生物化学合工大第十三章物质代谢的调节控制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,,第十三章,,物质代谢的调节控制,,第一节 代谢调控的类型,,第二节 激素的调节作用,,第三节 细胞水平的反馈调节机制,,第四节 基因表达的调节控制,,第五节 糖代谢与脂代谢调节,,第六节 代谢调节与微生物发酵,,生命现象是生物体内发生的极其复杂的生物化学过程的,综合结果,为了保证生命活动（,如生长、发育、分化、繁殖、代谢和运动等,）能够有条不紊地进行，所有生物体内发生的生物化学过程都必须受到有效的调控生物调控机制是生物在长期进化过程中逐步形成的生物进化程度愈高，调控机制愈,完善,、愈,复杂,调控的分子生物学基础,调控的本质是化学物质与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理化学反应的最终结果这些能够与化学物质发生结合并产生相应作用的生物大分子，一般称为,受体,调控分,生物体内物质的调控,和,外源化学物质的调控物质之间的相互作用,包括生物大分子之间的,相互识别与作用,，如核酸与蛋白质之间的作用多糖与蛋白质之间的相互作用；蛋白质与蛋白质之间的相互作用有机小分子与生物大分子,之间的相互作用，如辅酶与酶之间的相互作用。

有机分子与酶或蛋白质受体,之间的相互作用底物与酶分子之间,的识别以及相互作用无机金属离子与生物大分子,之间的相互作用，如金属离子与酶或蛋白质之间的络合；与生物小分子（辅酶、,ATP,等）之间的络合作用第一节 代谢调控的类型,神经调控作用,,激素调控作用,,细胞水平的调节作用,,,人及高等动物具有高度发达的神经系统，这类生物的各种活动和代谢的调节机制都处于中枢神经系统的控制之下神经系统既直接影响各种,酶的合成,，又影响内分泌腺分泌激素的,种类和水平,，所以神经系统的调节具有,整体性特点,神经系统对生命活动的调控在很大程度上是通过调节,激素的分泌,来实现的,神经调控作用,,第二节,,激素调节功能,,激素调控作用,激素是生物体内特定细胞产生的的对某些靶细胞具有特殊刺激作用的微量物质激素是生物细胞分泌的一类特殊化学物质，它对各种生命活动和代谢过程具有调控功能激素调控往往是,局部性,的，并且直接或间接受到神经系统的控制通常一种激素只作用于一定的细胞组织，不同的激素调节不同的物质代谢或生理过程1.,含量少；,在生物体某特定组织细胞产生2.,通过体液的运动被输送到其他组织中发挥作用3.,作用很大，效率高,，在新陈代谢中起调节控制作用。

4.,在医疗上，激素也是一类重要,药物激素具有以下几个特点：,,激素的分类,在生物激素中，,动物激素,最为重要植物激素,主要为植物生长调节剂根据激素的化学结构和调控功能，一般可以分为三类,,（,1,）,含氮激素包括蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等2,）,类固醇激素性腺和肾上腺皮质分泌的激素大多数是类固醇激素3,）,脂肪酸衍生物激素主要由生殖系统及其它组织分泌产生甲状腺激素,甲状腺所分泌的激素主要是甲状腺素和少量的三碘甲腺原氨酸三碘甲腺原氨酸的活性约为甲状腺素的,5,－,10,倍二者的结构如下：,,,,,甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织，能将体内,70-80%,的碘富集在其中甲状腺素,生理功能,在甲状腺素的合成中，碘化过程并不是发生在游离的酪氨酸上，而是甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸残基发生,碘化反应主要是促进糖、脂及蛋白质的代谢；促进机体的生长发育和组织分化；对,中枢神经系统、循环系统、造血过程、肌肉,活动及智力和体质的发育等均有显著作用,幼年动物若甲状腺机能减退或切除甲状腺时，将引起发育迟缓，,身材矮小,，,行动呆笨,而缓慢；,,成年动物甲状腺机能减退时，出现厚皮病，心博减慢，基础代谢降低，性机能低下。

反之，甲状腺机能亢进，动物眼球突出，心跳加快，,基础代谢增高，消瘦,，神经系统兴奋性提高，表现为神经过敏等,.,,肾上腺素,,肾上腺分为髓质和皮质两部分髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌他们也是酪氨酸的衍生物，为,R-,构型肾上腺素具有与,交感神经兴奋,相似的作用，使血管收缩，心脏活动加强，血压升高，临床上被用来作为升压药物，起抗休克作用肾上腺素主要是,调节糖代谢,,,它能够促进肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的,乳酸,含量肾上腺素,功能,,多肽及蛋白质激素,,由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺、胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白质激素这些激素具有各种各样的功能胰岛素,胰岛素是由胰腺中胰岛的,β-,细胞分泌的一种含有,51,个氨基酸残基的蛋白质激素胰岛素由两条多肽链组成胰岛素的生理功能主要是促进细胞摄取葡萄糖；促进肝糖原和肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解胰岛素具有抑制细胞内腺苷酸环化酶活性作用，使,cAMP,产生显著减少，导致糖原分解速度减慢胰岛素的生理功能与肾上腺素的作用相反2,）胰高血糖素,胰高血糖素为胰岛的,α-,细胞分泌的多肽激素，由,29,个氨基酸组成，人和猪的胰高血糖素的氨基酸序列完全一样，其结构如下：,,His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr,,胰高血糖素主要是促进肝糖原分解，使血糖升高，与肾上腺素作用相似。

其作用原理是激活肝细胞中的腺苷酸环化酶，使,cAMP,浓度升高，从而提高磷酸化酶活性，促进肝糖原分解,甲状旁腺激素,甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素（,PTH,）,和降钙素（,CT,），,它们都是多肽激素二者的生理作用相反，,PTH,可以升高血钙，而,CT,则可以降低血钙，因此都是调节钙磷代谢的激素糖皮质激素功能,调节糖代谢：,抑制糖的氧化，使血糖升高；促进蛋白质转化为糖这类激素还具有良好的抗炎，抗过敏作用，是常用的激素药物调节水盐代谢：,促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子，调节水盐代谢肾上腺皮质激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症盐皮质激素,,性激素,性激素属于类固醇类激素，可分为雄性激素和雌性激素两类它们与动物的性别及第二性征的发育有关性激素的分泌受垂体的促性腺激素（,LHF,和,SH,）,调节第三节细胞,-,酶水平调控作用,,细胞,-,酶水平调控是通过调节细胞内的酶的种类、数量、分布或活性来控制各种代谢过程或生理过程这类调控主要包括：细胞膜结构的调控作用和酶的活性调控作用某些人工合成或天然存在的化学物质也具有调控功能，主要是表现在对酶的活性影响方面细胞内进行的错综复杂的代谢过程及生理变化，主要是通过,酶的调节,来实现的。

实际上，激素的调控作用也是通过对酶的影响（酶的产生和酶的活性）而实现的细胞,-,酶对生物体内发生的生物化学过程的调控主要包括,细胞膜结构的调控作用,和,酶的活性调控作用,两个方面一、细胞膜结构的调控作用,细胞内发生的各种代谢反应及生理变化之所以能够有条不紊地进行，首先是由于细胞本身具有的特殊膜结构如果细胞的完整性受到破坏，细胞水平的调控功能将丧失二、酶活性的调控,酶除了具有催化功能外，还具有调节和控制各类生物化学反应速度、方向和途径的功能酶水平的调节作用主要有两种方式：一是通过激活或抑制酶的活性；二是通过影响酶的合成或降解速度，即改变细胞内酶的含量这种酶水平的调节作用是生物调控最重要的形式酶活性的前馈和反馈调节,,,前馈（,feedforward,,）和反馈（,feedback,）,是来自电子工程学的术语，前者的意思是,“,输入对输出的影响,”,，后者的意思是,“,输出对输入的影响,”,，这里分别借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的,变构效应,来实现的S,0,S,n,S,2,S,1,E,0,E,1,E,n-1,或,+,—,或,+,—,反馈,前馈,,别构中心,活性中心,代谢物,反馈调节中酶活性调节的机制,,酶变构调节作用,有些酶分子除了具有活性中心（结合部位和催化部位）外，还存在一个特殊的调控部位，即,变构中心,。

变构中心虽然不是酶活性中心的组成部分，但它可以与某些化合物（称为变构剂）发生,非共价,结合，引起酶分子构象的改变，对酶起到激活或抑制的作用这类酶通常称为,变构酶,，由于,变构剂与变构中心的结合,而,引起酶活性改变的,现象则称为,变构调节作用,目前已知的变构酶均为,寡聚酶，,含两个或两个以上的亚基，一般分子量较大，而且具有复杂的空间结构大多数由变构酶催化的反应不遵守米氏方程，由变构剂所引起的抑制作用也不服从典型的,竞争性或非竞争性抑制,作用的数量关系变构剂可以分为两类,激活变构剂：,变构剂与酶分子结合后，酶的构象发生了变化，这种新的构象有利于底物分子与酶的结合，使酶促反应速度提高抑制变构剂：,变构剂与酶分子结合所引起的酶的构象变化不利于与底物的结合，表现出一定程度的抑制作用实验发现，在变构酶中起,催化作用,，称为,催化亚基,；与变构剂结合的对反应起调节作用，称为,调节亚基共价修饰调控,某些酶分子上的基团可以在另一种酶催化下发生共价修饰作用（例如磷酸化或去磷酸化作用），从而引起酶活性的激活或抑制这种作用称为,共价修饰作用这类酶则称为共价调节酶有如下两个特点：,,被修饰的酶可以有两种互变形式，即一种为,活性形式,（具有催化活性），另一种为,非活性形式,（无催化活性,),。

正反两个方向的互变均发生共价修饰反应，并且都将引起酶活性的变化共价修饰调节作用可以产生酶的连续激活现象，所以,,具有,信号放大,效应例如肾上腺素引起糖原分解过程中的一系列磷酸化激活步骤，其结果将激素的信号被逐级放大了约,300,万倍,共价修饰,,,第四节 基因表达调控,,基因表达,转录调控,方式,,原核生物以,操纵子,为单元进行表达和调控，特异的阻遏蛋白是控制原核启动序列活性的重要因素I,－调节基因,,P,－启动子,,O,－操作子（操作基因）,,Z,、,Y,、,A,－三种结构基因,乳糖操纵子的调节机制,,阻遏蛋白的负性调节,,当无诱导物乳糖存在时，调节基因编码的阻遏蛋白（,repressor protein,）处于活性状态，阻止,RNA,聚合酶与启动基因的结合，则无法启动转录当有乳糖存在时，,lac,操纵子（元）即可被诱导乳糖进入细胞，经,β,－半乳糖苷酶催化，转变为半乳糖后者作为一种诱导剂分子结合阻遏蛋白，使蛋白构象变化，导致阻遏蛋白与,O,序列解离、转录发生异丙基硫代半乳糖苷（,IPTG,）是一种作用极强的诱导剂，不被细菌代谢而十分稳定，因此被实验室广泛应用,,,CAP,（代谢产物活化蛋白）的,正性调节,,,,,当没有,葡萄糖,及,cAMP,浓度较高时，,cAMP,与,CAP,结合，这时,CAP,结合在,lac,启动序列附近的,CAP,位点，可刺激,RNA,转录活性。

葡萄糖的分解代谢产物能抑制腺苷酸环化酶活性并活化磷酸二酯酶，从而降低了,cAMP,的浓度，,CAP,不能被活化形成,CAP,－,cAMP,复合物，则不能转录lac,阻遏蛋白负性调节与,CAP,正性调节两种机制协调合作：当,Lac,阻遏蛋白封闭转录时，,CAP,对该系统不能发挥作用；但是如果没有,CAP,存在来加强转录活性，即使阻遏蛋白从操纵序列上解聚仍几无转录活性lac,操纵子强的诱导作用既需要乳糖存在又需缺乏葡萄糖调节基因,操纵基因,结构基因,mRNA,酶蛋白,调节基因,操纵基因,结构基因,辅阻遏物,trp,阻遏蛋白原,调节基因编码的阻遏蛋白原不与操作基因结合，结构基因转录Trp,或,Trp,－,RNA,与阻遏蛋白结合，使之构象发生变化与操纵基因结合，结构基因不能表达阻遏物调节机制,色氨酸操纵子的调节机制,,大肠杆菌色氨酸操纵子的衰减作用,衰减子：,在转录水平上调节基因表达的衰减作用，用于终止和减弱转录，这种调节的作用部位叫衰减子,——,是一种位于结构基因上游前导区的,终止子,真核生物基因表达调控,DNA,转录初产物,RNA,mRNA,蛋白质前体,mRNA,降解物,活性蛋白质,DNA,水平调节,转录水平调节,转录后加工的调节,翻译调节,mRNA,降解,调节,翻译后加工的调节,核,细胞质,,真核基因表达调控的五个水平,,,DNA,水平调节,,转录水平调节,,转录后加工的调节,,翻译水平调节,,翻译后加工的调节,,,真核基因调控主要是正调控,,,顺式作用元件和反式作用因子,,,转录因子的相互作用控制转录,,真核基因的调控,⑤,翻译调节,,（,translational control,）,真核染色质体（,DNA,）,①,转录前调节,转录初级产物,RNA,,（,Pro,－,RNA,）,hnRNA,③,转录后加工的调节（,RNA Processing control,）,④,转运调节（,RNA transport control,）,mRNA,⑥,mRNA,降解的调控,,,mRNA,降解物,多肽链,⑦,翻译后加工及蛋白质活性控制（,protein activity control,）,活性蛋白,失活蛋白,②,转录调节（,transcription control,）,,顺式作用元件,(,cis,acting elements),,,,真核基因的顺式调控元件是基因周围能与特异转录因子结合而影响转录的,DNA,序列。

其中主要是起正性调控作用的顺式作用元件，包括启动子,(promoter),、增强子,(enhancer),；近年又发现起负性调控作用的,元件沉寂子,(silencer),,,,,1.,启动子（,Promoter,）,,,,是指,RNA,聚合酶结合并起动转录的,DNA,序列,真核启动子一般包括转录起始点及其上游约,100,－,200bp,序列，包含有若干具有独立功能的,DNA,序列元件，每个元件约长,7,－,30bp,启动子中的元件可以分为两种：,,①,核心启动子元件,(,core promoter element,),指,RNA,聚合酶起始转录所必需的最小的,DNA,序列，包括转录起始点及其上游－,25/,－,30bp,处的,TATA,盒核心元件单独起作用时只能确定转录起始位点和产生基础水平的转录,,②,上游启动子元件,(upstream promoter element,),包括通常位于－,70bp,附近的,CAAT,盒和,GC,盒、以及距转录起始点更远的上游元件,,,2.,增强子（,Ehancer,）,,一种能够提高转录效率的顺式调控元件，通常占,100,－,200bp,长度，也和启动子一样由若干组件构成，基本核心组件常为,8,－,12bp,，可以单拷贝或多拷贝串连形式存在。

增强子的作用有以下特点：,,①,增强子提高同一条,DNA,链上基因转录效率,，,可以远距离作用，通常可距离,1,－,4kb,、个别情况下离开所调控的基因,30kb,仍能发挥作用，而且在基因的上游或下游都能起作用,,,②,增强子作用与其序列的正反方向无关，,将增强子方向倒置依然能起作用而将启动子倒就不能起作用，可见增强子与启动子是很不相同的,,③,增强子要有启动子才能发挥作用，,没有启动子存在，增强子不能表现活性3.,沉寂子（,silencer,）,,,最早在酵母中发现，以后在,T,淋巴细胞的,T,抗原受体基因的转录和重排中证实这种沉寂子的作用可不受序列方向的影响，也能远距离发挥作用，并可对异源基因的表达起作用，是一种,负调控顺式元件,UAS,（,upstream,acticity,sequence,）,,,CAATbox,（－,70,～－,80,）,,,GC BOX,（－,80,～－,110,）,,,,反式作用因子,,,(,transacting,factors),,,,,以反式作用影响转录的因子可统称为转录因子,(transcription factors, TF),RNA,聚合酶是一种反式作用于转录的蛋白因子。

GTF,（,Genaral,Transcription Factor,）,,TBP(TATAbox,binding protein),,是唯一能识别,TATA,盒并与其结合的转录因子，是三种,RNA,聚合酶转录时都需要的；,,不同基因由不同的上游启动子元件组成，能与不同的转录因子结合，,这些转录因子通过与基础的转录复合体作用而影响转录的效率第五节,,糖代谢与脂代谢调节,,,能荷,指细胞内,ATP,、,ADP,、,AMP,系统,中可供利用的高能磷酸键的量度生物体内糖代谢和脂类代谢虽然受到柠檬酸、乙酰辅酶,A,等物质的调节，但调节控制中起决定作用的是,ATP,、,AMP,这些反应,能荷的,物质生物系统中的能流,,糖代谢途径的调节,ATP,是糖,酵解途径中限速酶磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的反馈抑制物质再三羧酸循环中、再糖原合成与分解途径中，,ATP,均通过调节酶的活性来调节整个的物质代谢速度PEP,丙酮酸,生酮氨基酸,,-,酮戊二酸,核糖,-5-,磷酸,,甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨,丙氨酸 甘氨酸丝氨酰苏氨酸,半胱氨酸,,氨基酸,6-,磷酸葡萄糖,磷酸二羟丙酮,乙酰,CoA,甘油,脂肪酸,胆固醇,亮氨酸赖氨酸酪酰氨色氨酸,笨丙氨酸,异亮氨酸,亮氨酸色氨酸,乙酰乙酰,CoA,脂肪,核苷酸,天冬氨酸天冬酰氨,天冬氨酸苯丙酰氨,酪氨酸,异亮氨酸甲硫酰氨,苏氨酸缬氨酸,琥珀酰,CoA,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,异柠檬酸,乙醛酸,蛋白质,淀粉、糖原,核酸,生糖氨基酸,谷氨酰氨,组氨酸脯氨酸精氨酸,谷氨酸,延胡索酸,琥珀酸,丙二单酰,CoA,1-,磷酸葡萄糖,糖类、脂类、蛋白质类代谢途径关系,,核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系,,,核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如,CoA,、,NAD+,，,NADP+,，,cAMP,，,cGMP,）。

,,核酸是细胞内重要的遗传物质，控制着蛋白质的合成，影响细胞的成分和代谢类型,,核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加，而且需要酶和多种蛋白质因子,,各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸，如,ATP,是能量的,“,通货,”,，此外,UTP,参与多糖的合成，,CTP,参与磷脂合成，,GTP,参与蛋白质合成与糖异生作用通过,NADPH,循环将还原力由分解代谢转移给生物合成反应,NADPH+H,+,NADP,+,分解代谢,还原性有机物,还原性生物合成反应,氧化物,还原性生物合成产物,氧化前体,,脂肪酸合成的调节,乙酰辅酶,A,羧化酶,呈,聚合态是具有活性,，因此，凡促进其聚合因素起正调节作用，使其解聚的因素起负调节作用第六节 代谢调节与微生物发酵,,微生物代谢的调节控制可以直接应用于,发酵工业目前主要有,三种措施,改变微生物的正常代谢1.,降低最终产物的浓度,以解除反馈抑制2.,改变敏感酶和酶生成机制,3.,改变细胞的透性,降低最终产物的浓度,降低最终产物的浓度可以解除最终产物对合成途径的,反馈抑制或阻遏作用,，也就能,积累中间产物或最终产物,改变敏感酶的作用机制,,选育抗代谢类似物的,变异株，,也是提高某些代谢产物产量的措施,。

改变细胞的透性,一方面注意筛选细胞膜通透性强的野生菌株另一方面对于通过诱变选育出来的突变体要注意控制发酵条件，以提高细胞膜的透性本章重点,:,1.,糖类、脂类、蛋白质和核酸代谢的调控和相互关系2.,了解细胞结构、酶活性、信号转导和基因水平的代谢调节。