药剂学第五章教学辅导.docx

药剂学（1）第五章教学第五章注射剂注射剂是临床上一种主要的剂型，在临床上应用相当多，在药剂学中有重要地位，或者说是学习重点之一另外，这章的内容也比较多，希望同学们认真学习多看书，理解并掌握教学要求:掌握，1 .注射剂的基本概念（注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求）2 .注射用水的质量要求、制备方法、原理，热原的相关知识3 .主要的注射剂的附加剂4 .注射剂的制备与质量检查，注射剂生产车间的设计要求5 .输液和注射用无菌粉末的生产工艺与质量问题熟悉：1 .渗透压的调节与计算方法2 .冷冻干燥的原理3 .输液的种类与质量要求4 .对注射用油的要求了解：1 .注射剂、输液和注射用无菌粉末的应用实例2 .其他注射用溶剂的性质与应用范围重点内容：一、注射剂的基本概念注射剂的基本概念，包括注射剂的定义、分类、特点、给药途径和质量要求这些可以让同学们对注射剂应该有了基本的了解二、注射剂的溶剂与附加剂注射剂离不开溶剂、附加剂注射剂的溶剂中用得最多的是注射用水，所以要重点讨论一）注射用水1、注射用水及相关概念原水：自来水或深井水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水注射用水：纯化水经蒸储所得的水灭菌注射用水： 注射用水经灭菌所得的水制药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水的统称当然，不同的水其应用范围是不同的各种水的应用范围原水：制备纯化水纯化水：作为普通制剂的溶剂或试验用水注射用水：作为注射剂的溶剂灭菌注射用水：作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等由于注射用水是注射剂的主要溶剂，因此对其质量有较高的要求。

2、注射用水的质量要求常规检查项目：如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、镂盐、重金属等注射用水:内毒素含量≤0.25EU∕ml,pH为5.0-7.0,氨含量≤O.00002%注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定二）热原热原是注射剂特有的问题前面已多次提到内毒素，内毒素是热原产生的，什么是热原?热原的来源，另外：热原的组成、热原的性质、热原污染的途径、除去热原的方法和检查方法等有关热原的知识大家都应该认真学习和掌握1、热原的基本概念・热原是微生物代谢产生的内毒素・主要由细菌产生，真菌、病毒也可产生・热原可引起一系列不良反应，高温，甚危及生命其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强2、热原的组成•由磷脂、脂多糖、蛋白质组成•脂多糖是主要成分，致热性也特别强•内毒素二热原二脂多糖・脂多糖由糖、类脂化合物、有机磷、其它成分组成•热原的相对分子量在105左右3、热原的性质组成与性质是有关的，热原的性质是一个重要的知识点，与我们选择除热原的方法有关• 耐热性：耐热性能较好，但高温可破坏• 滤过性：约在l-5nm,可通过一般滤器，但不能通过超滤设备• 吸附性：分子量较大，在溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附・水溶性：因为脂多糖的结构，可溶于水・不挥发性：本身不挥发，但蒸馀时可随水蒸气的雾滴进入蒸储水中• 可被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏4、热原污染的途径从溶剂中、原料中、容器、用具、管道和装置等、制备过程中、输液器带入5、除去热原的方法• 高温法：250℃加热30分钟以上。

• 酸碱法：重铝酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠• 吸附法：活性炭，活性炭+白陶土蒸储法：用带有隔沫装置的蒸储水器反渗透法：可除微生物、大分子、内毒素超滤法：可除去热原• 其它：特殊离子交换法、凝胶滤过法吸附法用得较多，比较重要，在配制注射剂时，将活性炭加入其中，在一定条件下（加热或室温）搅拌一定时间，再过滤活性炭对热原有较强的吸附作用，常用量为0.5%活性炭同时还有助滤和脱色作用，在注射剂的制备中应用较广有时也可将活性炭与白陶土合用6、热原检查法最终产品是否已经没有热原，要检查验证中国药典收载了家兔法、量试剂法，二种方法各有所长，可按实际情况选用三）原水的处理前面讲了，注射用水由纯化水而来，而纯化水是由原水而来原水是如何进行纯化处理的呢？目的：除去大部分离子、固体杂质等方法：过滤、离子交换法、电渗析法、反渗透法等主要掌握其方法、原理、特点、范围等0（四）注射用水的制备方法原水制备成纯化水后，就要制备注射用水了三种方法：蒸储法制备注射用水、反渗透法制备注射用水和综合法制备注射用水1、蒸储法制备注射用水• 最经典、最可靠、应用最广• 中国药典法定方法蒸馆法对水源的要求：以去离子水为水源一般过程：将纯化水加热蒸发形成蒸气，通过隔沫装置后，冷凝形成蒸储水，再加热蒸发成蒸气，冷凝后得重蒸馈水蒸储水的生产是通过各种类型的蒸储水器来完成的。

小量生产时常用塔式蒸馆水器，而大生产常用多效蒸储水器其基本结构、特点与应用、制备过程书上都有较详细的论述注射用水的质量检查，生产过程，检查主要项目；快速监测方法（比电阻）；热原定期检查；全面质量检查参见中国药典2000年版2、反渗透法制备注射用水反渗透法在前面用于原水处理，也可用于制备注射用水，・设备简单，节省能源、冷却水，可除大多数离子、分子量＞300的有机物、微生物、病毒、热原•窗内主要用于原水处理；如装置设计合理，可以达到注射液用水的质量要求•常用醋酸纤维膜、聚酰胺膜等反渗透的机理，应先要了解二个现象：渗透现象和反渗透现象反渗透法制备注射用水的原理主要是利用反渗透现象；同时还有其它机理膜类型不同，分离的机理有所不同反渗透法制备注射用水的原理：恒温条件下GibbS吸附公式：Γ=（-C∕RT）（da∕dc）如C增加，增加，即da∕dc＞0,则「＜0,即负吸附，表面的溶质比内部小氯化钠等多为负吸附，界面上盐浓度低醋酸纤维膜，只吸附水分子，排斥溶质，界面上形成一个纯水层加压，界面上纯水通过膜的毛细管而渗出，完成盐与水的分离选择性吸附一毛细管流动机理3、综合法制备注射用水可将各种原水处理法、注射用水制备方法进行组合，以实现最佳效果为了提高注射用水的质量，可采用综合法原则是保证质量、降低成本（五）注射剂的附加剂注射剂除了需要溶剂外，常需加入附加剂，添加附加剂的目的： 总之是保证注射剂的有效、安全与使用方便。

注射用附加剂应符合药典或部颁标准的要求，并有相应的质量标准，注射剂的附加剂书上详细介绍注射剂主要是液体，所以用的附加剂与液体药剂有相似之处，但也有一些是注射剂才有的同学们可以与液体药剂作一个比较三、注射剂车间的设计注射剂车间的设计是一种综合的建筑设计，它涉及到各种水电、通风、控温、控湿、空气净化、照明、功能划分、洁净室的设计、房间的布局、特殊设备安装等各个方面注射剂车间的设计必须符合《GMP》》的要求，符合生产的需要生产环境是保证注射剂质量的重要环节近年来，注射剂车间的设计向着单高层、全密闭、全照明、全空调的方向发展，造价高，环境好注射剂车间的设计要掌握一些基本的原则四、注射剂的制备注射剂的制备主要涉及二个方面工作一个是关于容器的一些操作一个才是注射剂的制备过程・容㈱询处理济济、干馒灭菌冷加・原辅料及正射用z⅛备、;主射剂由配制、过滤、灌封、灭菌、质检、印字（贴签）、包装等（一）注射剂容器的处理1、注射剂的容器种类安舐、西林瓶（青霉素小瓶）、输液瓶、软包装等2、注射剂容器的质量要求（1）注射剂容器易产生的质量问题：使注射剂PH改变、混浊、沉淀、变色或出现“小白点〃,玻璃容器出现脱片、爆裂或漏气等现象。

2）玻璃化学组成和结构中性玻璃、含铁玻璃、含错玻璃注射剂容器的质量取决于玻璃的理化性质，而玻璃的理化性质主要取决于玻璃化学组成和结构用于制造安甑的主要有三种（中性玻璃、含钢玻璃、含错玻璃）玻璃材料，请同学们注意各种材料的特点3）注射剂容器质量要求①无色容器应透明②容器玻璃膨胀系数低、耐热性好③玻璃物理强度较高④玻璃的化学稳定性好⑤安甑玻璃的熔点较低，易于熔封⑥容器的玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等中华人民共和国国家标准规定了注射剂容器质量检查方法，包括物理和化学检查要符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理3、注射剂容器的处理符合上面的要求，就要对注射剂容器进行处理，包括：预处理、洗涤、干燥与灭菌（1）安甑的预处理切割圆口特殊安瓶的处理（2）安甑的洗涤（是•个重要的操作）热处理（+酸）甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法超声波洗涤法洁净空气吹洗法（3）安甑的干燥与灭菌烘箱120-140℃、180℃隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送（+局部层流）,平均温度在200C左右远红外线加热： 可达250-350°C,350℃5分钟，就可灭菌灭菌空安甑放置：净化空气下，并尽快使用，放置时间W24小时上面介绍了注射剂容器的处理。

大家应该注意到，注射剂是质量要求最高的制剂，因此对其容器的要求也应该是最高的事实上，注射剂的很多质量问题可能来源于其容器人们也一直在不断地努力，寻找质量更好的材料，制备质量更好的容器另外一方面，还要充分考虑到容器在使用时的方便问题，减少使用过程的污染问题国外有一种趋势，就是把注射器同时作为容器，这样节约了包材，减少污染，使用方便二)注射剂的配制与滤过1、注射液的配制(1)在进行注射液配制时，一定要对原辅料质量严格把关，注射用的原、辅料对注射剂的质量至关重要2)在配制注射液时，当然要进行投料的计算(3)不仅对原辅料要把关，对配制注射剂的用具，也要严格选择和处理(4)注射剂的配制有了高质量的原辅料，符合要求的用具，就可以配制注射剂了，配制一般注射剂有两种主要的方式：稀配法：全部原料药物加到全部溶剂中，一次配成所需的浓度原料质量好，不易出现澄明度问题时可采用此方法，特点是操作简单浓配法：全部原料药物加到部分溶剂中，配成浓溶液，经冷藏、滤过后，再稀释至所需浓度特点是可以漉过除去溶解度小的杂质，易出现澄明度问题时常用此法5)配制的注意事项注射剂的配制在原理上同液体药剂是一样的，但要求更高，所以要注意一些环节。

• 注射用水贮存时间W12小时• 注射用油先150T60°C,1-2小时，冷却• 难滤清时可加助滤剂(活性炭、纸浆)• 配制剧毒药液时，容器、仪器专用• 用活性炭脱色、除热原、助渡• 药液配好后，要进行质检2、注射液的滤过配好的注射剂溶液要进行滤过，这是重要的一步(1)滤过方式：介质滤过、滤饼滤过滤过机理：筛析作用、深层截留作用(2)影响滤过的因素应该讲，影响滤过的因素还是比较多的Poiseuile公式来描述：V=Pπr,t∕8n1(3)滤器种类与选择要进行滤过操作，必须用到灌器种类较多，常用滤器有：垂熔玻璃滤器、砂滤棒、板框压滤器、膜滤器等多种各种滤器的性能与用途有较大区别为了便于选用，必须对不同的滤器有比较好的了解4)滤过装置常用组合：砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔膜漉器滤过动力：高位静压、减压、加压等在实际进行滤过时，光有一种滤器是不够的，还需要把若干适当的滤器组合进来，形成滤过装置关于加压滤过装置，应用最多，加压滤过装置：特点：压力稳定、滤速快、效果好、产量高，保持正压，对滤层影响小，有利防止外界污染；适于大生产、除菌，应用最多注意：需要压滤器等耐压设备，泵对药液可能有污染；装置需要经常检查严密性。

上面讨论了注射剂的配制与滤过。