浆细胞病的肾损害_轻链沉积病_陈惠萍.pdf

Transplantation 1990 49 697 9Wesselborg S Janssen O Kabelitz D Induction of acti vation driven death apoptosis in activ ated but not resting peripheral blood T cells J Immunol 1993 150 4338 10 Dhein J Walczak H Baumie C et al Autocrine T cell sucide mediated by APO 1 Fas CD95 Nature 1995 373 438 11Fournel S Genestier L Robinet Eet al Human T cells require lL 2 but not G1 S transition to acquire suscepti bility to Fas mediated Apoptosis J Immunol 1996 157 4309 12 Waldmann H Cobbold S The use of monoclonal anti bodies to achieve immunological tolerance Immunol Today 1993 14 247 1997 09 10 收稿 本文编辑 刘启成 肾 活 检 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京 210002 浆细胞病的肾损害 轻链沉积病 陈惠萍 曾彩虹 尹 广 关键词 轻链沉积病 肾病综合征 蛋白尿 中图法分类号 R692 1 病例报告 患者男性 66岁 因反复颜面及双下肢 浮肿 尿检异常 1年余入院 缘于 1995年 5 月因颜面及双下肢浮肿 尿蛋白 2 3 尿红细胞少许 测血压 26 7 13 3 kPa 200 100 mmHg 肾功能尚在正常范围 具体不 详 同年 6月浮肿加重 尿蛋白增至 4 未 服激素 仅对症治疗 12月上述症状不减轻 始服雷公藤多甙 20 mg 3 d 治疗 无明显效 果 病程中曾患 肺炎 无皮疹 关节痛 咯 血 无腹泻及黑便史 尿量 1200 ml 24h 夜 尿 3 4次 夜 大便正常 吸烟史每天 20支 已 30 年 体格检查 体温 37 脉搏 86次 min 呼吸 24次 min 血压 20 12 kPa 发育正常 营养中等 神清合作 全身皮肤 粘膜无黄染 及出血点 浅表淋巴结未触及 双睑浮肿 两 侧瞳孔等大等圆 对光反射灵敏 耳鼻喉咽无 异常 扁桃体不大 颈软 气管居中 甲状腺不 肿大 两肺呼吸音清 心率 80次 min 律齐 无病理性杂音 腹部略膨隆 腹水征 肝 脾肋下触诊不满意 双肾区无叩痛 两下肢凹 陷性浮肿 尿液检查 尿红细胞 55万 ml 多形性 尿蛋白 8 5 g 24h C3 30 7 mg L 2M 12 2 mg L 溶菌酶 25 g L 尿渗量 310 Osm mol kg H2O NAG酶 67 6 U g cr 尿本周 蛋白阴性 尿 链 1 8阳性 链 1 16阳性 免疫电泳 血常规 Hb 89 g L WBC 6 4 10 9 L 486 J Nephrol Dialy Transplant Vol 6 No 5 Oct 1997 N 64 1 L 29 7 Plt 308 10 9 L 血清学检查 白蛋白 19 1 g L 球蛋白 20 3 g L 空腹血葡萄糖 4 2 mmol L BUN 8 0 mmol L Scr 158 mol L 胆固醇 11 1 mmol L 甘 油 三 酯2 4 mmol L 钾2 6 mmol L 氯 105 mmol L 免疫球蛋白 IgG 4 46 g L IgA 0 55 g L IgM 0 73 g L C3 2 96 g L C4 1 01 g L 血免疫蛋白电泳未 见 M等异常条带 血 链 1 8阳性 链 1 16阳性 速率比浊法 B超双肾体积 左肾 114 mm 54 5 mm 49 7 mm 右肾 110 mm 48 2 mm 53 2 mm 皮髓界限清楚 x 线摄片检查 胸片示 心肺无异常现象 头颅及骨盆平片示两侧坐 耻骨 股骨上段及颅骨见数处骨密度减低区 未见明显虫蚀样改变 心电图 示 窦性心律 低电压 超声心动图 发现轻度主动脉瓣返 流 骨髓检查 见成熟浆细胞 58 5 幼稚浆 细胞 2 2 肾活检结果 光镜 镜下 14个结节样病变的肾小球 结节分布不均匀 有的球呈结节样改变 一些 则见少数结节 插页图 1 肾小球细胞数不 多 尤其在结节形成区域细胞数减少 一些结 节周的袢高度扩张 呈假血管瘤样改变 插页 图 2 PAS染色结节强阳性 周边袢见染色 的阳性物质 呈花环状分布 插页图 3 4 PAM 染色结节则为淡棕色 插页图 1 Masson三色染色结节呈淡绿色 肾小管 间 质病变重度 小管数量减少 上皮细胞大量空 泡 有的坏死及脱落 腔内较多蛋白管型 基 膜增厚 PAS及 PAM 深染 插页图 5 间质 区域明显增宽 散在单个核细胞浸润 二处小 灶性聚集 血管壁增厚 刚果红染色阴性 免疫荧光 Ig G IgM 1 5 IgM C1q 节段分布于系膜区和血管袢 C3 1 5 C4 1 5 弥漫分布于系膜区和血管袢 1 5 节段分布于系膜区和血管袢 插 页 图 6 免疫组化组织中 CD4 17 mm 2 CD8 176 mm 2 比值 0 98 电镜 观察一个结节样病变的肾小球系 膜基质明显增多 形成硬化区 基膜明显增 厚 约 487 5 1312 5 nm 内皮侧见连续线 状的纤细颗粒的物质沉积 插页图 8 肾小 管上皮细胞变性明显 较多脂肪变性 小管基 膜外侧见中等电子密度 颗粒状的沉积物 连 续排列在小管基膜外侧缘 插页图 7 其它 病变包括足突融合和微绒毛化等 临床诊断 浆细胞增生性疾病 轻链沉积 病 病理诊断 轻链沉积病 3 讨 论 3 1 分类 浆细胞病 Plasma Cell Dyscra sias 也称单克隆 病 Monalclonal Gam mopathies 或异常蛋白血症 dysproteinemi as 是单克隆浆细胞异常增殖 产生了过多 的单克隆免疫球蛋白 游离轻链 轻链碎片等 所致的疾病 浆细胞病有多种 包括多发性骨 髓瘤 原发性巨球蛋白血症 单克隆免疫球蛋 白轻链 重链沉积病及冷球蛋白血症等 临床 上以多发性骨髓瘤最为常见 该组疾病肾脏 受累的形态学改变分六种类型 即 本周管 型肾病 Bence Jones casts nephropathy 轻链沉 积病 Light chain deposit disease LCDD 淀粉 样变性 Amyloidosis Waldenstrom s 巨 球 蛋 白 血 症 性 肾 病 Waldenstrom s glomerulopathy 冷球蛋 白血症 型和 型 Cryoglobulinemia type and 新生物浸润 neoplastic infiltration 1 本例患者 临床上考虑为免疫球蛋白轻 链沉积病 肾脏病理形态上符合轻链沉积病 LCDD直至 1976年才被人们所认识 2 其特 征性形态学改变是结节样肾小球硬化 明确 诊断必须以抗 轻链的抗血清检测肾组织 后才能成立 因此 在 1982年以前 一些无 糖尿病指征 而组织形态学改变为结节样肾 487 肾脏病与透析肾移植杂志 第 6卷 第 5期 1997年 10月 小球硬化者很可能就是 LCDD 3 2 肾脏病理形态学特点 3 2 1 光镜 肾小球 结节样肾小球病变为 LCDD典型的组织学改变 约占 60 光镜 下以肾小球部分系膜区存在大小不一的系膜 结节为特征 小球间结节的数量不相同 其中 细胞成分较少 结节明显膨胀 挤压周边袢 晚期结节周血管袢几近闭锁 偶尔 袢高度扩 张 呈假血管瘤样改变 结节中含均质 无定 形的糖蛋白 因此 PAS染色呈强阳性 值得 注意的是在同一标本中 肾小球病变并非一 致 有的肾小球仅表现为系膜区增宽或基本 正常 40 的 LCDD患者肾小球病变仅表现 为系膜细胞数增加或其质增多 有的小球基 膜增厚 僵硬 有的则基本正常 肾小管 几乎所有的 LCDD患者均存在 肾小管病变 光镜下肾小管基膜外侧缘可见 折光的 嗜伊红的 PAS阳性的带状沉积物 多见于远端小管 髓袢及部分集合管 小管基 膜外侧的沉积物平滑 连续 致使小管基膜增 宽 且无皱褶 尤其是髓质区域小管 沉积物 更为丰富 此时经刚果红染色小管基膜阴性 而 Masson三色染色则呈鲜绿色 银染色则 为浅褐色 间质和血管 间质纤维化的轻重与轻链 沉积的程度相一致 少数病例间质中可见类 似肾小球中的沉积物 肾组织中各级动脉 小 动脉和小管周毛细血管中均可见轻链沉积 要注意与动脉透明变性相鉴别 3 2 2 免疫荧光 酶标 在 LCDD的诊断 和分类中有决定性作用 多数人认为无论光 镜改变的类型如何 约 95 的 LCDD患者 肾小管周可见线性的轻链沉积 且强度一般 超过肾小球 髓袢及远端小管最为明显 其它 基膜 肾小球包囊壁及血管 也可见线性 平 滑分布的轻链沉积 结节样肾小球硬化的 LCDD患者 轻链 多沿小球周边袢基膜分布 结节本身可以较 弱 一般小球基膜轻链染色较小管基膜弱 有 人报道 少数病例肾小球免疫荧光轻链染色 阴性 3 2 3 电镜 超微结构观察沉积物的形态 特点对 LCDD的诊断及鉴别最有价值 电镜 下 典型的 LCDD沉积物为颗粒状或点状 的 沉积物沿肾小球基膜内皮侧即内疏松层 分布 其与基膜紧密相连几乎无界限 少数病 例沉积物延伸至致密层或疏松外层 结节样 病变中可见纤维状物质 它们很可能是基质 纤维而非多聚体的轻链纤维 肾小球包囊壁 也可见致密的嗜锇物 3 小管基膜的外侧缘可见较多纤维或粗颗 粒状的沉积物 高倍镜下它们并无亚结构 有 时沉积物可伸入间质中 罕见于腔面 邻近沉 积物的小管上皮细胞可发生多种异常改变 如膜性结构 线粒体肿胀 偶见结晶包涵体 其它非特异性的超微结构改变包括上皮 细胞足突与基膜分离 内皮细胞肿胀 胞浆呈 连拱状 甚至可见类似膜增生性改变的系膜 基质插入 由于轻链沉积物有时与基膜的密度相 同 极少数肾小球荧光阳性的病例即使行电 镜观察也难以发现基膜沉积物 3 3 鉴别诊断 老年患者 当存在无原因的 蛋白尿 肾病综合征 NS 或肾功能进行性减 退时 应注意排除 LCDD 要检测血 尿中轻 链成分 对常规骨髓活检标本除观察浆细胞 的数量外 还应分析骨髓中 阳性细胞数 的比例 最可靠的确诊手段仍为肾活检 图 1 5 488 J Nephrol Dialy Transplant Vol 6 No 5 Oct 1997 图 1 LCDD诊断程序 LCDD与 AL型淀粉样变性有许多相同 的临床表现 二种疾病都是因为含有单克隆 免疫球蛋白轻链的异常物质在细胞外聚集而 致病 免疫组化染色可见单克隆免疫球蛋白 轻链沉积 然而 分析沉积物的化学结构 二 者确有本质上的区别 在 LCDD中 沉积物 缺乏 双折光的结构 刚果红染色阴性 超 微结构观察也无 AL型淀粉样变性中所特有 的纤维丝状物 仅见颗粒状的无定形的物 质 3 因此可以根据实验室检查特征 尤其是 形态学改变特点 将 LCDD与 AL型淀粉样 变性加以区别 4 由于 LCDD典型的形态学改变是结节 样肾小球病变 因此要注意对系膜结节形成 的一些疾病如糖尿病肾病 淀粉样变性 冷球 蛋白血症及膜增生性肾炎等相鉴别 这些疾 病除具有各自的临床表现及实验室检查特征 外 图 2 其光镜 组织学及免疫组化 及电 镜改变也各具特征 附表 图 4 本患者肾 脏组织学改变 免疫病理及超微结构特点改 变均符合 LCDD诊断 图 2 系膜结节形成的鉴别诊断 489 肾脏病与透析肾移植杂志 第 6卷 第 5期 1997年 10月 附表 肾小球系膜结节形成的鉴别诊。