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实验 超临界流体技术制备药物纳米颗粒超临界流体（SCF）指温度和压力处在临界点以上的流体，具有与液体相近的 密度，与气体相近的黏度SCF的温度、压力稍有变化其密度会有显著变化致 使溶质在其中的溶解度发生明显变化SCF抗溶剂技术应用于药物微粉化，有着 独特的优势，它能够克服传统制备方法如研磨、喷雾干燥法等技术缺陷，具有绿 色环保、处理过程温和、操作条件易于控制，无有机溶剂残留等优点，有利于药 物的稳定，尤其适用于温敏性药物制备出的药物粒子粒径小、粒径分布窄、粒 子均一及表面圆整，现已越来越多地应用到药物的微细化和药物－聚合物复合载 体的制备等领域超临界流体强制溶液分散法（solution enhanced dispersion by supercritical fluids , SEDS）原理是：利用同轴通路的特制双层喷嘴，高速流动性的SCF把同时 导入的活性物质溶液分散成小液滴并喷入沉淀槽，在减小液滴粒径的同时加快分 散和膨胀速度，使雾化液滴和迅速混合同步操作，从而减小成核粒径，加速微粒 的形成粒子尺寸和形态与Reynolds数、溶液和SC-CO2流速、喷嘴结构等参数 有关经由喷嘴的高速SC-CO2向流出喷嘴的溶液提供动能，以使其散裂成非常 细小的雾滴，并加剧雾滴与SC-CO2的混合，同时SC-CO2作为抗溶剂向雾滴内 部扩散造成溶液过饱和而沉淀出更为细小的微粒。

在这一过程中，利用SCF的 化学性质和机械特性达到“增强喷雾”的效果，最终达到将微粒化的目的该方法 在药用聚合物微粒、药物缓释微粒的制备方面已有了一定的应用一、 实验目的1） 了解使用超临界流体技术原理2） 掌握超临界抗溶剂技术在药物微细化领域的应用3） 熟悉超临界设备的构造二、 实验内容1） 超临界实验装置的安装和拆卸；2） 甲氨蝶呤的微细化；3） 微细化颗粒的观察三、实验时间步骤所需时间/ h配制试剂、了解仪器、安装装置 调节系统平衡 药物微细化过程 收集样品、清洗仪器 药物颗粒形貌观察、粒度及其分布测试 3四、实验原理超临界抗溶剂技术是以超临界流体作为反萃取剂，溶质与溶剂互溶，溶质在 SCF中的溶解度很小；而溶剂在SCF中溶解度很大当SCF进入到溶液中时，使 溶液稀释膨胀， 降低原溶剂对溶质的溶解能力，在短时间内形成较大的过饱和 度，使溶质结晶析出该过程称为 SAS ( Supercritical Anti-solvent) 过程作为SAS的改进方法即SEDS,高速流动性的SCF把同时导入的活性物质 溶液分散成小液滴并喷入沉淀槽，在减小液滴粒径的同时加快分散和膨胀速度， 使雾化液滴和迅速混合同步操作，从而减小成核粒径，加速微粒的形成。

五、实验材料1. 实验设备与仪器 超临界造粒装置：江苏南通华安超临界萃取有限公司 高压恒流泵：美国SSIIII2•实验材料与试剂：甲氨蝶吟、丙酮、二甲亚砜、CO2为食品级六、实验步骤1、 配制终浓度为0.3%甲氨蝶吟溶液：准确称取0.09 g的甲氨蝶吟于磁力搅拌下 加入10 mL的二甲亚砜，再缓慢加入20 mL的丙酮，磁力搅拌使之溶解2、 实验流程：钢瓶中的 CO2 经制冷系统液化后，由高压柱塞泵加压，再由管路中的恒温 水浴升温后，泵入体积为500 mL的高压釜中，待釜内达到要求的压力，维持CO2 泵入速率，开启放气阀以一定速率放气，并调节高压釜外部干燥箱，以保持釜内 压力、温度恒定；达到实验所需温度后， SC-CO2 通过高压釜顶部同轴喷嘴外侧 通道，药物溶液由高压输液泵通过喷嘴内侧通道，同时泵入高压釜结束泵样后, 维持压力及温度不变，继续通入CO2淋洗30 min,缓慢卸压，待釜内压力降为 常压时，收集样品实验参数:温度35°C,压力12 MPa,药液流速1.0 mL/min,放气速率：1900L/h3、仪器开启过程1） 先安装超临界造粒装置，各个阀门管路依次拧紧插入恒温箱传感器、 喷嘴传感器、打开喷嘴加热、水浴加热等。

2） 依次打开钢瓶，钢瓶出口阀，结晶釜阀门（萃取阀常开、放气处大阀全 开小阀全关）、开启泵，以一定频率泵入CO2气体3） 待釜内压力和温度达到所需实验条件后（调节泵频率和放气阀，以一定 速率放气，以维持釜内压力稳定），高压输液泵以一定速率泵入药液，待 高压泵压力稍稍超过结晶釜压力时，打开结晶釜上方的阀门，使药液喷入 结晶釜中，经CO2强制分散成细小液滴，溶质过饱和，抗溶剂重结晶出 来4） 泵样结束后，关闭高压输液泵，关闭结晶釜上阀门，维持结晶釜压力和 温度，继续通入CO2淋洗30min,缓慢卸压，待釜内压力为0时，拆卸仪 器，收集样品5） 实验结束后依次关掉泵，结晶釜阀门，萃取阀门，钢瓶出口阀，钢瓶6） 每次实验前后都要以所配溶液的溶剂清洗泵（注意区别非溶剂）Figi. Schematic diagram of the apparatus for the SEDS process图1 SEDS装置示意图4、显微镜观察药物颗粒形貌将样品分散在载玻片上，于显微镜下粗略观察药 物颗粒的形貌5、如条件允许，采用激光粒度仪测试样品粒度及其分布七、注意事项1) 实验过程中，要不停的调节放气速率，以使结晶釜中的压力维持在 12 MPa。

2) 注意CO2压力的变化，在达到超临界前升压缓慢，达到超临界状态后， 升压迅速，注意观察压力的变化，不停调节泵频率和放气速率3) 要输入高压输液泵的最大保护压力，当结晶釜上方阀门关死时，此时泵 液起初压力为 0，之后压力上升迅速，时刻准备关注高压输液泵的压力变 化，当稍稍超过结晶釜压力时，打开阀门(全开)，使药液泵入结晶釜中4) 萃取管路阀门要敞开，以保护柱塞泵八、思考题1. 超临界流体技术在药物微细化和聚合物微粒制备领域的优点？2. 在超临界流体抗溶剂法中，在药物溶液中加入非溶剂的目的？。