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抗生素基础知识呼吸与危重症医学科 郑溢声目 录n细菌（大小、形态、结构、细胞壁的功能、 G+、G-、致病菌）n感染n细菌耐药性及机制n抗生素的概念及发展n抗生素常用语n抗生素作用机制及分类n几种常见致病菌感染的抗生素选择细 菌n细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物，有无性二分裂法繁殖多数细菌15~20分钟即可繁殖一代n各种细菌在一定的环境条件下，有相对恒定的形态和结构，同一种细菌的细胞聚集群体有相似的形态特征细菌的大小n不同中的细菌大小不一，同种细菌 也可因生活环境和菌龄的不同而有 所差异n多数球菌的直径为1.0微米(μm)左右，杆菌为1~5μm×0.5~1.0μm细菌的测量单位： 微米(μm)形态与结构形态与结构细菌的大小与形态微米(μm)球菌杆菌螺形菌细菌的基本形态和排列方式弧菌螺菌球杆菌链杆菌葡萄球菌双球菌链球菌细菌的结构q基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质q特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞细菌的结构细菌的结构细菌细胞壁的基本结构与主要功能n细胞壁的位置：在细菌细胞膜的外层，是坚韧而有弹性的结构n细胞壁上的微孔：水和直径小于1nm的可溶性分子可自由通过，与 细菌膜共同完成体内外的物质交换。

n细胞壁的主要化学成分：肽聚糖（粘肽），为细菌细胞壁所特有，也是G+菌和G-菌细胞壁的共同成分，但其含量多少及肽链性质有所不同n主要功能：保护细菌，支持细菌膜使其承受胞内强大的渗透压，使细菌避免破裂和变形细 胞 壁特殊组分：G+菌特有成分及主要功能壁磷壁酸膜磷壁酸磷壁酸膜磷壁酸壁磷壁酸形态与结构形态与结构可达50层脂蛋白脂多糖脂质双层形态与结构形态与结构特殊组分：外膜微孔蛋白肽聚糖G-菌特有成分及主要功能外膜有通透屏障作用， 使抗生素不易达 到其作用靶部位细胞壁革兰阳性菌革兰阴性菌 厚度厚，15-80nm薄， 10-15nm肽聚糖交联度高，较坚韧低，较疏松肽聚糖层数多（可多达50层）少（1-3层）肽聚糖含量占细胞壁干重50%-80%占细胞壁干重5%-20% 脂类含量少，约1%-4%多，约11%- 22% 磷壁酸有无外膜 毒素无 多产外毒素有 多产内毒素形态与结构形态与结构G+菌与G-菌细胞壁的比较q 已知细菌有1600多种，致病菌约260多种；常见病 原菌约20多种；q毒力侵袭力：毒素：指细菌突破机体的防御机能，在体内定居 、繁殖及扩散、蔓延的能力构成侵袭力的主要物质有细菌的酶、荚膜 及其他表面结构物质。

细菌毒素（Toxin）按其来源、性质 和作用的不同，可分为外毒素和内 毒素两大类致病菌致病菌感感 染染q 病原菌在一定条件下侵入机体，与机体相互作用，并 产生病理生理过程称为感染（Infection）或传染q感染的来源外源性感染：来自宿主体外的病原菌所引 起的感染内源性感染：寄生于人体内的少数细菌， 当机体免疫力减低时，或者由于外界因素 的影响，引起体内正常菌群失调，由此而 造成的感染隐性感染：当机体有较强的免疫力，或入侵 的病原菌数量不多，毒力较弱时，感染后对 人体损害较轻，不出现明显的临床症状显性感染：病原微生物暂时取得了优势地位， 机体又不能维护其内部环境的的相对稳定性， 机体组织细胞就会受到一定程度的损害，表现 出明显的临床症状，称为显性感染过程可分 为潜伏期、发病期及恢复期带菌状态：在隐性感染或传染痊愈后，病菌在 体内继续存在，并不断排出体外，形成带菌状 态但无临床症状q感染的类型q显性感染临床上按病情缓急分为感染和慢性感染；按 感染的部位分为局部感染和全身感染q全身感染1.菌血症：病原菌自局部病灶不断地侵入血流中，但 受到体内免疫作用，不能在血流中大量生长繁殖2.毒血症：病原菌在局部生长繁殖过程中，细菌不侵 入血流，产生的毒素进入血流，引起独特的中毒症状3.败血症：病原菌不断侵入血流，并在血流中大量繁 殖，释放毒素，造成机体严重损害，引起全身中毒症 状4.脓毒血症：化脓性细菌引起败血症时，由于细菌随 血流扩散，在全身多个器官（如肝、肺、肾等）引起 多发性化脓病灶。

院内感染院内感染医院内获得性感染， 罹患率：中国 9．7％，美国 5％，世界各国 3％—17％左右医院内感染原因医院内感染原因(1) 随着抗菌药物在临床上日益而广泛应用和不合理滥用造成菌群失调，不敏感菌异常增殖2) 脏器移植，HIV感染，免疫功能低下，人工瓣膜，体内异 物，导管介入等细细 菌菌 耐耐 药药 性性 的的 问问 题题q细菌耐药：抗生素对细菌由敏感变成不敏感，由有效变成无效即又称作细菌对抗生素产生耐药q细菌能获得对抗生素杀菌作用的耐药性q耐药细菌是其遗传基因上发生变化而变得对抗生素的作用不敏感q在过去20年中，众多的致病菌对大批抗生素产生耐药性，这给严重感染的成功治疗带来极大的挑战．细细 菌菌 耐耐 药药 的的 机机 制制q产生灭活酶q改变胞浆膜通透性q改变靶部位严重的耐药菌成为临床难题严重的耐药菌成为临床难题 G G＋＋：耐甲氧西林金葡菌（：耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA）） 、、肠球菌（肠球菌（MRSEMRSE）等；）等； G G- -：绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）：绿脓杆菌（铜绿假单胞菌） 、、大肠杆菌等。

大肠杆菌等 q 抗生素，原称抗菌素是由微生物 在生长繁殖过程中产生的一种二级代谢 产物，是一种能在低浓度下具有抑制或 杀死其他微生物作用的化学物质q 抗生素不仅对细菌、霉菌等有抑杀作 用而且对螺旋体、衣原体、支原体等其他 致病微生物及恶性肿瘤也有良好的抑杀作 用抗生素概念抗生素概念q 1929年英国学者弗莱明（Alexander Fleming） 首先发现了青霉素，开始人类使用抗生素的历史抗生素的发展抗生素的发展q 194O年，英国牛津大学 的病理学家弗劳雷 (Florey) 和生物化学家钱 恩 (Chain) 分离提纯青霉 素成功，开创了抗生素化 学治疗的新纪元 q 50年代:发现链霉囊、氯霉素、多粘霉素、 金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉 素 q 60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液 中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功半 合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽 q 90年代--现在:针对细菌耐药性开发新品种主攻β- 内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药，以及对新用法的研究 q 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、 β-内酰胺酶 抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。

q 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲 类青霉素q天然抗生素：完全从微生物培养液中提取q合成抗生素、半合成抗生素：完全用人工合成 或部分人工合成q抗菌谱：一种或一类抗生素（或抗菌药物）所 能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围抗生素常用术语抗生素常用术语a.最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度 b.最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度c.抗生素后效应（PAE）:抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细 菌生长产生持续抑制作用 q 抗菌活性:指药物抑制或杀灭微生物的能力吸收过程——分布过程——代谢过程——排泄过程给药途径 组织体液 排泄途径抗菌药物的体内过程：抗生素的作用机制抗生素的作用机制抑制核酸代谢抑制蛋白质合成影响胞浆膜的通透性抗叶酸代谢抑制细菌细胞壁合成抗叶酸代谢抗叶酸代谢磺胺类(PABA的类似物)与甲氧苄啶（ TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与 二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最 终影响核酸合成，从而抑制细菌的生 长和繁殖细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡 萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（ MNAc）重复交替联结而成。

抗生素可通过 抑制有关酶系阻碍N -乙酰胞壁酸的形成 ，青霉素等的作用 靶位是胞浆膜上的 青霉素结合蛋白（ PBPs），表现为抑 制转肽酶的转肽作 用，从而阻碍了交 叉联接抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成影响胞浆膜的通透性影响胞浆膜的通透性q 细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构 成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功 能q 某些抗生素具有表面活性物质，能选择性地 与细菌胞浆膜中的磷酯结合；有些则仅能与真菌 胞浆膜中固醇类物质结合它们均能使胞浆膜通 透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基 酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成q多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但作用点有所不同 ①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性 抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等 ）②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素（如四环素） 能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合 成③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等 ）它们的作用是多环节的影响蛋白质合成的全过程，因 而具有杀菌作用抑制核酸代谢抑制核酸代谢q 喹诺酮类药物能抑制DNA螺旋酶（拓 扑异构酶－Ⅱ），阻止DNA的合成。

q 利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚 酶常用抗生素常用抗生素1. 1.  －－内酰胺类内酰胺类 2. 2. 氨基糖甙类氨基糖甙类3. 3. 大环内脂类大环内脂类 4. 4. 四环素类四环素类5. 5. 喹诺酮类喹诺酮类 6. 6. 氯霉素类氯霉素类 7. 7. 多肽类多肽类 8. 8. 其他其他β β－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素 青霉素类青霉素类β β－内酰胺类抗生素－内酰胺类抗生素 头孢菌素类头孢菌素类氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素特点喹诺酮类抗生素特点n抗菌作用强，尤对G-杆菌强，对葡萄球菌和铜绿假 单孢菌具中度作用，对肺链、肠球菌和厌氧菌作用 较差但新喹诺酮类如司巴沙星、妥舒沙星、可乐 必妥等对肺链、肠球菌、厌氧菌的作用较强，更新 喹诺酮类对衣原体和支原体也有效nT1/2较长（3~12h），蛋白结合率低，体内组织分 布广n小儿和孕妇不宜使用，严重脑动脉硬化和癫痫患者 慎用特 点n抗菌谱广n组织穿透力强n肺组织中浓度高注 意n交叉耐药n严重不良反应 骨骼发育，致畸，神经系统多肽类和氯霉素类抗生素多肽类和氯霉素类抗生素青霉素基本结构青霉素基本结构1975年美国哈佛大学伍多瓦托教授提出了将青霉素和头孢菌素 的骨架进行组合的青霉烯（penem）一定会有很强抗菌活性的假 说头孢菌素基本结构头孢菌素基本结构碳青霉烯碳青霉烯————非典型非典型β β－内酰胺抗生素－内酰胺抗生素7ACA碳青霉烯碳青霉烯 CarbopenemCarbopenemq 亚胺培南 Imipenemq 帕尼培南 Panipenemq 美罗培南 Meropenem1985年上市，单独用药时受 肾脱氢肽酶（DHP-I）降解 失活，与DHP-I抑制剂西司 他丁（cilastatin）合用1993年上市，单用有肾毒 性，与肾保护剂倍他米隆 （betamipron）合用1994年上市，第一个可单独 给药的1β –甲基碳青霉烯类 抗生素。

q 比阿培南 Biapenem日本Lederle 公司研制中n几种常见致病菌感染的抗生素选择肺炎球菌（G+需氧球菌）肺炎n首选青霉素，剂量为80万U肌注，2/日，疗程 7-10d静脉用药时每日剂量240-480万Un有明显并发症病人剂量可在1200-1800U/dn对青霉素过敏的病人，可选择红霉素（250mg ，1次/6h）或万古霉素（500mg，1次/12h）n并发脑膜炎者，加用氯霉素n四环素。