第八章因果关系的推断.ppt

流行病学流行病学Cause of disease and cause inferenceCause of disease and cause inference病因与病因推断病因与病因推断第八章第八章Chapter 8Chapter 8第一节第一节第一节第一节 病因的概念病因的概念病因的概念病因的概念第二节第二节第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件第三节第三节第三节第三节 病因研究方法病因研究方法病因研究方法病因研究方法第四节第四节第四节第四节 因果推断因果推断因果推断因果推断总结总结总结总结思考题思考题思考题思考题流行病学流行病学何谓病因？何谓病因？何谓病因？何谓病因？古代：古代：疾病对人群的危害疾病对人群的危害 微生物致病学说微生物致病学说疾病的传染现象与机体免疫疾病的传染现象与机体免疫多病因学说多病因学说实验研究与逻辑辨证实验研究与逻辑辨证现代病因概念现代病因概念概率因果观概率因果观未来未来危险因素导致疾病的机制危险因素导致疾病的机制因果观及其发展因果观及其发展vAristotle 的四原因说的四原因说← Bacon Fv决定论决定论← Humev概率论因果观概率论因果观第一节第一节 病因的概念病因的概念科学技术的发展科学技术的发展科学技术的发展科学技术的发展疾病谱的变化疾病谱的变化疾病谱的变化疾病谱的变化疾疾疾疾病病病病研研研研究究究究发发发发展展展展病因研究病因研究分布研究分布研究群体预防群体预防临床治疗临床治疗Koch关于传染病的病因学说关于传染病的病因学说Ø该种微生物只能发现于该种疾病的病人体内，该种微生物只能发现于该种疾病的病人体内，而不能发现于其他疾病的病人或健康人体内而不能发现于其他疾病的病人或健康人体内Ø该病原体能从患者体内获得纯培养该病原体能从患者体内获得纯培养Ø纯培养的微生物接种易感动物能引起该种疾病纯培养的微生物接种易感动物能引起该种疾病Ø从被感染的动物体内又能分离出该病原体从被感染的动物体内又能分离出该病原体定性定性定性定性定量定量定量定量流行病学流行病学早期传染病流行早期传染病流行（（contagion））---环境卫生环境卫生Hippocrates的著作的著作“Airs，，waters，，places , Sydenham等人关于疾病的等人关于疾病的“瘴气学说瘴气学说(miama theory)” 细菌发现及细菌学细菌发现及细菌学兴起兴起-----病原体病原体意大利人意大利人G.Fracastoro(1478—1553)最早提最早提出：特异的疾病与特异的出：特异的疾病与特异的“传染物传染物”有关，有关，其同行其同行G．．Carclano于于1557年指出：疾病的年指出：疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物。

种子是能繁殖其本身的微小动物特异病因学说特异病因学说”(单病因说单病因说)每一种疾病必定是由某一种特异的致病每一种疾病必定是由某一种特异的致病因子因子(病原微生物病原微生物)所引起的所引起的流行病学流行病学1880年，德国慕尼黑的年，德国慕尼黑的von Pettenkoffor用霍用霍乱菌作自身试验时，亲自口服乱菌作自身试验时，亲自口服 了一杯新鲜的了一杯新鲜的霍乱菌混悬波，但未患霍乱霍乱菌混悬波，但未患霍乱非传染病非传染病Lilinenfeld的概率病因（的概率病因（1980年）：年）：Baglehole（（1993年）：年）：否定单病因学说否定单病因学说危险因素危险因素(risk factor): 使疾病发生概率即危险升高的因素使疾病发生概率即危险升高的因素保护因子保护因子(protective factor): 表明那些能使人们疾病率表明那些能使人们疾病率下降或维持在较低水平的因子下降或维持在较低水平的因子流行病学流行病学病因强度及病因因素间的交互作用病因强度病因强度病因强度病因强度——关联的强度关联的强度群体水平的观察指标群体水平的观察指标因不同疾病、不同时间、不同作用方式而不同因不同疾病、不同时间、不同作用方式而不同病因因素间的交互作用病因因素间的交互作用病原微生物、遗传、环境、机体病原微生物、遗传、环境、机体受不同因素作用方式、强度影响受不同因素作用方式、强度影响流行病学流行病学LilienfeldLilienfeld病因学说：病因学说： 那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因；当它们之中一个或多个不存在为是疾病的病因；当它们之中一个或多个不存在为是疾病的病因；当它们之中一个或多个不存在为是疾病的病因；当它们之中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。

时，疾病频率就下降时，疾病频率就下降时，疾病频率就下降MacMahon的因果关联定义：的因果关联定义： 事事件件或或特特征征类类别别之之间间的的一一种种关关联联，，改改变变某某一一类类别别（（X））的的频频率率或或特特性性，，就就会会引引起起另另一一类类别别（（Y））的的频频率率或或特特性性的的改变，这样改变，这样X就是就是Y的原因病因概念It may not always be possible to demonstrate this alteration.实验研究角度：实验研究角度：“指在实验的、纯粹的条件下，可引发疾病病理过程的特定因素，有化学的、物理的、生物的、精神心理的以及遗传等数类”，这些引起疾病发生的诸因素的综合就是病因流行病学流行病学 情况情况 X X是必要条件是必要条件 X X是充分条件是充分条件 发病机制发病机制 情况和举例情况和举例 ⅠⅠ     X X导致导致Y Y 此情况很少见，此情况很少见， 触电触电(X)(X)电击伤电击伤(Y)(Y) Ⅱ Ⅱ     X X Z导致导致Y 因仅有因仅有X X，条件还不够充分，，条件还不够充分， 必须配合其他条件必须配合其他条件 X X—伤寒杆菌伤寒杆菌 Z Z—对伤寒无免疫对伤寒无免疫 Y Y—伤寒伤寒 Ⅲ Ⅲ     X X导致导致Y Y 此情况较少见此情况较少见 Z Z也可导致也可导致Y X-Y X-长久日晒长久日晒 ( (如果如果Z Z也是也是 Y-Y-中暑和类中暑中暑和类中暑 充分条件充分条件) Z-) Z-高温作用高温作用 Ⅳ Ⅳ     X+ZX+Z导致导致Y Y 因仅有因仅有X X不足以致病不足以致病 W+ZW+Z导致导致Y Y 导致生病；导致生病；X X不是必要的不是必要的 X X—高血压高血压 Z Z—血管硬化血管硬化 W W—老年老年( (或其它或其它) ) Y Y—脑血管病脑血管病 表中的表中的Z和和W表示其它的自变量表示其它的自变量-病因因子。

病因因子流行病学流行病学用简洁的概念关系图来表达因果关系概念流行病学流行病学最适合于有生物学病原引起的种种疾病最适合于有生物学病原引起的种种疾病即人的机体的内在因素与外环境因素的协即人的机体的内在因素与外环境因素的协同作用，致使疾病发生和流行同作用，致使疾病发生和流行 生生态态学学模模型型各部分相对大小可随不同疾病而变化各部分相对大小可随不同疾病而变化轮轮状状模模型型流行病学流行病学社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物学因素（致病机制）远因近因疾病疾病因素模型疾病因素模型流行病学流行病学病病因因网网络络模模型型冠状动脉心脏病病因网示意图冠状动脉心脏病病因网示意图mausner流行病学流行病学因果连接方式因果连接方式单因单果单因单果单因多果单因多果多因单果多因单果•多因多果•因因相连成一果•因果相连成一果流行病学流行病学A1A2 A3A1 A2 A3A1 A2 A3A3A3A2A2 A1A1Susceptible individualsufferer病因病因对机对机体的体的作用作用方式方式 流行病学流行病学第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件流行病学流行病学直接形成或分析建立病因假设直接形成或分析建立病因假设检验病因假设检验病因假设病因推断－证实病因推断－证实第三节 病因研究方法流行病学流行病学一、建立病因假设的途径一、建立病因假设的途径MILL’S MILL’S cannoncannon求同法求同法求同法求同法求异法求异法求异法求异法同异并用法同异并用法同异并用法同异并用法共变法共变法共变法共变法类推法类推法类推法类推法由描述性研究提供由描述性研究提供直接形成：直接形成：直接形成：直接形成：(Hypothesis-deduction method)(Hypothesis-deduction method)患病暴露患病暴露患病暴露患病暴露 a a患病非暴露患病非暴露患病非暴露患病非暴露 b b不患病暴露不患病暴露不患病暴露不患病暴露 c c不患病不暴露不患病不暴露不患病不暴露不患病不暴露 d da/b c/da/b c/d流行病学流行病学•Method of difference 推理公式： 有关因子有关因子 发病情况发病情况 A、、B、、C a B、、C a不出现不出现 A与与a可能有因果联系可能有因果联系MILLMILL’S S cannoncannon流行病学流行病学Method of agreement 推理公式： 有关因子有关因子 发病情况发病情况 A、、B、、C a A、、D、、E a A、、F、、G a A与与a可能有因果联系可能有因果联系流行病学流行病学•Method of concomitant variation 推理公式： 有关因子有关因子 发病情况发病情况 A1、、B、、C a1 A2、、B、、C a2 A3、、B、、C a3 A与与a可能有因果联系可能有因果联系流行病学流行病学joint method of agreement and differece求同部分求同部分差异部分差异部分求同与差异两部分比较求同与差异两部分比较a是是A的影响因素的影响因素流行病学流行病学•method of exclusion 推理公式： 有关因子有关因子 发病情况发病情况 A、、B、、C a、、b、、c B b C c A与与a可能有因果联系可能有因果联系流行病学流行病学Method of analogyMethod of residues流行病学流行病学暴露：Exposure 研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或研究对象曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素经历过某种事件，这些因素和特征即为暴露因素。

关联：Association 统计学的相关，可作统计学的相关，可作统计学的相关，可作统计学的相关，可作统计学的相关，可作统计学的相关，可作“ “ “因素与疾病可能相关或因素与疾病可能相关或因素与疾病可能相关或因素与疾病可能相关或因素与疾病可能相关或因素与疾病可能相关或因素可能是疾病的危险因素、病因因素可能是疾病的危险因素、病因因素可能是疾病的危险因素、病因因素可能是疾病的危险因素、病因因素可能是疾病的危险因素、病因因素可能是疾病的危险因素、病因” ” ”的结论二、检验假设流行病学流行病学非肺癌非肺癌不吸烟（不吸烟（d））肺癌肺癌不吸烟（不吸烟（c））非肺癌非肺癌吸烟（吸烟（b））肺癌肺癌吸烟（吸烟（a））肺肺癌癌 非非肺肺癌癌病例对照研究病例对照研究（评价疾病并探求既往的暴露）（评价疾病并探求既往的暴露）比较比较a/（（a+b）与）与c/（（c+d））横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究（评价疾病和暴露）（评价疾病和暴露）（评价疾病和暴露）（评价疾病和暴露）比较（比较（比较（比较（a+ca+ca+ca+c））））/ / / /（（（（a+b+c+da+b+c+da+b+c+da+b+c+d））））队列研究队列研究队列研究队列研究评价暴露并随访疾病评价暴露并随访疾病评价暴露并随访疾病评价暴露并随访疾病的发生的发生的发生的发生暴露暴露暴露暴露非暴露非暴露非暴露非暴露比较比较比较比较a/a/（（（（a+ca+c）与）与）与）与b/b/（（（（b+db+d））））流行病学流行病学三、验证假设动物实验动物实验人群试验人群试验流行病学流行病学第四节 因果推断因果联系：需要排除虚假联系和间接联系，再进行病因推断因果联系：需要排除虚假联系和间接联系，再进行病因推断虚假联系：由研究过程中的偏倚，或错误的方法、判断造成虚假联系：由研究过程中的偏倚，或错误的方法、判断造成间接联系：由混杂因素的影响造成间接联系：由混杂因素的影响造成联系联系BBAA C C可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成。

可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成因果推断因果推断排除虚假联系和间接联系排除虚假联系和间接联系判断因果联系判断因果联系因果判断标准因果判断标准流行病学流行病学•虚假联系和间接联系的产生 病因研究中的偏倚及其控制ErrorBias在研究设计到研究执行的各个环节中出现的系统误差及解释结果的片面性，使在研究设计到研究执行的各个环节中出现的系统误差及解释结果的片面性，使研究结果系统地偏离真实值研究结果系统地偏离真实值在流行病学研究中，样本人群所测得得某变量系统地偏离了目标人群中的真实在流行病学研究中，样本人群所测得得某变量系统地偏离了目标人群中的真实值，使得研究结果或推论的结果与真实情况之间出现偏差，这是由系统误差造值，使得研究结果或推论的结果与真实情况之间出现偏差，这是由系统误差造成的分类：分类：选择偏倚选择偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚流行病学流行病学•Information bias（observation bias，interview bias）资料收集过程中，测量暴露或结局的方法缺陷、技术错误资料收集过程中，测量暴露或结局的方法缺陷、技术错误造成。

造成发生在已经确定研究对象之后发生在已经确定研究对象之后分类偏倚分类偏倚(misclassification) 有差异错误分类偏倚有差异错误分类偏倚无差异错误分类偏倚无差异错误分类偏倚回忆偏倚回忆偏倚疑诊偏倚疑诊偏倚流行病学流行病学暴露怀疑偏倚（暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias））报告偏倚（报告偏倚（reporting bias ）） 研究对象主观报告偏倚，试验效果与敏感问题的研究对象主观报告偏倚，试验效果与敏感问题的回答检出偏倚（检出偏倚（detection bias））诱导偏倚（诱导偏倚（inducement bias））流行病学流行病学•混杂偏倚（confounding bias）概念：概念： 流行病学研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素流行病学研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素（（confounding factor，，extraneous factor）的影响，掩盖或夸大）的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的联系了研究因素与疾病之间的联系来源：来源： 研究设计阶段未能对混杂因素加以控制和在资料分析时未能进行研究设计阶段未能对混杂因素加以控制和在资料分析时未能进行正确校正所造成。

正确校正所造成流行病学流行病学混杂因素及其特征：混杂因素必须是所研究疾病的独立危险因素，如果不能分混杂因素必须是所研究疾病的独立危险因素，如果不能分辨，则所得研究结果可能不是研究因素造成的辨，则所得研究结果可能不是研究因素造成的混杂因素必须与所研究的暴露因素存在统计学关联混杂因素必须与所研究的暴露因素存在统计学关联混杂因素不应是暴露因素与研究疾病因果链中的一个环节混杂因素不应是暴露因素与研究疾病因果链中的一个环节或中间变量或中间变量流行病学流行病学选择性偏倚由于选择研究对象方法上的错误或缺点使研究结果系统地由于选择研究对象方法上的错误或缺点使研究结果系统地偏离真实值偏离真实值Berkson’s biasNeyman bias检出信号偏倚检出信号偏倚无应答偏倚无应答偏倚样本不能代表总体或比较样本不同质样本不能代表总体或比较样本不同质流行病学流行病学病因推断病因推断过程过程E与与D之间之间偶然联系（随机误差）偶然联系（随机误差）单纯前后关系单纯前后关系,无病因关系的其他联系证据无病因关系的其他联系证据11有因果关联有因果关联病因推断病因推断(八个标准八个标准)假关联假关联间接关联间接关联混杂偏倚混杂偏倚信息关联信息关联选择偏倚选择偏倚EDC22有统计学联系有统计学联系33流行病学流行病学病因推断的标准Henle-Koch postulate 1882：：在相应疾病患者中总能检出到该病原体（必要病因）在相应疾病患者中总能检出到该病原体（必要病因）在其他疾病患者中不能检出该病原体（特异病因）在其他疾病患者中不能检出该病原体（特异病因）能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体能从患该病动物中分离到相同病原体Koch补充说：即使某传染病不能传给动物，但只要病原体有规律和补充说：即使某传染病不能传给动物，但只要病原体有规律和排他性存在（原理排他性存在（原理1、、2），就能证实因果联系。

就能证实因果联系流行病学流行病学•美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委员会委员会5条标准条标准（（2020世纪世纪6060年代）年代）关联的时间顺序关联的时间顺序关联的强度关联的强度关联的特异性关联的特异性关联的一致性或可重复性关联的一致性或可重复性关联的连贯性或合理性关联的连贯性或合理性流行病学流行病学Strength of associationTemporality of associationExperimental evidence （Cessation(终止) effects of exposure）Consistency of distribution of exposure and disease(ecological correlation)Replication of associationDose-response relationship Specificity of associationBiological plausibility of association Analogy of association流行病学流行病学•判断证据的权重大小时间关系是重要的。

时间关系是重要的符合标准条数越多，说明存在病因联系的可能性越大符合标准条数越多，说明存在病因联系的可能性越大关联特异性舍弃关联特异性舍弃流行病学流行病学总结病因病因研究病因的思路研究病因的思路联系及确定联系及确定病因研究的严谨性与科学性病因研究的严谨性与科学性流行病学流行病学 How to put cause of disease into practice?What should we study next class?思维方式思维方式重要概念重要概念实际应用实际应用合理论证合理论证理理论论体体系系科科学学性性定定量量化化实实用用性性随疾随疾病谱病谱的变的变化而化而发展发展流行病学流行病学Introduction: Host–microbe interactionsClaudia LuppMore than a century ago, Robert Koch established that infectious diseases are caused by microbes, a discovery that won him the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1905. At around the same time, Ilya Mechnikov, one of the pioneers of cellular immunology, was the first to recognize that microbes might also have beneficial effects on human health, when he proposed that 'lactic-acid bacteria' can prolong life.Since then, a tremendous amount has been discovered about encounters between microbes and the animals they colonize — their hosts. Host–microbe interactions are as diverse as the organisms involved: they can be accidental or obligatory; they can result in temporary or persistent intimate associations; and they can involve subtle or intense molecular and cellular responses. But the outcome for the host is simple: health or disease.In the quest to understand and combat infectious diseases and, more recently, to uncover the basis of non-pathogenic microbial colonization, microbes have been found to produce a multitude of factors that either confer virulence or promote colonization by other means. The actions of these factors are countered by the equally diverse responses of the host immune system. This Insight highlights advances in the study of this dynamic interplay between host and microbe, focusing on humans and bacteria. It also provides an overview of the current understanding of the ecology, evolution, immunology, cell biology and genomics of these interactions. We thank the authors and reviewers, who contributed their time, effort and enthusiasm to this collection.We are pleased to acknowledge the financial support of Pfizer in producing this Insight. As always, Nature carries sole responsibility for all editorial content and peer review.•Nature 449, 803 (18 October 2007) | doi:10.1038/449803a; Published online 17 October 2007流行病学流行病学The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts 关于细菌与宿主之间相处关系的一个假说（关于细菌与宿主之间相处关系的一个假说（Getting to know you）） The equilibria that allow bacterial persistence in human hosts 微生物在宿主体内的持久微生物在宿主体内的持久存在通常并不是偶然的，而是反映了具有两种或更多不存在通常并不是偶然的，而是反映了具有两种或更多不 同同生命形式的生物的同时出现。

有这样一个假说：对微生物生命形式的生物的同时出现有这样一个假说：对微生物和宿主来说都存在一和宿主来说都存在一 种选择，这种选择能使双方对于涉及种选择，这种选择能使双方对于涉及寄生或共生的一种生活的适应性最大化，符寄生或共生的一种生活的适应性最大化，符 合一种稳定的合一种稳定的进化策略进化策略Martin Blaser 和和 Denise Kirschner进一步发进一步发展了这展了这 一假说他们开发出一个平衡模型，该模型能够解一假说他们开发出一个平衡模型，该模型能够解释人体中微生物之间三种很不释人体中微生物之间三种很不 相同的互动类型的存在，它相同的互动类型的存在，它们分别涉及幽门螺杆菌（们分别涉及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）、）、 伤寒沙伤寒沙门氏菌（门氏菌（Salmonella typhi）和结核分枝杆菌）和结核分枝杆菌（（Mycobacterium tuberculosis）流行病学流行病学thanks。