几个关于HPV筛查策略问题的综述与探讨（下）——多型别HPV感染流行趋势及致癌性探讨.doc

几个关于HPV筛查策略问题的综述与探讨（下）__多型别HPV感染流行趋势及致癌性探讨1.烟台市烟台山医院烟台264001； 2.三峡火学肿瘤研宄所宜昌443002 摘要：人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌变的重要致病因素，故对HPV的深入 研宂是幵启宫颈癌防治的一把钥匙随着分子检测水平的提高，多型别HPV同 时感染检出率逐渐升高，而对多型别HPV感染在人群中的流行趋势、不同时间 段同一个体HPV感染型别差异、多型别HPV感染致癌性等方面的研究仍较少 本文拟上述相关问题的近期研宂进展进行综述，并作进一步讨论关键词：人乳头瘤病毒；多重感染；宫颈癌宫颈癌是威胁女性健康的第二大恶性肿瘤，而HPV感染则是宫颈癌的重要致病因素［1］近年来，随着检测水平的提高，多型别HPV感染率检出 率有升高趋势，这逐渐引起研究者的关注本文就近期多重HPV感染的检测情 况、易感个体HPV感染趋势及致癌可能性进行阐述1.多重感染在HPV流行病学中是非常常见的现象宫颈多型别HPV同时感染，也称HPV多重感染，既往并未引起领域内 研究者们的注意但近年来的流行病学研宄显示，多重感染已经是一个非常常见 的现象Tran LT等收集越南胡志明市1550名家庭妇女宫颈样本（平均年龄42.4 岁，SD=9.5）,采用？6171丫09/?6171丫11通用引物对1_1开放阅读框架进行卩〔闩扩 增，可确定25个HPV基因型别，结果发现高危型HPV感染比率为9%,而多型 别HPV感染率为1.9%。

在HPV阳性的样本中高危型HPV感染率为84%,多型别 HPV感染率达阳性检出的20%,且均为高危型别感染［2］由此可见，多型别HPV 感染在宫颈病变组织中的检出绝不是偶然现象，应正视其在宫颈病变中的作用在针对宫颈癌标本的HPV检测中多重HPV感染依然是普遍存在的现象 Pirek D等对喀麦隆某病理学研究所收集的181的福尔马林固定、石蜡包埋宫颈癌标本进行冋顾性研宄采用GP5+/GP6+ (MGP)引物进行PCR扩增，可以检 测9〜14种高危型HPV病毒［3］Barzon L等对154例宫颈癌的细胞学标本进行 HPV分型检测，共检测了 27个型别结果按HPV型别检出频次计算，各型HPV 的总检出频次为283,单一感染为24.03%,多重感染可达75.97%在多重感染 中，有61.2%为2重感染，28.2%为3重感染，7.1%为4重感炎，3.5%为5重感 染［4】以上研究提示，多重HPV感染在宫颈癌中可能发挥着重要作用综合上述的研究资料我们可以看出，多重感染在人群中的存在绝不是偶 然现象，而是一个经常发生事件虽然多重感染的高检出率与近年HPV检测水 平提高有一定关系，但仍应该注意这一现象所带来的提示，即：多型别HPV感 染就个体或群体而言，其存在或比率高低，反映的可能是个体或群体对HPV的 易感程度，或者反映的是宫颈病变的高危程度［5-6］。

2.易感个体在不同时间段HPV感染流行趋势分析既往我们对宫颈HPV感染流行病方面的认识大多来源于横断面研究结 果，但是新近发表的几篇关于HPV流行病学的纵向队列研究的成果，使我们对 人群及个体的宫颈HPV感染的流行病学特征冇了更为全面的认识Trottier H等对2462例巴西妇女HPV感染与宫颈病变之间的关系进行了 调查，受检者的年龄18〜59岁，平均32.9±8.8岁第一年每间隔4个月 检测1次，第一年累计检测4次；以后的3年，每半年检测1次，累计检测6 次；4年累计检测10次HPV DNA检测用MY09 / 11引物扩增的PCR方法，扩 增产物用专一的寡核苻酸探针进行杂交，用RFLP分析法共确定40多个HPV型 别长达4年的追踪检测结果显示，单次检测HPV的感染率是12.9%〜17.0%, 其中多型感染率是1.9%〜3.2%,占感染率的16.1%〜21.9%而将第一年和四 年HPV检测的感染率累计计算，分别是33.7%和48.2%,多型感染率分别是12.2% 和22.3%,分别么第一年和四年HPV累积感染率的36.2%和46.3%［7］该研究 提示，就某个易感个体而言，HPV感染在不同的吋段所感染的HPV型别是不尽 相同。

Weaver B等对40位平均年龄15.2岁(14〜17岁，SD: 0.97岁)的青春期女性的HPV感染情况进行了长期的追踪随访共检测了 37型别每3个月 取一次阴道标本进行HPV检测，平均追踪的吋间为6.7年（吋间：4.4〜9.2年, SD： 1.2年）有性经历的受检者在实验开始时为32人，在实验结束时，所冇的 受检者均有性经历在收集到符合要求的982份标本中，739份检测出HPV阳性 （75.3%）单一型别阳性的占标本数的23.6%，≥2型占51.6%，HPV阳性的型 别平均数为2.12 （范围：0〜11; SD: 2.03）在实验开始吋，HPV感染率为55%, 实验结束吋HPV感染率为78%,累积感染率为100%奋HPV感染者，平均HPV 感染的型别数为2.4个（范围：1〜7; SD: 1.4） [8]该研究说明，就易感个体 而言，在研究阶段内都冇多重感染的经历，而II是高危型与低危型的交替感染或 同吋感欺，只不过不在同一吋间段综合上述研究结果分析，针对易感个体，除了可以表现为某一型别HPV 感染持续存在或多重感染外，还可以表现为所感染的HPV型别随吋间推移而不 断变换，并且有高危型与低危型之间的交叉变换。

从另一个角度讲，对于个体而 言，虽然某一吋段仅检测出低危型HPV感染，但仅凭一次检测结果即断定不是 宫颈癌高危个体似乎有些片面也许通过一段时间的多次连续监测，冇可能会存 在另一型别持续感染，或高一低危型别交替感染，而此个体奋可能就是宫颈癌发 生高危个体反之，某个个体虽然某一吋段检出有高危型HPV的感染，并不能 只凭借这一次的检测结果判定其为宫颈癌发生高危个体也许此次的感染只是一 过性病毒携带，不需要立即进行宫颈组织学干预3 .多型别HPV感染致癌机制探讨既往各研宄机构均认为，宫颈癌是由某一型别HPV感染所致的单克隆 肿瘤细胞事件，或由数种不的细胞克隆经过竞争选择后形成而近期的研究发 现，多重HPV感染可能在宫颈癌的发生及演变中发挥关键作用Dickson EL等对美国2007〜2011年间31〜65岁宫颈细胞学异常妇女进 行HPV分型研究，共8182例纳入研究，通过计算多重HPV感染与单一 HPV感染患者细胞学异常的比值比(odds ratios (OR))及95%可信区间(CI),进而分 析与宫颈病变的关系总共329例(4%)检测出多型别HPV感染研究发现多 重HPV感染的妇女更容易出现细胞学异常(ASCUS, ASCUS-H, LSIL或HSIL), iL与HSIL最密切相关(0R=1.81, 1.26-2.60)。

与HPV 16型相比较发现，多重HPV 感染与HSIL相关性最高(OR=2.98, 1.57-5.64),进而推断多重HPV感染具有更 高的发生宫颈细胞学异常风险，这可能是宫颈癌变的重要危险因素［9］ Wentzensen N等对2007〜2009年采集的新墨西哥378 992例妇女宫颈细胞学标 本进行了 HPVDNA的检测，共检测出59 664例37个基因型别对年龄(≤30 对比> 30岁)及细胞学结果(阴性与意义不明的非典型鱗状上皮细胞(ASC-US) 及以上病变)进行分层随机抽样分析，研究发现与单一型别感染相比，感染了 2 种，3 种和≥4 种 HPV 基因型 OR 分别为 1.5 (95%CI, 1.2-1.8)，1.7 (95% Cl, 1.3-2.4)，和1.4 (95% Cl, 0.83-2.5)多型别HPV感染危险系数明显升高且维持 在较高平台，研究者认为多重HPV感染具有更高的发生HSIL风险［10】以上两 项研究均提示多重HPV感染与HSIL密切相关，多重感染在宫颈癌演变中的作用 明显高于单一型别HPV感染综合上述实验结果，多重HPV感染的临床检出率奋升高趋势，这逐渐 引起研究者的重视，研究者一致认为多重HPV感染是宫颈病变的高危因素，但 其致病机理仍需进一步研究求解。

4.展望随着医学检测水平的提高，在宫颈病变患者中多重HPV感染检出率逐 渐升高，多重HPV感染在宫颈癌变过程中的作用也愈发不可忽视，但HPV致癌 机理的阐述似乎愈加扑朔迷离，仍需大量的临床研究得以证实对多重HPV感 染流行趋势及致癌机制的深入研究将为高危个体的筛选及宫颈癌的防治提供指 导，而未来的工作仍任重而道远参考文献：[l] Ortiz-Ortiz J，Alarcón-Romero LD, Jiménez-López MA，et al .Association of human papillomavirus 16 E6 variants with cervical carcinoma and precursor lesions in women from Southern Mexico. Virol J. 2015;12 (1)： 29.[2] Tran LT，Tran LT，Bui TC, et al. Risk factors for high-risk and multi-type Human Papillomavirus infections among women in Ho Chi Minh City，Vietnam： a cross-sectional study. BMC Womens Health. 2015;15 (1)： 172-177.[3] Pirek D，Petignat P，Vassilakos P，et ak Human papillomavirus genotypedistribution among Cameroonian women with invasive cervical cancer： a retrospective study. Sex Transm Infect. 2015;91 (6)： 440-444.[4] Barzon L, Militello V，Lavezzo E, et al. Human papillomavirus genotyping by 454 next generation sequencing technology. J Clin Virol, 2011;52 (2)： 93-97.[5】蒋雪梅，肖长义。

HPV多型别感染在一般妇女人群中检出的研究进展中华临 床医师杂志(电子版)，2012, 6 (24)： 8279-8281[6】孙金娥，肖长义，叶红HPV多型别感染在宫颈病变妇女人群中检出的研究进 展[7] Trottier H, Mahmud S， Costa MC, et al. Human Papillomavirus Infections withMultiple Types and Risk of Cervical Neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006;15 (7)： 1274–1280.[8] Weaver B，Shew M，Qadadri B，et al. Natural History of Multiple HumanPapillomavirus Infections in Female Adolescents With Prolonged Follow-up. Journalof Adolescent Health, 2011； 48 (5)： 473-480.[9] Dickson EL，Vogel 。