45μm滤膜膜滤过）溶解制）溶解制成成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法的溶液，依法检查（附（附录Ⅸ CⅨ C），每），每1g1g样品品中含中含10μm10μm以上的微粒不得以上的微粒不得过60006000个，含个，含25μm25μm以上的微粒不以上的微粒不得得过600600个•头孢曲松曲松钠：：•取本品取本品3 3份，加份，加微粒微粒检查用水用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶的溶液，依法液，依法检查（附（附录Ⅸ CⅨ C），每），每1g1g样品中含品中含10μm10μm以上的微粒以上的微粒不得不得过60006000个，含个，含25μm25μm以上的微粒不得以上的微粒不得过600600个。

个无菌检查方法规范表述方式举例无菌检查方法规范表述方式举例氧氟沙星氧氟沙星氯化化钠注射液：注射液： 无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于500ml），每管培养），每管培养基中加入基中加入0.1mol/L硫酸锰溶液硫酸锰溶液1ml，以大肠埃希菌为阳，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查（附录性对照菌，依法检查（附录ⅪⅪ H），应符合规定应符合规定乙乙酰谷谷酰胺注射液：胺注射液： 无菌无菌 取本品，取本品，经薄膜薄膜过滤法法处理，用理，用0.1%0.1%无菌蛋无菌蛋白白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml100ml），以金黄色），以金黄色葡萄球菌葡萄球菌为阳性阳性对照菌，依法照菌，依法检查（附（附录Ⅺ HⅪ H），），应符合符合规定定注射注射剂制制剂通通则变化重点提示化重点提示•纯度要高、度要高、杂质要少、生物要少、生物负荷要负荷要低低•＊从源头控制杂质的数和量、染菌的数和＊从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素量、热原或细菌内毒素•重点品种重点品种为营养性、无抑菌性、制养性、无抑菌性、制剂有注有注射射剂型型•注射注射剂用原料注重数量用原料注重数量•口服原料也要限定菌属种口服原料也要限定菌属种类（沙（沙门氏菌）氏菌）原料原料药微生物限度微生物限度检查注射注射剂制制剂通通则变化重点提示化重点提示•胰胰岛素（制素（制剂为注射注射剂））•取本品取本品0.2g,依法检查（附录依法检查（附录Ⅺ J），每），每1g中含细菌数不得过中含细菌数不得过300个。

个•胰胰酶（制（制剂为口服制口服制剂，来源于，来源于动物提取）物提取）•取本品取本品,依法检查（附录依法检查（附录Ⅺ J），每），每1g供试品中细菌数不供试品中细菌数不得过得过10000个，霉菌和酵母菌总数不得过个，霉菌和酵母菌总数不得过100个并不得个并不得检出大肠埃希菌；每检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出供试品中不得检出沙沙门菌原料原料药微生物限度微生物限度检查注射注射剂制制剂通通则变化重点提示化重点提示•必要必要时应增增设相相应的安全性的安全性检查，如异常毒性、，如异常毒性、过敏反敏反应、、溶血与凝聚、降溶血与凝聚、降压物物质、、热原或原或细菌内毒素等菌内毒素等•因因为有些有些药物成分复物成分复杂、、组分分结构不清晰（如多构不清晰（如多组分抗生素分抗生素动物来源提取的生化物来源提取的生化药等）、采用化学手段等）、采用化学手段难于于监控控杂质•异常毒性：有可能异常毒性：有可能污染染生物毒性生物毒性物物质的品种的品种（（发酵）酵）•过敏反敏反应：有可能：有可能污染染异源蛋白异源蛋白或未知或未知过敏反敏反应物物质的品种的品种•降降压物物质：有可能：有可能污染染组胺、胺、类组胺胺样物物质的品种的品种（腐（腐败））供注射用原料安全性供注射用原料安全性检查增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控–用化学手段不能控制用化学手段不能控制组成、成、杂质无法控制的生物无法控制的生物来源品种均增加了来源品种均增加了异常毒性、异常毒性、过敏反敏反应等等动物物试验：如：如硫酸硫酸鱼精蛋白精蛋白等等硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 •鱼精蛋白主要存在于精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢的成熟精巢组织中，与中，与DNADNA紧密密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。

它是一合在一起，以核精蛋白的形式存在它是一种小而种小而简单的球形碱性蛋白的球形碱性蛋白质，分子量在，分子量在1 1万以下，万以下，由由3030个左右的氨基酸个左右的氨基酸组成，其中成，其中2/ 32/ 3以上是精氨酸，以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸几乎不含芳香族氨基酸 •吸光度吸光度 参照参照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增增订根据本品根据本品组成，成，如果如果纯化步化步骤将核酸和将核酸和杂蛋白均去除的蛋白均去除的话，在，在260260 280nm280nm的波的波长范范围内吸光度内吸光度应很小，但考察很小，但考察结果果远远超超过BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所所规定的定的0.10.1 峰峰1. 1. 缩宫素；峰素；峰2. 2. 三三氯叔丁醇，其余均叔丁醇，其余均为杂质峰峰缩宫素注射液缩宫素注射液HPLC检查检查色谱图色谱图编号编号单个最大杂质（单个最大杂质（%））总杂质（总杂质（%））18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控–成分复成分复杂、、杂质无法控制但无法控制但质量与量与颜色相关度高色相关度高的品种增加的品种增加溶液的溶液的颜色，色，如如糜蛋白糜蛋白酶等。

等溶液颜色检查的目的溶液溶液溶液溶液颜色颜色颜色颜色 自身自身性质性质 纯度纯度 杂质杂质含量含量- -简易、直易、直观、快速、、快速、综合的合的对有色有色杂质进行行检查稳定性差稳定性差质量与颜色联系紧密的质量与颜色联系紧密的安全性要求高安全性要求高用仪器定量测杂质困难用仪器定量测杂质困难注射剂注射剂注射剂注射剂用原料用原料用原料用原料仅在紫外仅在紫外仅在紫外仅在紫外区查杂质区查杂质区查杂质区查杂质成分复杂成分复杂成分复杂成分复杂变质就变色变质就变色变质就变色变质就变色检查颜色检查颜色的品种的品种适宜进行溶液的颜色检查的原料建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题溶剂溶剂浓度浓度稳定性稳定性临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平溶液的溶液的颜色颜色制订限度时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题主成分主成分纯度纯度杂质的杂质的含量含量稳定性稳定性数据数据临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平颜色的颜色的限度限度应用色差计转换进口药注册标准-举例溶溶液液的的颜色色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应无色；如显色，与同体积的比色液（取棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水，混匀）比较（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A第一法），不得更深。

色差计法应用举例说明明：：企企业标准准按按EPEP检查，，规定定“与与B5B5号号标准准比比色色液液（（EPEP第第5 5版版2.2.22.2.2溶溶液液的的颜色色））比比较不不得得更更深深”因因EPEP标准准比比色色液液从从三三原原色色开开始始就就与与中中国国药典典不不同同，，如如按按此此检查会会有有困困难，，故故采采用用色色差差计进行行了了对比比测定定，，结果果EPEP的的B5B5号号标准准比比色色液液的的色色差差值（（△△E*=3.58E*=3.58））与与中中国国药典典BR3BR3号号（（△△E*=3.19E*=3.19））和和BR4BR4号号（（△△E*=4.46E*=4.46））的的中中值（（3.823.82））较为接接近近，，约相相当当于于BR3.5BR3.5号号因因BR3BR3号号是是取取棕棕红色色贮备液液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水水，，BR4BR4号号是是取取棕棕红色色贮备液液2.0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水水配配制制而而成成，，所所以以本本次次复复核核将将棕棕红色色贮备液液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水水配配制制了了专用用比比色色液液，，该比比色色液液的的△△E*E*为为3.643.64，，与与EPEP B5B5号号标准准比比色色液液的的色色差差值几几乎乎一一致致，，按按此此转换限限度度既既不不改改变质控控原原有有水水平平，，又又方方便便在在国内国内检验。

应用色差计转换进口药注册标准-举例药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例 由于某些由于某些药物物组成的复成的复杂性，特性，特别是一些生物大分子是一些生物大分子药物，使用物，使用传统的分析方法已的分析方法已经不能不能满足当前的足当前的质控需控需要，要，20102010年版年版药典逐典逐渐改用改用现代分析技代分析技术 –首次运用首次运用毛毛细管管电泳法泳法 注射用抑注射用抑肽酶：：检查两个特定两个特定杂质 注射用注射用盐酸酸头孢吡吡肟：： 方法方法1-1-毛毛细管管电泳法泳法 N- N-甲基吡咯甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（法（羧基柱，基柱，电导检测））毛细管电泳法检查特定杂质毛细管电泳法检查特定杂质抑抑肽酶由上海由上海药检所起草，参考所起草，参考USPUSP增增订去丙氨酸去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑抑肽酶和去丙氨酸抑和去丙氨酸抑肽酶检查项色色谱条件：石英毛条件：石英毛细管分离柱，毛管分离柱，毛细管温度：管温度：30℃30℃，，电极液：磷极液：磷酸二酸二氢钾溶液；分离溶液；分离压：：12KV12KV；波；波长：：214nm214nm结果：去丙氨酸抑果：去丙氨酸抑肽酶RTRT为为0.990.99，去丙氨酸，去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑抑肽酶RTRT为为0.980.98，两相关物，两相关物间分离度分离度1.401.40，去丙氨酸，去丙氨酸- -抑抑肽酶与抑与抑肽酶间分分离度离度1.241.24、抑、抑肽酶拖尾因子拖尾因子1.81.8抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳图凝胶电泳图 •本品系自牛胰或肺中提取、本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的化制得的肽酶抑制抑制剂。

•采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝胶凝胶电泳的方法抑泳的方法抑肽酶的有关物的有关物质，，结果如果如图所示，都只有一个条所示，都只有一个条带可能是抑可能是抑肽酶和有关和有关物物质的分子量相差不大，使用凝胶的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离泳不能将其分离药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例–首次运用首次运用柱串柱串联技技术- -抑抑肽酶 参照参照USP32USP32用三根用三根TSKTSK柱串柱串联检查高分子蛋白高分子蛋白质采用分子排阻色用分子排阻色谱法，用三根色法，用三根色谱柱串柱串联（（TSK-TSK-G4000SWXLG4000SWXL柱）柱温柱）柱温35℃35℃，流速，流速1.0ml/min,1.0ml/min,二聚体二聚体RT0.9RT0.9，与主峰分离度，与主峰分离度1.41.4，主峰拖尾因子，主峰拖尾因子0.910.91药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例柱串柱串联技技术–适用于适用于溶解度无明溶解度无明显差异但差异但电荷上有明荷上有明显差异差异的的难分离物分离物质，，通通过将一根将一根SCXSCX（（阳离子交阳离子交换）短柱与一根）短柱与一根MGⅡMGⅡC C1818长柱串柱串联就可以就可以简单达到将其分离的目的。

达到将其分离的目的–原理：原理：有有电荷差异的被分离物荷差异的被分离物质进入色入色谱柱串柱串联系系统后，后，带正正电荷的物荷的物质（通常是碱性物（通常是碱性物质）会由于）会由于SCXSCX短柱的离子交短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物荷的物质（通常（通常为酸性物酸性物质）与中性物）与中性物质则会毫无阻碍的通会毫无阻碍的通过短柱短柱进入入C18C18长柱中，从柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGⅡCMGⅡC1818长柱中疏水性基柱中疏水性基团间的相互作的相互作用而用而对中性物中性物质有有强保留作用，但保留作用，但对带负电荷物荷物质无无强保留保留作用，作用，这样带负电荷物荷物质与中性物与中性物质也也简单被分开了被分开了–如果如果为了了让峰形更好，各峰峰形更好，各峰间分离更开，分离更开，还可在阳离子交可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根柱前接一根NHNH2 2短柱短柱（它可与阴离子（它可与阴离子发生交生交换作用）作用），，进行三根串行三根串联，也可以使，也可以使带负电荷的酸性物荷的酸性物质与中性物与中性物质达到更好的分离效果。

达到更好的分离效果 药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例–首次运用首次运用肽图分析技分析技术：： 根据蛋白根据蛋白质、多、多肽的分子量大小以及氨基酸的分子量大小以及氨基酸组成特成特点，使用点，使用专一性一性较强的蛋白水解的蛋白水解酶，一般，一般为肽链内内切切酶，作用于特殊的，作用于特殊的肽链位点将多位点将多肽裂解成小片断，裂解成小片断，再通再通过一定的分离一定的分离检测手段形成特征性指手段形成特征性指纹图谱，，用此法用此法进行行鉴别，，专属性属性强，可，可鉴别仅相差一个氨相差一个氨基酸残基的不同种属来源的基酸残基的不同种属来源的样品 如如胰胰岛素素- -采用采用V8V8酶解解+HPLC+HPLC法；法； 重重组人生人生长激素激素- -采用胰蛋白采用胰蛋白酶酶解解+HPLC+HPLC法法获得得肽图进行行鉴别等胰岛素肽图胰岛素肽图人胰人胰岛素素酶解解-HPLC-HPLC肽图猪胰猪胰岛素素酶解解-HPLC-HPLC肽图电泳法泳法- -等等电聚焦水平板聚焦水平板电泳法泳法琼脂糖凝琼脂糖凝胶电泳法胶电泳法醋酸纤维素醋酸纤维素薄膜电泳法薄膜电泳法纸电泳法纸电泳法等点聚焦水等点聚焦水平板电泳法平板电泳法聚丙烯酰胺聚丙烯酰胺凝胶电泳法凝胶电泳法SDS-聚丙烯酰聚丙烯酰胺凝胶电泳法胺凝胶电泳法典型的等电聚焦图谱典型的等电聚焦图谱重重组人生人生长激素（二部第激素（二部第566566页）用此法做）用此法做鉴别 纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订订u纯化水、注射用水的修订纯化水、注射用水的修订Ø增订：增订： 电导率电导率 氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐二氧化碳二氧化碳 总有机碳测定总有机碳测定 易氧化物易氧化物药典中新检验技术的应用药典中新检验技术的应用药典附录通用检测方法变化提示药典附录通用检测方法变化提示•重金属重金属检查法：法： 甲管（甲管（标准）＋乙管（供准）＋乙管（供试品）品） + +丙管（丙管（标准准+ +供供试品）品） 如丙管如丙管颜色浅于甲管色浅于甲管则将一法改将一法改为二法二法进行行检查 勘勘误！第二法！第二法规定乙管（定乙管（标准）中准）中显出的出的颜色色与甲管（供与甲管（供试品）比品）比较，不得更深。

不得更深 附录通用检测方法中的变化提示附录通用检测方法中的变化提示•澄清度澄清度检查法：法： 增加增加““几乎澄清几乎澄清””的定的定义：：0.50.5号～号～1 1号号•溶液溶液颜色色检查法法 恢复恢复““无色或几乎无色无色或几乎无色””的定的定义 –性状性状颜色描述与色描述与颜色色检查项匹配：原有些液体制匹配：原有些液体制剂品种品种颜色色检查项规定定““与黄色与黄色2 2号号标准比色液比准比色液比较，不得更深，不得更深””，，但性状描述但性状描述为““无色或几乎无色的澄明液体无色或几乎无色的澄明液体””，与附，与附录定定义不匹配，不匹配，现修修订为““无色至微黄色的澄明液体无色至微黄色的澄明液体”” 本版本版药典中极个典中极个别品种仍然存在此品种仍然存在此问题！尼莫地平注射液！尼莫地平注射液 药典附录变化提示药典附录变化提示 －－引湿性引湿性试验指指导原原则•重金属重金属检查法：法：•pHpH测定法：定法：•不溶性微粒不溶性微粒检查法：法：•可可见异物异物检查法：法：•渗透渗透压摩摩尔浓度：度： 20102010年版年版20052005年版年版（（1 1）供）供试品品 符合符合药品品质量量标准准（（2 2））称量瓶称量瓶 试验前一天置前一天置2525±±1℃1℃ 8080±±2%2%环境中境中预引湿引湿（（3 3）瓶盖同条件放置）瓶盖同条件放置（（1 1）供）供试品品 干燥失重或水分符干燥失重或水分符 合限度要求合限度要求（（2 2））称量瓶称量瓶 没要求没要求预引湿引湿（（3 3）瓶盖）瓶盖 没提及没提及引湿性引湿性试验原始原始记录 - -容易出容易出现的的错误 实验日期（全日期（全检合格之后）合格之后） 实验时间（（2424小小时）） 实验温度、湿度温度、湿度 称量瓶提前放置称量瓶提前放置记录 药典附录变化提示药典附录变化提示 －－钠盐的的鉴别反反应•重金属重金属检查法：法：•pHpH测定法：定法：•不溶性微粒不溶性微粒检查法：法：•可可见异物异物检查法：法：•渗透渗透压摩摩尔浓度：度： 20102010年版年版20052005年版年版钠盐（（1 1））取取铂丝，，用用盐酸酸湿湿润后后，，蘸蘸取取供供试品品，，在在无无色色火火焰焰中中燃燃烧，，火火焰焰即即显鲜黄色。

黄色2 2））取取供供试品品约100mg100mg，，置置10 10 mlml试管管中中，，加加水水2 2 mlml溶溶解解，，加加15%15%碳碳酸酸钾溶溶液液2 2 mlml，，加加热至至沸沸，，应不不得得有有沉沉淀淀生生成成；；加加焦焦锑酸酸钾试液液4 4 mlml，，加加热至至沸沸；；置置冰冰水水中中冷冷却却，，必必要要时，，用用玻玻棒棒摩摩擦擦试管管内内壁壁，，应有致密的沉淀生成有致密的沉淀生成替替换使用醋酸氧使用醋酸氧铀锌试液的方法液的方法））（（1 1））取取铂丝，，用用盐酸酸湿湿润后后，，蘸蘸取取供供试品品，，在在无无色色火火焰焰中中燃燃烧，，火火焰焰即即显鲜黄色2 2））取取供供试品品的的中中性性溶溶液液，，加加醋醋酸酸氧氧铀锌试液液，，即即生生成黄色沉淀成黄色沉淀药典附录变化提示药典附录变化提示 －－锌盐的的鉴别反反应•重金属重金属检查法：法：•pHpH测定法：定法：•不溶性微粒不溶性微粒检查法：法：•可可见异物异物检查法：法：•渗透渗透压摩摩尔浓度：度： 20102010年版年版20052005年版年版锌盐（（1 1）取供）取供试品溶液，加品溶液，加亚铁氰化化钾试液，即生成白色液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀沉淀；分离，沉淀在稀盐酸酸中不溶解。

中不溶解2 2）取供）取供试品溶液，品溶液，制成制成中性或碱性溶液，加硫化中性或碱性溶液，加硫化钠试液，即液，即产生白色沉淀生白色沉淀替替换使用硫使用硫氰酸汞酸汞铵试液液的的检查方法方法））（（1 1）取供）取供试品溶液，加品溶液，加亚铁氰化化钾试液，即生成白液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解酸中不溶解2 2）取供）取供试品溶液，以稀品溶液，以稀硫酸酸化，加硫酸酸化，加0.10.1％硫酸％硫酸铜溶液溶液1 1滴及硫滴及硫氰酸汞酸汞铵试液液数滴，即生成紫色沉淀数滴，即生成紫色沉淀重新做考察重新做考察重新做考察重新做考察: : : :取取取取样样量量量量, , , ,辅辅料干料干料干料干扰扰, , , ,延伸延伸延伸延伸- - - -环环境友好境友好境友好境友好Page  75碘碘值、皂化、皂化值、酸、酸值 折光率折光率比旋度比旋度熔点熔点相相对密度密度馏程程吸收系数吸收系数黏度黏度凝点凝点物理常数研究物理常数研究吸收系数吸收系数 物理意物理意义为当溶液当溶液浓度度为1%1%（（g/mlg/ml））, ,液液层厚度厚度为1cm1cm时的吸光度数的吸光度数值。

研究意研究意义及及应用用趋势的改的改变 原始原始记录问题Page  77干燥失重干燥失重 重金属重金属溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸硫酸盐酸碱度酸碱度氯化物化物水分水分铵盐结晶性结晶性一般一般检查项研究研究按照凡例要求，在标准中增订按照凡例要求，在标准中增订【【制法要求制法要求】】 来源于来源于人尿人尿或或动物物组织，采用，采用提取工提取工艺制制备的的供注射用供注射用的原料的原料药或直接或直接与与伤口接触口接触的制的制剂应在在质量量标准中增加准中增加【【制法要求制法要求】】，重申，重申其生其生产过程的安全性要求程的安全性要求 供供其他其他剂型型用原料（如口服制用原料（如口服制剂））暂未在未在质量量标准中制准中制订【【制法要求制法要求】】，而由，而由凡例凡例作作统一一规范范【【制法要求制法要求】】的表述形式的表述形式 例例1 1：肝素：肝素钠（（动物物组织提取）提取） 本品本品应从从检疫合格的疫合格的猪或牛猪或牛肠粘膜粘膜中提取，生中提取，生产过程均程均应符合符合现行版行版《《药品生品生产质量管理量管理规范范》》要求生产工工艺要要经病毒病毒灭活活验证，并能去除有害的，并能去除有害的污染物，生染物，生产过程中程中应确保不被外来物确保不被外来物质污染。

染 例例2 2：尿促性素（人尿提取）：尿促性素（人尿提取） 本品本品应从健康人群的尿中提取，生从健康人群的尿中提取，生产过程程应符合符合现行版行版《《药品生品生产质量管理量管理规范范》》要求本品在生要求本品在生产过程中需程中需经适宜的工适宜的工艺方法方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等缺陷病毒等灭活 例例3 3：凝血：凝血酶冻干粉（直接与干粉（直接与伤口接触的制口接触的制剂）） 本品本品应从从检疫合格的牛或猪血中提取，生疫合格的牛或猪血中提取，生产过程程应符合符合现行版行版《《药品生品生产质量管理量管理规范范》》要求 •《《已有国家已有国家标准化学准化学药品研究技品研究技术指指导原原则 》》•在在选择参比参比对照照时一般遵循以下原一般遵循以下原则：如原：如原发厂厂家生家生产的的产品已在我国上市，一般品已在我国上市，一般首首选原原发厂厂产品品作作为参比参比对照；如不能照；如不能获得原得原发厂厂产品，可以品，可以考考虑选用用研究基研究基础较好、好、临床床应用用较为广泛广泛的非的非原原发厂厂产品作品作为参比参比对照；也可以照；也可以对不同厂家生不同厂家生产的同品种的同品种进行行质量量对比，比，优选质量量较好好的的产品品作作为参比参比对照。

照 比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则原研品原研品原研品原研品认可度高认可度高认可度高认可度高首仿品首仿品首仿品首仿品被仿品被仿品•注意注意 ：：可比性可比性 - - 贮存存时间大致相同！大致相同！• 真真实性性 – 提供提供发票、票、标签、批号或照片、批号或照片比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 - -购买的对照品购买的对照品/ /标准品标准品对照品对照品对照品对照品/ /标准品标准品标准品标准品 权威性权威性 真实性真实性 准确性准确性- -发票、票、标签、批号、分析、批号、分析报告告单、、盐基基/ /碱基、水分碱基、水分•详细精制方法、质量检验报告详细精制方法、质量检验报告•标定方法与结果标定方法与结果• 详细提取精制方法、质量检验详细提取精制方法、质量检验 报告、标定方法与结果报告、标定方法与结果详细合成精制方法、合成精制方法、质量量检验报告、告、标定方法与定方法与结果果 纯化精制纯化精制纯化精制纯化精制提取精制提取精制提取精制提取精制 合成精制合成精制合成精制合成精制比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -非购买的对照品非购买的对照品/标准品标准品•标定者 测定结果（%） 　n 均值（%） RSD（%）• 1. 98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17% 5 99.11% 　 0.17%• 2. 98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98% 5 99.04% 　 0.12%• 3. 99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18% 5 99.06% 　 0.09%•经经Corchan检验，三位标定者的检验，三位标定者的方差没有差异方差没有差异，均来自，均来自同一正态分布同一正态分布。

用用Dixon法检验法检验15组数据中的最大值组数据中的最大值99.25%，最小值，最小值98.82% 均非均非离群值离群值• T1-0.05×S•置信区间置信区间 μ= X± = 99.08±0.068• n1/2•标定结果的置信区间为标定结果的置信区间为99.15~99.01%，因此，本批对，因此，本批对照品的色谱纯度照品的色谱纯度总均值为总均值为99.08%对比研究≠对比检验研究项目≠ 原执行标准考察方法≠ 原法定标准比较比较研究的范围与方法研究的范围与方法 - -考察项目与方法的选择原则考察项目与方法的选择原则 物料不同物料不同－原料、辅料－原料、辅料分析对象分析对象｛｛ 工艺不同工艺不同－路线、中间体－路线、中间体 设备不同设备不同－参数－参数 不全面不全面－没的学－没的学已有标准已有标准｛｛不完善不完善－不应学－不应学 不适用不适用－不能学－不能学 为什么呢？为什么呢？ 产品生产个性应关注 标准隐性变化 同类最新动态 如何在已有标准基础上变化拓展如何在已有标准基础上变化拓展如何借如何借鉴进口口药注册注册标准准读懂读懂读懂读懂取长补短取长补短取长补短取长补短更上一层楼更上一层楼更上一层楼更上一层楼学到位学到位学到位学到位 +先进性先进性完成时应该是当时最完成时应该是当时最为严格的同品种标准为严格的同品种标准专属性专属性仅属于某个企业专有仅属于某个企业专有个性化个性化某些项目的适用性及某些项目的适用性及推广性较差推广性较差保密性保密性非公开的，仅在非公开的，仅在CDE，，中检所和口岸所等部门中检所和口岸所等部门存档存档进口药注册标准的特点进口药注册标准的特点•弃去弃去5ml5ml初初滤液液•用用xxxx膜膜过滤，，•柱温柱温25℃25℃•加加预柱柱•用聚四氟用聚四氟酰胺小瓶胺小瓶•机械振机械振摇xxxx分分钟等等等等借鉴进口药注册标准－借鉴进口药注册标准－读懂、学到位 •对于不该学的、不方便学的、学不了的、对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换需转换的要尽量不降低质控水平替换•例如例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解可快速崩解 ，包衣的质量与服用后的刺激包衣的质量与服用后的刺激性相关性相关 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 －－取长补短、更上一层楼 •耐水时间：取本品耐水时间：取本品20片，分别置片，分别置2只装有只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，片，在在37±0.5℃水浴中保温，观察各片水浴中保温，观察各片破裂，破裂，崩解时间崩解时间，，20片的耐水时间平均值应超过片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于分钟，小于20分钟的不得多于分钟的不得多于2片，片，小小于于10分钟的不得多于分钟的不得多于1片片 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 －－取长补短、更上一层楼 •该检查项立意虽好，但实验设计和限度制该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。

比如，根据破裂还是订还不够科学合理比如，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；还有，如果现在静态检验间距就会更大；还有，如果耐水时间平均值规定应超过耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允分钟，还允许有小于许有小于10分钟的样品出现，那么样品间分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大存在的质量差异就过大 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 －－取长补短、更上一层楼 •耐水时间耐水时间 取本品取本品2020片，分片，分别置置2 2个装有个装有200ml200ml水的水的烧杯中，每个杯中，每个烧杯放入杯放入1010片，在片，在37℃37℃±±0.5℃0.5℃水浴中保温，水浴中保温，观察各片的破裂察各片的破裂情况，情况，4545分分钟内各片均内各片均应完整不破裂，如完整不破裂，如有破裂，有破裂，2020片的耐水片的耐水时间平均平均值应不低于不低于4545分分钟，在，在2020分分钟内破裂的片子不得多于内破裂的片子不得多于2 2片，且在片，且在1010分分钟内不得有片破裂。

内不得有片破裂 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 －－取长补短、更上一层楼 Thank You!。