期儿童糖尿病和口服降糖药雷闽湘.ppt

儿童糖尿病和儿童口服降糖药中南大学湘雅医院内分泌科雷闽湘PP-CN-0018Annual incidence of type 2 diabetes and prevalence of obesity among Japanese school children. Alberti G et al. Dia Care 2004;27:1798-1811Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.The Journal of Pediatrics, Volume 146, Issue 5, May 2005, Pages 693–700 流行病学•长沙市开福区7～12周岁小学生4 140名•①长沙市开福区小学生超重及肥胖检出率分别为9．76％和7．39％，男女生肥胖率分别为9．37％和5．13％•②与正常小学生相比，肥胖小学生的BMI，腰围(wc)，腰臀比(WHR)，体脂百分比(％BF)，收缩压(SBP)，血清甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显降低吴静，中国当代儿科杂志。

2008，10(2)：231-235病 例•病例1•12岁，男，多饮多尿消瘦1月，无糖尿病家族史，体查：身高141.5cm，体重35Kg，BMI17.4kg/m2，血压110/70mmHg，实验室检查：空腹血糖16.1mmol/L，尿酮体2+，HbA1c8.6%,血甘油三酯1.21mmol/L，血总胆固醇4.36mmol/L，LDL-C2.06mmol/L•病例2•13岁，男，多饮多尿2月，自幼食欲好，肥胖，其外公有糖尿病，体查：身高157cm，体重65kg，BMI26.3 kg/m2,血压130/90mmHg，颈部皮肤有黑棘皮样改变，实验室检查：空腹血糖15.4mmol/L，尿酮体1+，HbA1c9.1%,血甘油三酯3.32mmol/L，血总胆固醇6.23mmol/L，LDL-C3.61mmol/L诊断•2个病例的诊断一样吗？治疗一样吗？需要进一步检查什么？•糖尿病诊断标准与成人一致•在儿童糖尿病重点是糖尿病分型糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L) ≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或或 者者l空腹血浆葡萄糖浓度空腹血浆葡萄糖浓度≥≥ 126mg/dl126mg/dl（（7.0mmol/L)7.0mmol/L) 或或 者者lOGTTOGTT试验试验2 2小时血浆葡萄糖浓度小时血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L)≥200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天对上述结果进行核实需要在另一天对上述结果进行核实 ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47儿童糖尿病分型• 1型糖尿病 2型糖尿病 单基因突变糖尿病起病年龄 6月龄至成年人 常见于青春期后 新生儿或青春后期临床特点 急性起病 慢性或急性起病 慢性或急性起病自身免疫 存在 否 否酮症 常见 少见 仅新生儿常见血糖 高 不定 不定体重 消瘦多见 肥胖多见 与普通人群相似皮肤黑棘皮样改变 无 可有 无在青少年中的比例 80-90% 小于10% 1-2%父母患糖尿病的比例 2-4% 80% 90%儿童2型糖尿病特点•1、超重或肥胖 (BMI ≥85th–94th 和 >95th百分比同年龄同性别 );• 2、 T2DM家族史•3、在诊断时有一定的胰岛分泌功能 (正常或升高的血浆胰岛素或C-肽水平)• 4、糖尿病起病隐匿•5、有胰岛素抵抗证据（多囊卵巢综合症或黑棘皮)•6、无自身免疫紊乱证据（胰岛自身抗体阴性） •7、可伴有高血压、高血脂病例补充检查结果•项目 病例1 病例2•时间（分钟） 0 30 120 0 30 120•血糖(mm0l/L) 17.3 28.6 24.3 14.3 20.1 17.8•C肽（ng/ml） 0,01 0.02 0.01 1.81 2.42 3.61•谷氨酸脱羧酶抗体 阳性 阴性诊断：病例诊断：病例1—1型糖尿病；病例型糖尿病；病例2—2型糖尿病型糖尿病儿童2型糖尿病筛查•有下列情况每2年进行空腹血糖检查：:•1、在非青春期具备下列3 个因素或青春期具备下列2个因素（C级证据，共识）•a. 肥胖 (BMI 大于或等于同年龄同性别95th 百分比 [ D级证据, 水平4]•b. 高危险种族 (如. 土著居民, 非洲人、亚洲人、西班牙人）[D级证据, 水平4]•c.2型糖尿病家族史和/或有宫内高血糖暴露史 [D级证据, 水平4 ]•d.胰岛素抵抗的症状或体征 (包括棘皮病、高血压、血脂紊乱、脂肪肝、 PCOS) [D级证据, 水平4]•2、空腹血糖受损或糖耐量异常 [D级证据，共识]•3、不规则使用抗精神病药 [D级证据，共识]加拿大儿童2型糖尿病临床指南 Can J Diabetes 37 (2013) S163-S167治疗•儿童糖尿病胰岛素治疗•1、有酮症或酮症酸中毒•2、1型2型鉴别不清时•3、或存在下列问题：•随机血糖浓度大于250mg/dl或HbA1c>9%2个病例目前均可用胰岛素治疗个病例目前均可用胰岛素治疗——胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗病例病例2肥胖，用胰岛素增加体重，怎么办？肥胖，用胰岛素增加体重，怎么办？Kenneth C.Copeland,et al:Pediatrics 2013; 131; 364口服降糖药•二甲双胍是一线药物•二甲双胍是唯一被FDA批准用于儿童T2DM的降糖药物。

在中国，二甲双胍仅仅批准用于10岁以上2DM. 口服降糖药 罗格列酮 ：罗格列酮还未被批准用于儿童及青少年T2DM的治疗但对699例儿童T2DM患者的临床治疗结果显示，二甲双胍加罗格列酮和二甲双胍加生活方式干预的疗效较单独使用二甲双胍好，而且二甲双胍与罗格列酮联合用药效果明显优于单独应用二甲双胍，在不同性别、种族或民族组间的治疗效果也存在明显差异Kenneth C.Copeland,et al:Pediatrics 2013; 131; 364•TODAY 研究最新研究结果解读ØTODAY 研究初步结果ØTODAY研究结果更新及启发TODAY研究--75届ADA年会热点1. Group TS, et al. Pediatr Diabetes. 2007: 8: 74–87. 2. Laffel L, et al. Pediatr Diabetes 2012: 13: 369–75.TODAY 研究背景及研基本情况究研究设计HbA1c大于8.0% 持续165天以上或研究结束时HbA1c大于10.0%主要研究终点699例2型糖尿病患者•年龄10～17岁•糖尿病病程＜2年•BMI≥常态分布的85%•无胰腺自身免疫性疾病•空腹C肽＞0.6mmol/L二甲双胍单药二甲双胍联合罗格列酮二甲双胍联合强化生活方式干预青少年2型糖尿病治疗选择(TODAY)研究纳入699例青少年2型糖尿病患者，随机予以二甲双胍单药、二甲双胍联合罗格列酮或二甲双胍联合强化生活方式干预，随访2~6年。

该研究目的是评估降糖药物对于青少年2型糖尿病患者的有效性和安全性研究背景及目的口服降糖药TODAY Study Group. N Engl J Med. 2012 June 14; 366(24): 2247–22562012年ADA年会公布了TODAY研究的结果2012年ADA年会公布的TODAY研究结果Ø二甲双胍联合罗格列酮控制血糖优于单用二甲双胍Ø二甲双胍加生活方式干预与单用二甲双胍控制血糖效果相似Ø单用二甲双胍和二甲双胍加生活方式干预组体重减轻，二甲双胍联合罗格列酮组体重增加没有经历控糖失败的患者比例时间（月）M：二甲双胍M+R：二甲双胍+罗格列酮M+L：二甲双胍+生活方式干预TODAY Study Group. N Engl J Med. 2012 June 14; 366(24): 2247–22562015年ADA年会TODAY研究结果更新2015年ADA年会公布TODAY研究最新研究结果更新TODAY研究结果，公布血糖控制、并发症和并存病等新的研究数据和未来研究方向•二甲双胍起始治疗的随访结果•二甲双胍单药治疗持久性预测•口服治疗失败后起始胰岛素治疗•体重减少对血糖和非血糖结果的影响•妊娠结果•未来计划•从开始筛选到第8周导入结束，无论是否已接受胰岛素治疗，患者HbA1c水平都得到了改善，接受胰岛素治疗组HbA1c水平降幅最大Kelsey MM, et al. Pediatr Diabetes. 2015 Feb 17. TODAY 研究最新结果更新——青少年2型糖尿病起始二甲双胍治疗可以短期改善血糖控制#p=0.02, ˆp<0.0001筛选时没有接受胰岛素治疗￿￿￿￿￿￿￿筛选时接受胰岛素治疗￿￿开始筛选￿￿￿￿导入结束￿￿￿￿￿￿￿￿￿HbA1c水平降幅HbA1c水平TODAY 研究最新结果更新——青少年2型糖尿病起始二甲双胍治可以短期改善血糖控制虽然二甲双胍对于50%青少年2型糖尿病患者血糖控制的维持是不够的， 但是•大多数青少年起始二甲双胍治疗可使HbA1c达标•起始二甲双胍治疗时无论是否已接受胰岛素治疗，患者HbA1c水平都得到了改善•多数接受胰岛素治疗的青少年2型糖尿病患者当起始二甲双胍治疗并且HbA1c达标后可停止胰岛素治疗TODAY 研究最新结果更新 ——青少年2型糖尿病二甲双胍单药治疗持久性的预测因素比较两组HbA1c基线水平的分布：•Group￿1：48个月之前没有失去血糖控制•Group￿2：48个月之前失去血糖控制通过比较发现两组HbA1c基线水平的分布存在差异，HbA1c基线水平可作为二甲双胍单药治疗持久性的预测因素二甲双胍单药治疗持久性的预测因素•二甲双胍单药治疗不能达到非糖尿病HbA1c水平的青少年血糖失控的可能性增加：平均时间为11个月•在短期二甲双胍单药治疗后的HbA1c水平可作为青少年2型糖尿病患者是否需要接受额外治疗的预测因素：特别是对于非裔美国女孩TODAY 研究最新结果更新 ——青少年2型糖尿病二甲双胍单药治疗持久性的预测因素二甲双胍单药治疗失效后开始胰岛素治疗，一年后发现HbA1c水平并无变化TODAY 研究最新结果更新 ——二甲双胍单药治疗失效后进行胰岛素治疗的结果HbA1c水平HbA1c水平•没有纠正血糖或非血糖异常病变•在青少年2型糖尿病这类患者人群中实现成功的胰岛素治疗有很多阻碍•青少年2型糖尿病患者最好的添加治疗策略尚不清楚TODAY 研究最新结果更新 ——体重减少的结果体重减少≥７％的患者比例（％）ˆp<0.001　二甲双胍＋罗格列酮vs.二甲双胍＋生活方式干预•６个月时，二甲双胍＋生活方式干预体重减少≥７％的患者比例与二甲双胍＋罗格列酮v相比有显著差异，但与二甲双胍单药治疗相比无差异体重减少本身所带来的获益TODAY 研究中前两年达到体重减少≥７％所带来的改善：•HbA1c水平降低•胆固醇水平降低•LDL水平降低•HDL水平升高•甘油三酯水平降低•Ｃ肽or DI升高TODAY 研究最新结果更新 ——体重减少的结果没有达到体重减少≥７％达到体重减少≥７％•青少年2型糖尿病的妊娠结果非常令人不安TODAY 研究最新结果更新 ——妊娠的结果452名女性患者63名处于妊娠期患者53名妊娠期患者数据可用14（26.4%）死胎39（73.6%）出生：•1　早期早产（29周）•5　晚期早产（34-36周）•33￿足月8（20.5%）先天性异常TODAY 研究最新结果更新 ——未来研究计划未来研究计划青少年2型糖尿病患者进入成年期后β细胞功能和与结束青春期之间的关系青少年2型糖尿病患者进入成年期后并发症和合并症的发生率早期血糖控制对β细胞功能和并发症、共存病发生的影响其它代谢的和社会文化的因素与并发症、共存病发生率的关系青少年2型糖尿病患者过渡到成年期时糖尿病的特征以及糖尿病的护理TODAY研究带来的启发——TODAY研究中的生活方式干预－What Worked?•在第六个月，二甲双胍＋生活方式干预使超重者百分比降低的程度显著高于二甲双胍＋罗格列酮或二甲双胍单药治疗第24个月时，二甲双胍＋生活方式干预使超重者百分比降低的程度仍然显著高于二甲双胍＋罗格列酮，但与二甲双胍单药相比无显著差异二甲双胍＋生活方式干预二甲双胍二甲双胍＋罗格列酮＊＊＊p＜0.001超重者百分比变化超重者百分比变化Zeitier, et al. 2012, NEJMTODAY研究带来的启发——TODAY研究中的生活方式干预－What Didn't Work?•第24个月时，二甲双胍＋生活方式干预使体重降低的程度与二甲双胍单药治疗相比无显著差异•二甲双胍＋罗格列酮治疗在改善血糖控制方面优于二甲双胍单药治疗，但是二甲双胍＋生活方式干预在改善血糖控制方面与二甲双胍单药治疗相比并无优势与糖尿病护理的结合不充分？拥有改变血糖与改变生活方式行为相结合的能力可能比进行更多体重降低的项目更加有潜力生活方式干预的作用减弱与导入期标准化糖尿病教育有关？对于每个治疗组的患者在导入期糖尿病教育时都强调了生活方式改变和体重控制的重要性生活方式干预程度不足？坚持长时间生活方式干预对于超重的２型糖尿病儿童是非常必要的生活方式干预没有发挥作用的原因是什么？TODAY研究带来的启发——TODAY研究中的生活方式干预－What's Next?2型糖尿病加肥胖象征着复杂疾病•个体的生物心理学功能和社会环境因素的差异在肥胖的形成中扮演着重要角色•需要关注减重治疗，而不仅仅是对能量平衡行为的关注关注2型糖尿病高风险人群•种族风险因素•2型糖尿病家族史•妊娠期糖尿病•在出生后开始的六个月体重增加迅速，与儿童肥胖具有相关性个体化治疗针对性预防Disposition of subjects.Gottschalk M et al. Dia Care 2007;30:790-794Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.Adjusted mean change from baseline A1C in pediatric subjects with type 2 diabetes receiving either glimepiride (n = 132) or metformin (n = 131). ▪, glimepiride; □, metformin.Gottschalk M et al. Dia Care 2007;30:790-794Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.Adjusted mean change from baseline in fasting SMBG in pediatric subjects with type 2 diabetes treated with glimepiride (n = 132) or metformin (n = 131). ▪, glimepiride; □, metformin.Gottschalk M et al. Dia Care 2007;30:790-794Copyright © 2014 American Diabetes Association, Inc.病例治疗结果•病例1：胰岛素泵治疗•病例2：胰岛素泵治疗2周后，空腹血糖控制在5.4-6.5mmol/L，餐后血糖控制在6.8-10.5mmol/L，改为地特胰岛素睡前注射，二甲双胍口服0.5QD BID TID。

治疗前治疗后体重kg6560.5BMI kg/m226.324.2血压mmHg130/9012080空腹血糖mmol/L15.45.6HbA1c%,9.16.9甘油三酯mmol/L3.321.78总胆固醇mmol/L6.235.21LDL-Cmmol/L3.613.06总结•目前儿童及青少年糖尿病诊断标准与成人一致•对于儿童及青少年糖尿病的诊断主要是要注意分型以及胰岛功能的监测和保护•糖尿病健康教育是基础并应贯穿始终，饮食控制与运动疗法是最重要的干预手段•药物治疗中最常选用的是二甲双胍其他口服降糖要需要更多的依据适用于10岁及以上T2DM 谢谢谢谢聆听聆听。