丁二酸单乙酯酰氯合成工艺.docx

丁二酸单乙酯酰氯合成工艺刘火斤正朱晓滨朱晓玲寿慧钰周建荣(镇江市化工研究设计院 ,镇江 ,212003)摘 要 以丁二酸酐 、 无水乙醇 、 氯化亚砜为原料合成丁二酸单乙酯酰氯 最佳工艺 条件为 : m (丁二酸酐) ∶m (乙醇) ∶m (氯化亚砜) = 1∶0 . 56∶1 . 6 ;酯化反应时间 2 h ,反应温 度 90 ℃;酰氯化反应时间 5 h ,反应温度 55～60 ℃产品收率达 89 %以上 关键词 丁二酸单乙酯酰氯 酯化 酰化SY NTHETIC P ROCESS OF ETHYL S UCCINYL C HLO RID ELiu XinzhengZhu Xiao binZhu XiaolingSho u HuiyuZho u J ianro ng( Zhen j i a n g Che m ical Resea rch a n d Desi g n I nst i t u te , Zhen j i a n g , 212003)AbstractEt hyl succinyl chlo ride was synt hesized wit h succinic anhydride ,alco hol and t hio nyl chlo ride as raw materials. The op timum co nditio n was : m ( succinic anhyd2nide) ∶m (alco hol) ∶m ( t hio nyl chlo ride) = 1 ∶0 . 56 ∶1 . 6 ; esterificatio n reactio n time ,2 h ;temperat ure ,90 ℃;acidylatio n reactio n time ,5 h ; temperat ure ,55～60 ℃. The yield wasover 89 %.Key wordsEt hyl succinyl chlo rideEsterificatio nAcidylatio n丁二酸单乙酯酰氯 (简称 ESC) 是生产红 霉素琥 珀 酸 乙 酯 ( 即 琥 乙 红 霉 素) 的 主 要 原H5 C2 OOC (CH2 ) 2 COO H + SOCl2H5 C2 OOC (CH2 ) 2 COCl + SO2 + HCl 1 . 2工艺操作要点 在装有冷凝器的反应釜中按投料比加入无水乙醇 。

搅拌下一次性加入丁二酸酐 缓 慢升温 0 . 5 h ,釜温至 80 ℃ 时丁二酸酐全部 溶解 , 开 始 激 烈 反 应 并 有 大 量 乙 醇 回 流 90 ℃ 下反应 2 h 后 ,继续升温 ,先常压脱去过 量的乙醇 ,待釜温升到 110 ℃ 时 ,加负压脱尽余下的乙醇 ,得到中间体丁二酸单乙酯 将 其转移到另一只装有冷凝器的反应釜 ,加入 定量的氯化亚砜 ,维持反应釜微负压 ,搅拌下 慢慢升温 ,保持釜温在 55～60 ℃,反应 5 h 废气经碱水吸收 ,可回收利用 减压脱去过 量的氯化亚砜 ,得到 ESC 粗品 再将其转移至装有精馏塔的蒸馏釜中 ,搅拌 ,升温 ,控制 一定回流比 在真空度为 4 k Pa 下 ,收集 105 ～110 ℃ 馏分 ,即得到 ESC 成品 琥乙 红 霉 素 无 苦 味 , 胃 肠 道 反 应 小 ,尤其适合儿童服用 ,是大环内酯类药物中最 具发展前途的药品2 ,1996 年我国已形成 10 亿片的销售量 随着琥乙红霉素需求量的增 加 , ESC 的用量也不断上升 ESC 的 合 成 工 艺 通 常 有 以 下 2 种3 。

(1) 丁二酸酐先与无水乙醇酯化反应 ,然后 与酰氯化剂进行酰氯化反应制得 ESC 粗品 , 再经蒸馏得到精品 2) 丁二酸与乙醇酯化 反应得到丁二酸双乙酯 ,部分水解后再进行 酰氯化制得 ESC 粗品 方法 ( 1) 副产少 , 易 提纯 ,产品质量稳定 ,且收率高 本文选用方 法 (1) 合成了 ESC ,并优化了工艺条件 工艺操作11 . 1反应方程式( CH2 CO ) 2 O + C2 H5 O H (CH2 ) 2 COO HH5 C2 OOC刘正等/ 丁二酸单乙酯酰氯合成工艺23否则会生成丁二酸双酰氯 氯化亚砜用量及 反应时间对 ESC 收率的影响见表 3 、 表 4 工艺条件优化2氯化亚砜用量对 ESC 收率的影响 32 . 1酯化反应酯化反应不需要催化剂 ,只要严格控制 反应时间及温度 ,反应就能顺利进行 无水乙醇用量及反应时间对 ESC 收率的影响见 表 1 、 表 2 表 3序号m (氯化亚砜) / kg收率/ %123456657073788085758090739389无水乙醇用量对 ESC 收率的影响 3表 1m (乙醇) / kg序号收率/ %1234562224262830328090959694893 反应时间 5 h ,反应温度 55～56 ℃。

反应时间对 ESC 收率的影响 3表 4序号时间/ h收率/ %123452345682879394913 丁二酸酐 50 kg ,反应时间 2 h 反应时间对 ESC 收率的影响 3表 2序号反应时间/ h收率/ %3 酯化液 50 kg ,氯化亚砜 80 kg ,反应温度 55～60 ℃ 从表 3 、 表 4 看出 ,丁二酸单乙酯投入 50 kg 时 ,氯化亚砜投料量 80 kg ,反应时间 5 h , ESC 收率最高 综上所述 ,丁二酸单乙酯酰氯合成的最佳工艺条件为 : m ( 丁二酸酐) ∶m ( 乙醇) ∶m (氯化亚砜) = 1 ∶0 . 56 ∶1 . 6 ; 酯化反应时间 2 h ,反应温度 90 ℃;酰氯化反应时间 5 h ,反应 温度 55～60 ℃1234560 . 51 . 01 . 52 . 02 . 53 . 04080929794903 丁二酸酐 50 kg ,无水乙醇 28 kg 从表 1 、 表 2 看出 ,反应时间为 2 h ,丁二 酸酐投料量 50 kg ,无水乙醇 28 kg 时 ESC 收 率最高 2 . 2 酰氯化反应酰氯化剂一般为光气 、 三氯化磷 、 氯化亚 砜 。

光气因剧毒 ,一般工厂无条件采用 用三氯化磷作酰氯化剂成本较低 ,但三氯化磷 纯度不够高 ,在成品中会引进杂质 ,而且副产 物亚磷酸不便分离 ,影响产品质量 ,因而本工 艺亦不采用 氯化亚砜纯度高 ,酰氯化反应 在 55 ℃ 左右即可进行 ,且反应易于控制 ,副产少 ,蒸馏提纯方便 本工艺采用氯化亚砜 作酰氯化剂 氯化亚砜可以滴加或一次加入 到丁二酸单乙酯中去 该反应也要严格控制反应温度及时间 ,结语3本工艺已工业化生产 ,由此工艺合成的丁二酸单乙酯酰氯质量稳定 ,且产品收率高 达 89 %以上 (文献3 收率为 74 %) 参 考 文 献1Calalog Handboo k of Fine Chemicals Aldrich. 1996～1997 . 709章润 华 , 沈 秀 弘 , 范 大 为 . 红 霉 素 琥 珀 酸 乙 酯 合 成 . 抗生素 ,1990 ,67 :498～500王国满 ,田杰 . 3 - 氯甲酰丙酸乙酯的合成工艺研究 . 佳木斯医学院学报 ,1991 ,14 (3) :204～206( 收稿日期 :1998 - 05 - 28)23。