选择性因子Xa抑制剂磺达肝癸钠课件.ppt

磺达肝癸钠磺达肝癸钠FondaparinuxNa急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征ACS发病急，病情危重，病死率高据统计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死近十年来，我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势磺达肝癸钠磺达肝癸钠FondaparinuxNa随着冠脉血管血运重建技术，如经皮冠脉介入术（PCI）和冠状动脉搭桥术（CABG）的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命磺达肝癸钠磺达肝癸钠FondaparinuxNa临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者临床试验证据显示:与传统的抗凝治疗比较，磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时，明显减少出血的发生，死亡率也大大降低作用机制作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。

磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍人工改建的戊糖序列人工改建的戊糖序列 - - 磺达肝癸钠磺达肝癸钠19881988年年 SR90107A and later fondaparinux SR90107A and later fondaparinux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 作用机制作用机制3.对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大4.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间重要特点重要特点1.不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生2.剂量依赖性的抑制血栓形成和进展，仅导致aPTT或PT时间轻度异常，且不影响AT水平和出血时间重要特点重要特点3.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用4.皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度为100%达血浆峰浓度的时间为1.7小时，静脉给药血浆浓度达峰更快，且特异性的结合抗凝血酶（94%）重要特点重要特点5.主要以原型由肾脏缓慢清除，可每天一次给药，血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。

3-4天后达到稳态血浆浓度6.不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用研究表明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高高低低无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板强强弱弱无无4.血小板血小板4因子中和因子中和强强弱弱无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性常规常规非常规非常规不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症高高低低无无8.清除方式清除方式网状内皮网状内皮/肾脏肾脏网状内皮网状内皮/肾脏肾脏肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC)2h3-5h17h10.根据体重调整根据体重调整需要需要需要需要不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和可以可以部分部分不可以不可以肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无2.生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板强弱无4.血小板4因子中和强弱无5.肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性常规非常规不需要7.骨质疏松症高低无8.清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏9.半衰期（SC)2h3-5h17h10.根据体重调整需要需要不需要11.鱼精蛋白中和可以部分不可以磺达肝癸钠临床循证过程磺达肝癸钠临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者内科患者ARTEMIS腹部手术腹部手术PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS660000例患者例患者NSTEACS患者，胸部不适患者，胸部不适60岁，岁，ST段段，心肌坏死标志物，心肌坏死标志物磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS5研究设计：随机、双盲研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂抑制剂,根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1mg/kgsc每日每日2次次2-8天天如如ClCr30mL/min1mg/kgs.c.每日每日1次次主要终点：主要终点：疗效：疗效：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性：安全性：第第9天大出血天大出血风险获益：风险获益：第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、大出血、难治性心肌缺血、大出血次要终点：次要终点：在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分疗效判定：疗效判定：首先检验非劣效性，然后检验优效性首先检验非劣效性，然后检验优效性结果结果:排除排除年龄年龄21岁岁存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日每日1次次最长最长8天天OASIS5研究治疗研究治疗9天的大出血风险天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%48%时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P0.00001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76依诺肝素磺达肝癸钠48%出血发生率：第出血发生率：第9 9天天结果依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)P值随机分组例数随机分组例数1002110057总出血发生率总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)0.0001大出血发生率大出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)0.0001TIMI大出血发生率大出血发生率1.30.70.54(0.41-0.73)0.0001轻微出血发生率轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)0.0001OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76大出血：第大出血：第3030天天天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比风险比0.6395%CI0.55-0.73p0.00001依诺肝素磺达肝癸钠OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS 5OASIS 5研究显示研究显示9 9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非大出血3313-20大出血7938-41共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006出血发生率降低，可以改善长期预后出血发生率降低，可以改善长期预后磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%17%时间（天）累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依诺肝素磺达肝癸钠OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76OASIS5研究治疗30天死亡事件17%OASIS-5 OASIS-5 结结 论论1.与依诺肝素相比，第与依诺肝素相比，第9天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且，大出血天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且，大出血事件发生率明显降低。

磺达肝癸钠的获益事件发生率明显降低磺达肝癸钠的获益-危险净收益优于依诺肝素危险净收益优于依诺肝素2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关3.在第在第1月和第月和第6月时，月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低4.磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降5.在接受在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致果一致OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-7620112011年年ESCESC非非STST段抬高段抬高ACSACS诊治指南诊治指南推荐ClassLevel磺达肝癸钠（磺达肝癸钠（2.5mg/日日s.c.）在抗）在抗凝作用上具有凝作用上具有最佳的疗效最佳的疗效-安全性安全性APCI术前使用磺达肝癸钠患者，术前使用磺达肝癸钠患者，PCI手术时手术时应使用普通肝素应使用普通肝素.85IU/kg，或，或60IU/kg(联联用用GPb/a受体拮抗剂受体拮抗剂),根据根据ACT调整调整B磺达肝癸钠磺达肝癸钠+UFH+UFH安全有效的策略安全有效的策略EuropeanHeartJournal2011Sep21.Epubaheadofprint临床应用的建议临床应用的建议NSTE-ACS对于非对于非ST段抬高段抬高ACS患者，建议首先进行危险分层，高危患患者，建议首先进行危险分层，高危患者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入治疗。

无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，治疗无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，可以选择可以选择UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定磺达肝癸钠或比伐卢定1.如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠2.如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠3.对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH4.如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始推荐剂量：磺达肝癸钠，推荐剂量：磺达肝癸钠，2.5mg，皮下注射，每日，皮下注射，每日1次建议治疗一般不超过建议治疗一般不超过8天12,000STEMI患者患者症状出现症状出现1.8,妊娠妊娠,ICH75岁）岁）无需无需调整调整剂量磺达肝癸钠磺达肝癸钠不宜不宜用于肌酐清除率用于肌酐清除率20ml/min的的ACS患者患者不需要不需要减少减少给药剂量给药剂量总结：磺达肝葵钠在总结：磺达肝葵钠在ACSACS与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性各种不同临床表现和多种治疗的亚组患者均获益固定剂量，无需监测，无需剂量调整磺达肝葵钠在磺达肝葵钠在 ACCP-9ACCP-9Fondaparinuxisgivenata。