有机化合物构型构像分析.ppt

有机化合物构型构像分析Slide number引言有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的结构和性 能，尤其是与生命过程有关的化学问题如1)药物分子的立体构型和受体之间的相互作用，2)生化反应过程的立体选择性与分子的立体构型之间的关系，3)各类天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的关系对 许多天然产物而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有测定绝对构型的方法ê化学相关法êNMR谱学方法测定构型构象ê旋光光谱（ORD） 法ê圆二色谱（CD） 法êCD激发态手征性方法êX-ray 衍射法 －确定绝对构型非常可行的方 法条件是样品本身具有或通过引入发色 官能团，应用经验规律来分析绝对构型NMR核磁共振方法ê化学位移ê13C化学位移  取代乙烯的立体化学­取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移me: 顺式比反 式 小5 ppm15.1 ppm23.7 ppm6a7 异构体135.938.7 异构体241.232.5Prostacyclin核磁共振方法ê同核偶合常数(邻位偶合）êHa~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 HzêHa~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 HzêHe~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 HzJab0 (90 degree)Jab4-9 (45 degree)NOE （或 ROE）ê为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认；êNOE的测定有一维和二维图谱；êNOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实验 条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好；êNOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目有 关。

当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这越能 排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重要 的立体化学信息ê在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的结 果可以从中作出明确的抉择NOE 或 ROEêNOE最适合应用于刚性分子在这种情况下，核组之 间具有确定的距离根据NOE可以得到分子的立体化 学信息ê若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样 的分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息Ø变温实验Ø加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低Ø将样品分子进行化学修饰，以便测得NOENMR确定绝对构型方法发展的原因：Ø新的手性试剂的出现Ø高磁场核磁共振谱仪的出现主要依据：测定R和(或S）手性试剂与底物反应的产物 的1H或13C－NMR化学位移数据，根据化学位移差值与模 型比较来推定底物手性中心的绝对构型NMR测定绝对构型分类u基于芳环抗屏蔽效应来确定绝对构型的 NMR方法u基于位移效应确定绝对构型的NMR方法NMR法测定有机化合物绝对构型Chem. Rev. 2004, 104, 17-117B为chiral derivatizing agent (CDA)波谱学杂志，2002，19卷第2期 203－223与两个手性衍 生化试剂作用NMR法测定有机化合物绝对构型与单个手性衍 生化试剂作用(R)-或（S）－MPA: a-methoxy-a-phenylacetic acid基于 1H-NMR经典Mosher法基于 1H-NMR经典Mosher法ABMTPA: methoxytrifluorphenyl acetic acid基于 1H-NMR经典Mosher法Mosher法具体操作ê将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯；ê尽可能多地归属非对映异构体的质子信号ê算出这些质子的=S-R值ê将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边ê建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在 MTPA平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的 左侧ê值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比ê值与样品的浓度无关。

用C6D6为溶剂时， 的分布与 现有的方法不符所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂Chemical shifts differences1H-NMR Mosher法的改进1.MTPA的苯环对非-位的远程质子也具有抗屏蔽作用，与H-或H-’处于同一侧的更远 1. 的质子，其去屏蔽作用与H-或H-’相同2.苯环的各向异性作用对远程质子的抗屏蔽作用使得计算出来的化学位移ᇫδ的正负值展示规律性的排布1 水解得2 3 水解得4随着超导核磁的出现 ， H. Kakisawa等改 进了Mosher法改进的1H-NMR Mosher法0提示：F原子的引入，使得 19F-NMR的应用成为可能！Model A改进的Mosher法应用S型改进的Mosher法可靠性应用改进Mosher法应注意的问题由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点 ：êR-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同ê在短时间内测定其一维谱ê两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppmê不能用C6D6、C5D5N等溶剂基于19F-NMR的Mosher法使用19F-NMR注意点1.L2、L3与－MeO基、苯 基间的相互作用使-CF3 偏离MTPA平面； 2.-ph > -MeO, L3 > L2 3.2A 中，-CF3与羰基共平 面强，受羰基去屏蔽效 应比在2B中强；所以在 2A中19F位移与2Ｂ中相 比处于更低场. 对无羟基化合物的应用Saccopetrin A 的绝对构型测定Saccopetrin A 的绝对构型测定H (S -R)H 0Mosher法测定伯醇-位手性中心绝对构型Mosher应用拓展1926Mosher法测定伯醇-位手性中心绝对构型1926Mosher应用拓展伯醇位手性中心绝对构型的测定ê需要注意的是，如果手性中心附近有体积较大的官 能团，由于空间位阻的影响，上述规律要慎重处理 。

在化合物的15位有一体积较大的 磺酸基，则26位亚基质子在(R)- MTPA ( 4.15, 4.25)和(S)- MTPA (4.15, 4.23)酯中的化学 位移差别不大，没有鉴别意义 此时，若将磺酸基水解掉，即可 应用上述规律R=HR=SO3Na改进的Mosher法测定氨基酸和伯胺 -位手性中心绝对构型样品量0的质子置于CB平面的左侧，而<0的质子置 于CB平面的右侧，即可判定仲醇所连手性碳的绝对构型 MPA和FFDNB法ê由于MTPA分子中不存在氢，羧基酯化时不会发生 外消旋化作用，因此在仲醇绝对构型的测定中得到 广泛应用但有时MTPA与手性醇生成的酯存在构 象不稳定的可能性，从而容易引起质子信号的相互 干扰Methoxyphenylacetic acid 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenezeMPA FFDNBMPA和FFDNB法FFDNB法羧酸绝对构型的测定Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate9-AHAArylcyclohexanolsZ=NMe2, PGDAZ=OMe, PGME羧酸绝对构型的测定伯胺绝对构型的测定MPAMTPA9AMAMTPA MPA旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的 折射率不同，即nRnL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由 此造成了这两种偏振光在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vRvL。

当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时 ，由于传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面 偏振光，其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而 仪器可以记录平面偏振光偏转的角度，即旋光度旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变 D-线读数通常是多重ORD曲线的总和 比旋光：[]= /lc, ：旋转角l：池长（dm)C:浓度(g/ml) 分子旋光：[]=([]m0（分子量）/100 分子振幅：A=([]1- []2)/100, []1, []2为极限值旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理ê圆二色谱(CD):随波长变化而产生的手性化合物溶液 对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差 ()的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭 圆度()的变化ê比椭圆度：[]=  /lc, ：椭圆角l：池长（dm)C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：[]=([]m0（分子量）/100Cotton 效应及其识别ORD中的Cotton效应：是指ORD谱的平滑曲线当接 近所测化合物的最大吸收峰时，出现的异常s型曲线 。

这种曲线被称为Cotton效应曲线左旋生色团右旋生色团+-+UV, ORD, CD谱复合Cotton效应êCotton效应的正负与化合物中靠近生色团的构型有 密切的联系，即通过一些积累的经验规律，可以在 一定条件下把该生色团附近的手性中心的构型联系 起来ORD和CD的应用原则ê当一个化合物的平面结构和相对构型已知，CD谱可 以用来决定它的绝对构型；ê经验规律：饱和环酮（五元、六元环酮）、,-不 饱和环酮（五元、六元环）， ,-不饱和环酮、内 酯、共轭双键、带芳香基的化合物等手性化合物饱和环酮的八区律êC=O, n 270 nm~310 nm, 为50~200êCotton效应的正负和谱形是羰基所处不对称环境的反映ê不对称中心离羰基越近，影响越明显饱和环酮的八区律ê位于分割面上的取代基，对Cotton效应的贡献为零；位于正负区的取代基效 应可互相抵消；ê取代基对于Cotton效应贡献的大小随着与生色团的距离增加而减少，贡献的 大小与取代基的性质有关；ê-直键卤酮规则：在酮的-平伏键上引入卤原子，不引起母体酮的Cotton效 应性质的改变；但当卤原子处在-直立键，则将随此卤原子在八区中所处的 区，决定谱线的Cotton效应；ê在应用八区律测定有机化合物的相对构型和绝对构型时，需要先明确该化合 物的优势构象。

前分区 后分区预测：正性 实测：正性预测：负性 实测：负性预测：正性 实测：正性预测：负性 实测：-152优势构象为6aØ 环戊酮和任何包含一个环戊酮结构的化合物Ø 螺旋型、不对称的信封型、折叠型Ø 环上的C原子所占据的八区位置的符号决定分子的 Cotton效应符号 =+2.1环戊酮化合物8的八区投影以及它的母体化合物素馨苦甙单萜化合物的立体化学研究A/B环反式稠和CD激发态手征性方法ê对裂分的圆二色谱谱线进行研究，其Cotton效应产生的原因是： 一个手性分子中含有两个相同的（或波长接近的）生色团，且这 两个生色团都具有强的*跃迁，当它们处于相互有关的环境中 时，生色团的电子跃迁偶极矩便会产生激发态偶合作用，如这两 生色团成不对称排列时，在圆二色谱上生色团紫外波长吸收处就 产生裂分的Cotton效应谱ê由手性激发态偶合产生的裂分的Cotton效应谱为两部分符号相反 的吸收组成，处于波长较长的吸收被规定为第一Cotton效应，处 于波长较短的吸收被规定为第二Cotton效应，并规定当第一Cotton 效应符号为正，第二Cotton效应符号为负时，整个裂分谱为正的 手征性，即从长波向短波方向先峰后谷的谱线为正的手征性；反 之为负的手征性。

ê当两个生色团的电子跃迁偶极矩的空间关系构成右手螺旋状时， 则为正的手征性，当两个生色团的电子跃迁偶极矩的空间关系构 成左手螺旋状时，则为负的手征性产生激发态手征性CD。