药物的体内过程和药物代谢动力学.ppt

天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity第第2 2章章 药物的体内过程和药物的体内过程和药物代谢动力学药物代谢动力学药物的体内过程药物的体内过程药物代谢动力学的一些基本概念药物代谢动力学的一些基本概念天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity药物代谢动力学药物代谢动力学( (药动学药动学) )，研究药物的体内过程，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变及体内药物浓度随时间而量变( (时量关系时量关系) )的规的规律律药物的体内过程是机体对药药物的体内过程是机体对药物的处置物的处置(disposition)(disposition)过过程：程： 转运转运( (吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄) )转化转化( (代谢代谢) )转运和转化的动力学转运和转化的动力学( (速率速率) )规律规律以以数学公式数学公式和和图图表示表示之之体内、血浆内、细胞内体内、血浆内、细胞内药物在体内药物在体内( (作用部位或血浆中作用部位或血浆中) )形成和维持有效浓度形成和维持有效浓度与其作用密切相关，药动学是制订给药方案的依据与其作用密切相关，药动学是制订给药方案的依据天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 游离型药物体循环结合型药物代谢物生物转化(代谢)吸收排泄结合 游离作用部位“受体”组织库结合游离 结合达到并维持一定浓度 时刻在变化图图2-1 2-1 药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化分布天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity第第1 1节节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物通过药物通过细胞膜细胞膜的方式的方式•是否消耗能量：是否消耗能量：–主动转运主动转运和和被动转运被动转运•是否需要载体：是否需要载体：–载体转运载体转运和和非载体转运非载体转运•通过细胞膜的方式：通过细胞膜的方式：–滤过滤过：：水溶性扩散水溶性扩散–简单扩散简单扩散：：脂溶性扩散脂溶性扩散–载体转运载体转运：：易化扩散易化扩散 主动主动转运转运被被动动转转运运药物在体内转运的药物在体内转运的基本屏障基本屏障药物通过的方式和药物通过的方式和影响因素相似影响因素相似药物在体内通过各药物在体内通过各种生物膜的运动，种生物膜的运动，称称药物的跨膜转运药物的跨膜转运或或药物的转运药物的转运( (吸吸收收、、分布分布和和排泄排泄) )天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity图图2-2 2-2 药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity细胞外细胞膜细胞内通过脂质扩散通过水性信道通过载体转运图图2-3 2-3 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity一、一、被动转运被动转运( (passive transportpassive transport) )依依赖赖于于膜膜两两侧侧的的浓浓度度差差从从浓浓度度高高的的一一侧侧向向浓浓度度低低的的一一侧侧进进行行的的、、通通过过脂脂质质或或孔孔道道的的扩扩散散性性转转运运，，又称下山转运或顺梯度转运又称下山转运或顺梯度转运•特特点点：：不不消消耗耗能能量量、、无无饱饱和和性性、、无无竞竞争争性性抑抑制制、、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运•被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等•被动转运是大多数药物的转被动转运是大多数药物的转运方式天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (一一) ) 滤过滤过 又称水溶性扩散又称水溶性扩散 药物分子借助于药物分子借助于流体静压流体静压或或渗透压渗透压随体液通随体液通过细胞膜的过细胞膜的水性信道水性信道(aqueous channel)(aqueous channel)由细由细胞膜的一侧到达另一侧称为胞膜的一侧到达另一侧称为滤过滤过(filtration)(filtration)•大多数细胞大多数细胞( (如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜) )的水性信道很小，小分子的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)(MW<100-150Da)水溶性水溶性( (极极性或非极性性或非极性) )物质可滤过物质可滤过•多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜•大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity一、一、被动转运被动转运( (一一) ) 滤过滤过 又称水溶性扩散又称水溶性扩散 药物分子借助于药物分子借助于流体静压流体静压或或渗透压渗透压随体液通随体液通过细胞膜的过细胞膜的水性信道水性信道(aqueous channel)(aqueous channel)由细由细胞膜的一侧到达另一侧称为胞膜的一侧到达另一侧称为滤过滤过(filtration)(filtration)•大多数细胞大多数细胞( (如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜) )的水性信道很小，小分子的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)(MW<100-150Da)水溶性水溶性( (极极性或非极性性或非极性) )物质可滤过物质可滤过•多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜•大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) ) 简单扩散简单扩散 非非极极性性药药物物分分子子以以其其所所具具有有的的脂脂溶溶性性溶溶解解于于细细胞胞膜膜的的脂脂质质层层，，顺顺浓浓度度差差通通过过细细胞胞膜膜称称简简单单扩扩散散(simple (simple diffusion), diffusion), 又又称称被被动动扩扩散散(passive (passive diffusion)diffusion)，，绝绝大大多多数数药药物物藉藉此此通通过生物膜过生物膜 膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差 药物脂溶性药物脂溶性 分子量分子量 解离度解离度 在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性通过速度通过速度通过程度通过程度天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity• 绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物• 分分子子状状态态( (非非解解离离型型) )药药物物疏疏水水而而亲亲脂脂，，易易通过细胞膜通过细胞膜• 离离子子状状态态药药物物极极性性高高，，不不易易通通过过细细胞胞膜膜的的脂脂 质质 层层 ，， 这这 种种 现现 象象 称称 为为 离离 子子 障障 ( (ion ion trappingtrapping) ) 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity Ka KaHA H++A- BH+ H++B10 pH-pKa = 10 pKa-pH=当pH=pKa时， 当pH=pKa时,[HA]=[A-] [B]=[BH+]pKapKa是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时的解离时的溶液的溶液的pHpH值值各药有其特有的、固定的各药有其特有的、固定的pKapKa；； pKapKa与药物属于弱酸性或弱与药物属于弱酸性或弱碱性无关；当碱性无关；当pHpH与与pKapKa的差异以数学值增减时，解离型与非的差异以数学值增减时，解离型与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity -3 -2 -1 0 1 2 3低pH pH=pKa 高pH碱性(B)酸性(HA)805020分子型药物浓度（ % ）图图2-4 2-4 体液体液pHpH对弱酸性或弱碱性药物解离的影响对弱酸性或弱碱性药物解离的影响天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 图图2-5 2-5 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKapKa值值天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•弱弱电电解解质质的的解解离离程程度度在在pHpH变变化化较较大大的的体体内对药物转运的影响更重要内对药物转运的影响更重要•胃胃液液pHpH变变化化范范围围1.5-7, 1.5-7, 尿尿液液为为5.5-85.5-8，，对脂溶性适中的药物有重要临床意义对脂溶性适中的药物有重要临床意义•如如苯苯巴巴比比妥妥的的清清除除在在碱碱性性尿尿内内比比在在酸酸性性尿内快尿内快7 7倍倍•大多数碱性药物为含氮化合物大多数碱性药物为含氮化合物 季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity载体转运载体转运跨跨膜膜蛋蛋白白( (细细胞胞膜膜上上的的一一种种特特殊殊结结构构) )在在细细胞胞膜膜的的一一侧侧与与药药物物或或生生理理性性物物质质结结合合后后，，发发生生构构型型改改变变，，在在细细胞胞膜膜的的另另一一侧侧将将结结合合的的药药物物或或内内源源性性物物质质释释出出，，这这种种转转运运方方式式称称为为载载体体转转运运(carrier-mediated (carrier-mediated transport)transport)，，易易化化扩扩散散和和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity载体转运载体转运•特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制•两种方式：主动转运，易化扩散两种方式：主动转运，易化扩散•部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道•P-P-蛋白是一重要的主动转运载体蛋白是一重要的主动转运载体天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) ) 易化扩散易化扩散•是是药药物物以以载载体体但但毋毋需需能能量量的的跨跨膜膜运运动动，，可加快药物的转运速率可加快药物的转运速率•特特点点：：需需要要载载体体、、不不消消耗耗能能量量、、不不能能逆逆电化学梯度电化学梯度•如如VitVit B B12 12 经经胃胃肠肠道道吸吸收收、、葡葡萄萄糖糖进进入入红红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞细胞、甲氨蝶呤进入白细胞天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity二、主动转运二、主动转运( (active transportactive transport) )以以载载体体及及需需要要能能量量的的跨跨膜膜运运动动，，可可从从浓浓度度低低的的一一侧侧向向浓浓度度高高的的一一侧侧转转运运，，又又称称上上山山转转运运或或逆逆梯梯度度转运转运•特特点点：：特特异异性性、、饱饱和和性性、、竞竞争争性性抑抑制制、、需需要要载载体体、、消消耗耗能能量量(ATP(ATP水水解解、、其其它它离离子子如如NaNa+ +的的电电化化学学梯梯度度) )、、不不依依赖赖于于膜膜两两侧侧的的浓浓度度差差、、可可逆逆电电化化学学梯梯度度、、可可使药物聚集于某一组织或器官使药物聚集于某一组织或器官•代谢物质和神经递质的转运代谢物质和神经递质的转运•神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity三、三、膜动转运膜动转运( (cytosiscytosis) )大分子物质的转运伴有膜的运动，称大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运膜动转运Ø胞胞饮饮( (pinocytosispinocytosis) ) 又又称称吞吞饮饮或或入入胞胞，，某某些些液液态态蛋蛋白白质质或或大大分分子子物物质质，，可可通通过过生生物物膜膜的的内内陷陷形形成成小小胞胞吞吞噬噬而而进进入入细细胞胞内内，，如如脑脑垂垂体体后后叶叶粉粉剂剂可可经经鼻粘膜给药吸收鼻粘膜给药吸收Ø胞胞吐吐( (exocytosisexocytosis) ) 又又称称胞胞裂裂外外排排或或出出胞胞，，某某些些液液态态大大分分子子物物质质可可从从细细胞胞内内转转运运至至胞胞外外，，如如腺腺体体的分泌及递质的释放的分泌及递质的释放天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity影响药物通过细胞膜的因素影响药物通过细胞膜的因素•药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、解离度解离度•体液的体液的pHpH相对于相对于pKapKa的变化的变化•跨膜转运的速度符合跨膜转运的速度符合FickFick定律：定律：通透量通透量=(C=(C1 1-C-C2 2) )   ( (面积面积  通透系数通透系数/ /厚度厚度) )( (单位时间分子数单位时间分子数) )•膜膜两两侧侧药药物物浓浓度度差差、、可可利利用用的的膜膜面面积积、、药药物物分分子子的的通通透透系数系数( (药物分子的脂溶度药物分子的脂溶度) )和细胞膜的厚度影响通透率和细胞膜的厚度影响通透率•血血流流量量丰丰富富、、流流速速快快时时则则膜膜两两侧侧的的药药物物浓浓度度差差增增大大，，跨跨膜速率提高；扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢膜速率提高；扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity第第2 2节节 药物的体内过程药物的体内过程•药物自进入机体至离开机体，经历药物自进入机体至离开机体，经历4 4个过程：个过程：•吸收吸收( (absorptionabsorption) )•分布分布( (distributiondistribution) ADME) ADME系统系统( (过程过程) )•代谢代谢( (metabolismmetabolism) )•排泄排泄( (excretionexcretion) )•在体内在体内( (效应部位效应部位) )形成和维持血药浓度形成和维持血药浓度•药物作用开始快慢、作用强弱、持效久暂药物作用开始快慢、作用强弱、持效久暂天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity一、吸收一、吸收•药物自用药部位进入血液循环的过程称为药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收吸收•药物只有经吸收后才能发挥全身作用药物只有经吸收后才能发挥全身作用•皮皮肤肤、、粘粘膜膜局局部部用用药药，，肠肠腔腔内内发发挥挥作作用用的的药药物物无无需需吸收，但仍可能被吸收吸收，但仍可能被吸收•静脉注射不存在吸收静脉注射不存在吸收•理理化化性性质质、、给给药药途途径径决决定定吸吸收收速速度度（（作作用用快快慢慢））和和程度程度( (作用强弱作用强弱) )•多数药物的吸收过程属被动转运多数药物的吸收过程属被动转运天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•给给 药药 途途 径径 ：： 口口 服服 (per (per osos, , popo) )、、 舌舌 下下(sublingual)(sublingual)、、 直直 肠肠 (rectal)(rectal)、、 吸吸 入入(inhalation)(inhalation)、、皮皮肤肤( (transdermaltransdermal) )、、肌肌内内注注射射( (inramuscular,iminramuscular,im) )、、皮皮下下注注射射( (subcutaneous,scsubcutaneous,sc) )、、静静脉脉注注射射(intravenous, (intravenous, iv)iv)等等•吸吸收收快快慢慢的的顺顺序序：：吸吸入入、、舌舌下下、、直直肠肠、、肌肌内内注注射、皮下注射、口服、皮肤射、皮下注射、口服、皮肤•吸吸收收程程度度：：吸吸入入、、舌舌下下、、直直肠肠、、imim、、scsc较较完完全全，，口服次之，完整的皮肤不易通过多数药物口服次之，完整的皮肤不易通过多数药物天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (一一) )口服口服 最常用最常用•给药方便，多数药物能充分吸收给药方便，多数药物能充分吸收( (简单扩散简单扩散) )•通通过过胃胃肠肠粘粘膜膜毛毛细细血血管管吸吸收收，，弱弱酸酸性性药药物物虽虽可可在在胃中吸收，大部分仍在肠中吸收胃中吸收，大部分仍在肠中吸收•影影响响因因素素：：饮饮水水量量、、空空腹腹与与否否、、胃胃肠肠蠕蠕动动度度、、pHpH、、内内容容物物的的理理化化性性质质、、酸酸、、酶酶、、肠肠道道菌菌群群、、药药物物颗颗粒大小粒大小•首首过过( (关关) )消消除除 (first (first pass pass elimination)elimination)，，也也称称首首过过( (关关) )代代谢谢(first (first pass pass metabolism)metabolism)或或首首过过( (关关) )效应效应(first pass effect)(first pass effect)天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity指指药药物物制制剂剂口口服服后后首首次次经经门门静静脉脉系系统统到到达达全全身身循循环环前前，，经经受受肝肝脏脏、、肠肠壁壁细细胞胞代代谢谢灭灭活活，，或或由由胆胆汁汁排排泄泄过过多多，，使使进进入入全全身身血血循循环环内内的的有有效效药药物量减少，这种作用称为物量减少，这种作用称为首过首过( (关关) )消除消除•胃胃肠肠道道外外给给药药，，在在首首次次达达到到作作用用部部位位或或靶靶器器官官之之前前，，如如部部分分药药物物在在肺肺内内排排泄泄或或代代谢谢，，也也是是一种首过一种首过( (关关) )消除消除•首首过过( (关关) )消消除除多多，，则则生生物物利利用用度度低低；；加加大大用用量时应注意其代谢物的毒性和消除过程量时应注意其代谢物的毒性和消除过程天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity图图2-6 2-6 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首关效应的关系口服、舌下、直肠、吸入用药后与首关效应的关系天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) ) 吸入吸入 •肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮和毛肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮和毛细血管内皮，血流量大，药物只要能到达肺细血管内皮，血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速泡，吸收极其迅速•气态麻醉药、治疗性气体可吸入给药，容气态麻醉药、治疗性气体可吸入给药，容易气化的药物可雾化吸入，难溶的色甘酸钠易气化的药物可雾化吸入，难溶的色甘酸钠可制成可制成5 5  m m的极微细粉末吸入的极微细粉末吸入•以气雾剂解除支气管痉挛则属局部用药以气雾剂解除支气管痉挛则属局部用药 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) )舌下给药舌下给药 •由由血血流流丰丰富富的的颊颊粘粘膜膜吸吸收收，，直直接接进进入入全全身身循循环环，，避避免免口口服服后后的的首首过过消消除除，，比比口口服服小小得得多多的的剂剂量量即即有效有效•如硝酸甘油应舌下给药而不能口服如硝酸甘油应舌下给药而不能口服 ( (四四) )局部用药局部用药 •皮皮肤肤、、眼眼、、鼻鼻、、咽咽喉喉、、阴阴道道、、直直肠肠等等部部位位用用药药以以产生局部作用产生局部作用•但多数直肠给药是为了产生吸收作用但多数直肠给药是为了产生吸收作用•硝硝酸酸甘甘油油软软膏膏等等经经皮皮肤肤给给药药以以维维持持较较长长时时间间的的血血药浓度，属全身给药药浓度，属全身给药天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (五五) ) 注射给药注射给药 •静静脉脉注注射射直直接接入入血血，，作作用用迅迅速速；；以以很很高高的的浓浓度度、、极快的速度到达靶器官，也最危险极快的速度到达靶器官，也最危险•药药物物水水溶溶液液肌肌内内注注射射，，通通过过毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞膜膜脂脂质质层层( (简简单单扩扩散散) )和和上上皮皮细细胞胞间间隙隙( (滤滤过过) )进进入入血血内内，，吸吸收收快快而而完完全全。

油油溶溶药药物物肌肌内内注注射射可可减减慢慢吸吸收而起存储作用，以较高血药浓度维持较长时间收而起存储作用，以较高血药浓度维持较长时间•皮皮下下注注射射吸吸收收途途径径同同肌肌内内注注射射，，但但吸吸收收较较慢慢，，刺刺激性药物可引起剧痛激性药物可引起剧痛•动动脉脉内内和和鞘鞘内内注注射射为为特特殊殊给给药药途途径径，，以以在在特特定定的的靶器官产生较高的药物靶器官产生较高的药物浓度 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity二、二、分布分布 药药物物从从血血液液向向组组织织、、细细胞胞间间液液和和细细胞胞内内液液转转运运的的过过程程称称分分布布(distribution)(distribution)，，大大部部分分药药物物的分布属于被动转运的分布属于被动转运影响因素：影响因素：•药物与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力药物与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力•毛细血管通透性、器官和组织的血流量毛细血管通透性、器官和组织的血流量•药物的脂溶性、药物的脂溶性、pKapKa、局部、局部pHpH•转运载体的数量和功能状态转运载体的数量和功能状态•特殊组织膜的屏障作用特殊组织膜的屏障作用天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (一一) )血浆蛋白的结合血浆蛋白的结合•药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合形形成成结结合合型型药药物物(bound (bound drug)drug)，，与与游游离离型型药药物物(free (free drug)drug)同同时时存存在在于于血液中，并以一定百分数的结合率达到平衡血液中，并以一定百分数的结合率达到平衡•弱弱酸酸性性药药物物主主要要与与白白蛋蛋白白结结合合；；弱弱碱碱性性药药物物与与白白蛋蛋白白、、脂脂蛋蛋白白、、ββ- -球球蛋蛋白白及及 1 1酸酸性性糖糖蛋蛋白结合白结合•药物和血浆蛋白的结合符合：药物和血浆蛋白的结合符合： [DP]/[PT]=[D]/(KD+[D])[DP]/[PT]=[D]/(KD+[D])•血浆蛋白结合率的决定因素：血浆蛋白结合率的决定因素：游游离离型型药药物物浓浓度度、、血血浆浆蛋蛋白白量量和和药药物物与与血血浆浆 蛋白的亲和力蛋白的亲和力( (解离常数解离常数KDKD值值) )天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity特点特点与与意义意义•药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，结合药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，结合型药物与游离型药物处于动态平衡型药物与游离型药物处于动态平衡•结合型药物不能跨膜转运，暂时贮存于血液中；结合型药物不能跨膜转运，暂时贮存于血液中；不呈现药理活性；不易穿透毛细血管壁；不能通不呈现药理活性；不易穿透毛细血管壁；不能通过血脑屏障；不被代谢灭活；不经肾排泄过血脑屏障；不被代谢灭活；不经肾排泄•只有游离型药物能跨膜转运并发挥药理活性只有游离型药物能跨膜转运并发挥药理活性•特特异异性性低低，，在在同同一一结结合合点点上上的的与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率都都很很高高的的药药物物，，可可发发生生竞竞争争性性置置换换，，使使游游离离型型药药物浓度剧增，如保泰松与华发林物浓度剧增，如保泰松与华发林•血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物在在结结合合部部位位达达到到饱饱和和后后，，如稍增药量，可使血浆游离药物大增如稍增药量，可使血浆游离药物大增•血浆蛋白含量过低或变质，可增加游离药物血浆蛋白含量过低或变质，可增加游离药物 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) ) 器官血流量器官血流量•组组织织器器官官的的血血流流量量和和膜膜的的通通透透性性决决定定药药物物的的分布速度分布速度•血血流流丰丰富富的的器器官官( (肝肝、、肾肾、、肺肺、、脑脑等等) )药药物物分分布较快，尤其是在早期，随后还可再分布布较快，尤其是在早期，随后还可再分布如如静静脉脉注注射射麻麻醉醉药药硫硫喷喷妥妥钠钠，，首首先先分分布布到到血血流流量量大大的的脑脑组组织织发发挥挥作作用用，，随随后后由由于于其其脂脂溶溶性性高高又又向向血血流流量量少少的的脂脂肪肪组组织织转转移移，，使使病病人人迅迅速速苏苏醒醒，，这这种种现现象象称称为为药药物物在在体体内内的的再再分分布布(redistribution)(redistribution) 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) ) 组织细胞结合组织细胞结合•药药物物与与某某些些组组织织细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊的的亲亲和和力力，，使使这这些些组组织织中中的的药药物物浓浓度度高高于于血血浆浆游游离离药药物物浓度，使药物的分布具有一定的选择性浓度，使药物的分布具有一定的选择性•碘碘集集中中在在甲甲状状腺腺，，钙钙沉沉积积于于骨骨骼骼，，肝肝内内氯氯喹喹浓度高，庆大霉素与角质蛋白亲和力强浓度高，庆大霉素与角质蛋白亲和力强•药药物物在在体体内内的的一一种种贮贮存存方方式式，，如如脂脂肪肪组组织织是是脂溶性药物的巨大储库，如硫喷妥钠脂溶性药物的巨大储库，如硫喷妥钠•不不可可逆逆结结合合则则引引起起毒毒性性反反应应，，如如四四环环素素引引起起小儿生长抑制、牙齿变黄或畸形小儿生长抑制、牙齿变黄或畸形天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (四四) ) 体液的体液的pHpHpH 7.0pH 7.4• 细胞外，弱酸性药物细胞外，弱酸性药物解离增多，细胞外液浓解离增多，细胞外液浓度高于细胞内液；度高于细胞内液；升高升高血液血液pHpH可使弱酸性药物可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运由细胞内向细胞外转运；；降低血液降低血液pHpH则使弱酸性则使弱酸性药物向细胞内转移药物向细胞内转移•弱碱性药物则相反弱碱性药物则相反• 如巴比妥类中毒时以碳如巴比妥类中毒时以碳酸氢钠碱化血液和尿液酸氢钠碱化血液和尿液天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (五五) ) 体内屏障体内屏障1.1.血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier) (blood-brain barrier) 是血液是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称之间的三种隔膜的总称 •脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，毛细血管外表面为星形皮细胞之间无间隙，毛细血管外表面为星形胶质细胞包围胶质细胞包围•只有脂溶性高的药物才可以简单扩散的方式只有脂溶性高的药物才可以简单扩散的方式通过血脑屏障通过血脑屏障•新生儿血脑屏障发育未全，易受药物影响新生儿血脑屏障发育未全，易受药物影响•血脑屏障的通透性可改变，脑膜炎时，对青血脑屏障的通透性可改变，脑膜炎时，对青霉素的通透性增高霉素的通透性增高天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity2 2 胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier) (placental barrier) •胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称胎盘屏障•胎盘对药物的转运其实并无屏障作用胎盘对药物的转运其实并无屏障作用•几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内•孕妇应禁用致畸或对胎儿有毒性的药物孕妇应禁用致畸或对胎儿有毒性的药物3 3 血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier) (blood-eye barrier) 是血液与视是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称•吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液织的浓度远低于血液•宜局部用药，滴眼或眼周边注射宜局部用药，滴眼或眼周边注射•脂溶性或小分子药物较易通过脂溶性或小分子药物较易通过天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity三、代谢三、代谢( (一一) )药物代谢的作用药物代谢的作用•药药物物在在体体内内所所发发生生的的化化学学结结构构的的改改变变，，即即药药物物转转化化(transformation)(transformation)，，或或称称生生物物转转化化，，又又称称药药物物代谢代谢(metabolism)(metabolism)•药药物物作作为为一一种种异异物物进进入入体体内内后后，，机机体体动动员员各各种种机机制使药物从体内消除制使药物从体内消除•代谢是药物在体内消除的重要途径代谢是药物在体内消除的重要途径•药物代谢途径的多种性药物代谢途径的多种性•不同种族和个体间可有不同途径和程度的代谢不同种族和个体间可有不同途径和程度的代谢•代代谢谢形形式式，，决决定定于于给给药药剂剂量量、、药药物物相相互互作作用用、、机机体体的的肝肝、、肾功能肾功能天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity生物转化的意义生物转化的意义①①药物经转化后，药理作用减弱或消失药物经转化后，药理作用减弱或消失( (失活失活) )②②药理作用可发生活化，出现作用药理作用可发生活化，出现作用( (如抗癌药如抗癌药) )③③代代谢谢产产物物仍仍保保持持母母体体原原有有的的药药理理学学活活性性，，但但强强度度可可能能改改变变，，作作用用或或毒毒性性增增强强( (包包括括致致突突变变、、致癌、致畸致癌、致畸 ) ) ④④转化也是药物自机体消除的方式之一转化也是药物自机体消除的方式之一天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) )药物代谢部位药物代谢部位•代谢器官代谢器官•肝脏为主肝脏为主•胃肠道、肺、肾、皮肤胃肠道、肺、肾、皮肤•亚细胞水平亚细胞水平•内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、 核膜和质膜上的药物代谢酶核膜和质膜上的药物代谢酶•代谢环节代谢环节•经肝微粒体混合功能氧化酶经肝微粒体混合功能氧化酶( (非特异性非特异性) )•通过特异性细胞酶催化通过特异性细胞酶催化•不经酶促而自动发生不经酶促而自动发生 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) )药物代谢步骤药物代谢步骤 •代谢代谢: :在组织器官上在组织器官上•多数在吸收入血后，肾排泄前多数在吸收入血后，肾排泄前•少数发生在肠腔和肠壁细胞内，等少数发生在肠腔和肠壁细胞内，等•代谢代谢: :在化学反应中在化学反应中•I I相相(phase I)(phase I)反应：氧化、还原、水解反应：氧化、还原、水解•引入或脱去功能基团成极性增高的代谢产物引入或脱去功能基团成极性增高的代谢产物•代谢物无活性或有活性；多数进入代谢物无活性或有活性；多数进入IIII相反应相反应•IIII相相(phase II )(phase II )反应：结合反应：结合•与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸、、硫硫酸酸、、甘甘氨氨酸酸、、谷谷胱胱甘甘肽肽等等结合结合•高度极性的结合物，经尿排泄；不均无活性高度极性的结合物，经尿排泄；不均无活性 •I I相相和和IIII相相反反应应先先后后进进行行，，但但异异烟烟肼肼先先IIII相相反反应应 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) )细胞色素细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系 •名称：细胞色素名称：细胞色素P450P450，，肝药酶，单加氧酶肝药酶，单加氧酶•概概念念：：细细胞胞色色素素P450(cytochrome P450(cytochrome P450P450，，CYP450)CYP450)为一类亚铁血红素为一类亚铁血红素- -硫醇盐蛋白的超硫醇盐蛋白的超家家族族，，它它参参与与内内源源性性物物质质和和包包括括药药物物、、环环境境化合物在内的外源性物质的代谢化合物在内的外源性物质的代谢•存在部位：哺乳动物的微粒体和线粒体存在部位：哺乳动物的微粒体和线粒体 肝细胞内质网的脂质中，肝外肝细胞内质网的脂质中，肝外•反反应应过过程程：：形形成成FeFe2+2+；；复复合合物物；；氧氧化化型型药药物物释出释出 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityn分分类类：：根根据据氨氨基基酸酸序序列列的的同同一一性性分分为为1717个个家家族族、、许许多多亚亚家家族族、、单单一一同同工工酶酶，，分分别别用用阿阿拉拉伯伯数数字字、、大大写写英英文字母和阿拉伯数字表示文字母和阿拉伯数字表示写写法法：：CYPCYP表表示示酶酶蛋蛋白白或或mRNAmRNA，，cypcyp则则表表示示编编码码酶蛋白的基因酶蛋白的基因意意义义：：人人类类肝肝中中与与药药物物代代谢谢有有关关的的是是CYP3CYP3、、CYP2CCYP2C，，如如CYP3A4CYP3A4代代谢谢1/301/30的的药药物物，，其其它它则则涉涉及及类类固固醇醇激激素素、、脂脂肪肪酸酸、、维维生生素素等等内内源源性性物物质质的的合合成和降解，成和降解，CYP2D6CYP2D6酶活性差异大酶活性差异大 特点：特点：•活性有限，易发生竞争性抑制活性有限，易发生竞争性抑制•不稳定，个体差异大不稳定，个体差异大( (先天性、年龄、营养、疾病先天性、年龄、营养、疾病) )•易受药物的诱导或抑制易受药物的诱导或抑制天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (五五) )药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制参参与与I I相相反反应应的的CYP450CYP450氧氧化化酶酶和和ⅡⅡ相相反反应应的的结结合合酶酶的的活活性性可可因因某某些些药药物物( (如如巴巴比比妥妥类类、、格格鲁鲁米米特特、、苯苯妥妥英英钠钠、、卡卡马马西西平平、、灰灰黄黄霉霉素素、、利利福福平平) )的的反反复复应应用用而而被被诱诱导导，，加加速速肝肝微微粒粒体体酶酶合合成成或或减减慢慢其其降降解解，，使使酶酶活活性性增增高高，，引引起起合合用用的的底底物物药药物物代代谢谢速速率率加加快快，，药药理理作作用用和和毒毒性性反反应应可可减减弱或增强弱或增强( (有活性代谢物时有活性代谢物时) )•具具有有遗遗传传多多态态性性特特征征的的药药物物代代谢谢酶酶的的被被诱诱导导程程度受其表型和基因型多态性的制约度受其表型和基因型多态性的制约天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•有有些些药药物物本本身身为为其其诱诱导导的的药药物物代代谢谢酶酶的的底底物物，，反反复复应应用用后后，，使使药药物物代代谢谢酶酶的的活活性性增增高高，，其其自自身身代代谢谢也也加加快快，，这这一一作作用用称称自自身身诱诱导导，，如如苯苯巴巴比比妥妥、、格格鲁鲁米米特特、、甲甲丙丙氨氨酯酯、、苯苯妥妥英英、、保泰松保泰松•自身诱导使用量越来越大而产生耐受性自身诱导使用量越来越大而产生耐受性有有些些药药物物( (如如氯氯霉霉素素、、异异烟烟肼肼、、别别嘌嘌醇醇、、西西咪咪替替丁丁) )可可抑抑制制肝肝微微粒粒体体酶酶活活性性，，导导致致同同时时应应用的酶底物药物代谢减慢用的酶底物药物代谢减慢 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity四、排泄四、排泄•排排泄泄(excretion)(excretion)是是药药物物原原形形或或其其代代谢谢产产物物通通过过排排泄泄器器官官或或分分泌泌器器官官排排出出体体外外的的转转运运过过程，大多数药物的排泄属于被动转运程，大多数药物的排泄属于被动转运•排泄途径：排泄途径：肾肾、肺、胆、肠道及、肺、胆、肠道及 腺体腺体( (乳腺、唾液腺、汗腺乳腺、唾液腺、汗腺) )•排泄是大多数药物自体内消除的重要方式排泄是大多数药物自体内消除的重要方式•根根据据排排泄泄程程度度和和速速度度，，按按一一定定间间隔隔时时间间给给一一定量药物；利用转运特点可加速或延缓排泄定量药物；利用转运特点可加速或延缓排泄•利利用用药药物物在在排排泄泄器器官官的的浓浓度度较较高高治治疗疗其其疾疾病病如如链链霉霉素素治治疗疗泌泌感感；；如如药药物物损损害害排排泄泄器器官官，，则高浓度影响更大，尤其功能不全时则高浓度影响更大，尤其功能不全时天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (一一) )肾脏排泄肾脏排泄•排泄方式：肾小球滤过，肾小管分泌排泄方式：肾小球滤过，肾小管分泌•经经肾肾小小球球滤滤过过的的药药物物经经肾肾小小管管重重吸吸收收( (对对已已经经进进入入尿尿内内药药物物的的回回收收再再利利用用过过程程) )后后，，将将剩剩下下的的药药物物排出，属于被动转运排出，属于被动转运1. 1. 肾小球滤过肾小球滤过•滤过对象：游离型药物及其代谢产物滤过对象：游离型药物及其代谢产物 ( (除外与血浆蛋白结合的结合型药物除外与血浆蛋白结合的结合型药物) )•影响滤过速度的因素影响滤过速度的因素•药物分子量药物分子量•血浆药物浓度血浆药物浓度•肾小球滤过率：与药物滤过速度有密切关系肾小球滤过率：与药物滤过速度有密切关系天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity2.7 2.7 药物自肾脏排泄过程的示意图药物自肾脏排泄过程的示意图天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity2. 2. 肾小管分泌肾小管分泌•药物经近曲或远曲小管分泌入肾小管而排出属主动转运药物经近曲或远曲小管分泌入肾小管而排出属主动转运•特异性转运机制：葡萄糖、氨基酸特异性转运机制：葡萄糖、氨基酸•非特异性转运机制非特异性转运机制•分泌阴离子分泌阴离子( (酸性药物离子酸性药物离子) )•　　阳离子　　阳离子( (碱性药物离子碱性药物离子) ) •经经同同一一机机制制分分泌泌的的药药物物可可竞竞争争转转运运载载体体而而发发生生竞竞争争性性抑抑制制，，可可使使疗疗效效增增强强或或毒毒性性增增加加，，如如丙丙磺磺舒舒与与青青霉霉素，氢氯噻嗪与尿酸素，氢氯噻嗪与尿酸•与与近近曲曲小小管管上上的的主主动动转转运运载载体体的的亲亲和和力力高高于于与与血血浆浆蛋白的亲和力蛋白的亲和力 •肾小管分泌药物的速度不受血浆蛋白结合的影响肾小管分泌药物的速度不受血浆蛋白结合的影响天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity3. 3. 肾小管重吸收肾小管重吸收•远远曲曲小小管管细细胞胞以以被被动动扩扩散散方方式式对对肾肾小小管管内内药药物物重吸收重吸收•肾小管腔尿和血浆间的药物浓度差肾小管腔尿和血浆间的药物浓度差•抵达远曲小管时尿中药物被浓缩抵达远曲小管时尿中药物被浓缩•近曲小管的主动分泌近曲小管的主动分泌•只有只有分子型药物的浓度差分子型药物的浓度差对重吸收过程起作用对重吸收过程起作用•血、尿血、尿pHpH，药物，药物pKapKa•尿尿液液酸酸性性增增高高时时，，碱碱性性药药物物解解离离增增多多，，重重吸吸收收减少，酸性药物则相反；尿液碱性增高时相反减少，酸性药物则相反；尿液碱性增高时相反•肾功能受损时，主要经肾排泄的药物消除减慢肾功能受损时，主要经肾排泄的药物消除减慢天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) )消化道排泄消化道排泄Ø胃肠胃肠•通通过过胃胃肠肠道道壁壁脂脂质质膜膜自自血血浆浆内内以以被被动动方方式式排入胃肠腔内排入胃肠腔内•肠肠上上皮皮细细胞胞膜膜的的P-P-糖糖蛋蛋白白直直接接将将药药物物及及其其代谢产物从血液内分泌排入肠道代谢产物从血液内分泌排入肠道•血血内内碱碱性性药药物物浓浓度度很很高高时时，，消消化化道道排排泄泄极极重要，如重要，如吗啡中毒洗胃吗啡中毒洗胃天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityØ胆道胆道•被被分分泌泌到到胆胆汁汁内内的的药药物物及及其其代代谢谢产产物物经经由由胆道及胆总管进入肠腔，随粪便排泄胆道及胆总管进入肠腔，随粪便排泄•经经胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔的的药药物物部部分分可可再再经经小小肠肠上上皮皮细细胞胞吸吸收收，，经经肝肝脏脏进进入入血血液液循循环环，，这这种种肝肝脏脏、、胆胆汁汁、、小小肠肠间间的的循循环环称称肝肝肠肠循循环环 ( (hepatoenteralhepatoenteral circulation)( circulation)(肠肝循环肠肝循环) )•较较大大药药量量反反复复进进行行肠肠肝肝循循环环可可延延长长药药物物的的半半衰衰期期和和作作用用维维持持时时间间；；中中断断肝肝肠肠循循环环，，半半衰期和作用时间均可缩短衰期和作用时间均可缩短•强强心心苷苷中中毒毒后后，，口口服服考考来来烯烯胺胺，，可可在在肠肠内内和强心苷形成络合物，加快其从粪便中排泄和强心苷形成络合物，加快其从粪便中排泄天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (三三) )其它途径其它途径Ø汗汗腺腺、、唾唾液液腺腺、、泪泪腺腺，，通通过过腺腺上上皮皮细细胞胞被被动动扩扩散散，，与与脂脂溶溶性性和和pHpH有有关关；；也也可可以以主主动动转转运运方方式式分分泌泌入入腺腺体体导导管管内内，，并并可可重重吸吸收收Ø乳乳汁汁( (酸酸度度较较高高) )，，碱碱性性药药物物在在乳乳汁汁内内的的浓浓度度较较血血浆浆内内浓浓度度略略高高；；非非电电解解质质类类( (如如乙乙醇、尿素醇、尿素) )易进入乳汁易进入乳汁Ø头发、皮肤头发、皮肤天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity一、药物消除动力学药物消除动力学 (一一)一级消除动力学一级消除动力学•一级消除动力学一级消除动力学(first—order elimination kinetics)是是体内药物在单位时间内消除的药物百体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与当，也就是单位时间内消除的药物量与当时血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少，又叫时间内消除的药物也相应减少，又叫定比消除定比消除•一级动力学消除的药一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上作图时时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，一级动力学过程也称减，一级动力学过程也称线性动力学过程线性动力学过程(1inear kinetics)第二节　体内药量变化的时间过程第二节　体内药量变化的时间过程天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•一级动力学消除引起的血浆药物浓度的一级动力学消除引起的血浆药物浓度的 衰减规律：衰减规律： dC/dtdC/dt=-=-keCkeC C C为为体体内内可可消消除除的的药药物物，，keke为为消消除除速速率率常常数数(elimination (elimination rate rate constant)constant)，，反反映映体体内内药药物物的的代代谢谢和和排排泄泄速速率率，，负负值值表表示示药药物物经经消消除除而而减减少少；；t t为时间为时间 •在在t t时的药量时的药量C Ct t与初始药量与初始药量(t=0(t=0时时)C)C0 0的关系：的关系： C Ct t＝＝C C0 0-ket-ketlgClgCt t=-ket/2.303+lgC=-ket/2.303+lgC0 0以以最最小小二二乘乘法法算算出出斜斜率率，，根根据据斜斜率率＝＝-ke/2.303-ke/2.303求求出出keke值，根据回归方程求出该直线的截距即值，根据回归方程求出该直线的截距即lgClgC0 0 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) )零级消除动力学零级消除动力学零零 级级 消消 除除 动动 力力 学学 (zero-order (zero-order elimination elimination kinetics)kinetics)是是药药物物在在体体内内以以恒恒定定的的速速率率消消除除，，即即不不论论血血浆浆药药物物浓浓度度高高低低，，单单位位时时间间内内消消除除的的药药物物量量不不变变，又叫，又叫定量消除定量消除在在半半对对数数坐坐标标图图上上的的药药- -时时曲曲线线的的下下降降部部分分呈呈曲曲线线，，又又称称非非线线性性动动力力学学(nonlinear (nonlinear kinetics)kinetics)，，通通常常是是由药物在体内的消除能力达到饱和所致由药物在体内的消除能力达到饱和所致 零级动力学的计算公式为：零级动力学的计算公式为： dC/dtdC/dt=k=k0 0k k0 0为为零零级级消消除除速速率率常常数数(zero (zero elimination elimination rate rate constant)constant)天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 经积分得：经积分得： C Ct t=-k=-k0 0t+Ct+C0 0 上上式式为为一一直直线线方方程程，，表表明明体体内内药药物物消消除除速度与初始浓度无关速度与初始浓度无关( (三三) ) 混合消除动力学混合消除动力学一一些些药药物物在在体体内内可可表表现现为为混混合合消消除除动动力力学学，，符合米符合米- -曼曼( (MichaelisMichaelis——MentenMenten) )方程式：方程式： dC/dtdC/dt= =VmaxC/Km+CVmaxC/Km+C 式式中中VmaxVmax为为最最大大消消除除速速率率；；KmKm为为米米氏氏( (Michaelis-MentenMichaelis-Menten) )常常数数，，是是在在50%50%最最大大消消除速率时的药物浓度；除速率时的药物浓度；C C为药物浓度为药物浓度天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityØ 当当Km>>CKm>>C时时，，即即体体内内药药物物消消除除能能力力远远大大于于药药物物量量时时，，C C可可以以忽忽略略不不计计，，此此时时dC/dtdC/dt=-=-VmaxCVmaxC/Km/Km，，即即VmaxVmax/Km=/Km=keke, ,而而成成为为一一级级动动力力学消除学消除Ø 当当C C >> >> Km, Km, 即即体体内内药药物物量量超超过过了了机机体体的的代代谢谢能能力力，，则则KmKm可可以以忽忽略略不不计计，，此此时时dC/dtdC/dt=-=-VmaxVmax，，表表明明体体内内消消除除药药物物的的能能力力达达到到饱饱和和，，机机体体在在以以最最大大能能力力消消除除药药物物，，即即为为零级消除动力学过程零级消除动力学过程 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity消除半衰期消除半衰期药药物物消消除除半半衰衰期期(half (half lifelife，，t tl/2l/2) )指指血血浆浆药药物物浓浓度度下下降降一一半半所所需需要要的的时时间间, ,其其长长短短可可反反映映体体内内药药物物消消除速度除速度按按一一级级动动力力学学消消除除的的药药物物t tl/2l/2 =0.693/=0.693/keke, ,是是一一个个常常数数，，仅仅取取决决于于keke值值，，不不受受初初始始浓浓度度和和给给药药剂剂量量的的影影响响按按零零级级动动力力学学消消除除的的药药物物t tl/2l/2 =0.5C=0.5C0 0/ /k k0 0, , 与与血血浆浆初始浓度呈正比初始浓度呈正比二、药物代谢动力学重要参数二、药物代谢动力学重要参数 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity半衰期的意义半衰期的意义1 1 根据根据t tl/2l/2确定给药间隔时间确定给药间隔时间2 2 根据根据t tl/2l/2预计连续给药后达到稳态血浆药预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需的时间所需的时间天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity清除率清除率(Clearance, CL )(Clearance, CL )指机体消除器官在单位时间内从体内清除指机体消除器官在单位时间内从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间内有多少毫表观分布容积的部分，即单位时间内有多少毫升升( (升升) )血浆中所含药物被机体清除血浆中所含药物被机体清除实际上是实际上是总清除率总清除率(total body clearance)(total body clearance)：：体体内肝脏、肾脏及其他所有消除器官清除药物的内肝脏、肾脏及其他所有消除器官清除药物的总和。

也称总和也称血浆清除率血浆清除率，因根据血浆药物浓度，因根据血浆药物浓度计算的计算的器官清除率器官清除率：仅计算某一器官在单位时间内能将：仅计算某一器官在单位时间内能将多少容积多少容积(L, (L, mLmL) )血浆中的药物清除，称该器血浆中的药物清除，称该器官清除率，如官清除率，如CLCLH H、、CLCLR R天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity清除率计算清除率计算公式：公式：　　　　CL=A/AUCCL=A/AUC0 0 　　　　A A为体内药物总量为体内药物总量•一级消除动力学时，单位时间内消除恒一级消除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，清除率也是一个恒定定百分率的药物，清除率也是一个恒定值值•零级消除动力学时，单位时间内清除的零级消除动力学时，单位时间内清除的药物量恒定不变，清除率是可变的药物量恒定不变，清除率是可变的天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution, (apparent volume of distribution, VdVd) )Ø是理论上或计算所得的表示药物应占有的体液容是理论上或计算所得的表示药物应占有的体液容积积( (以以L L或或L/kgL/kg表示表示) )Ø当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称积称VdVd。

由于药物在体内的不均匀分布，由于药物在体内的不均匀分布，VdVd并非并非一个真正的空间容积，它只是当药物在体内所有一个真正的空间容积，它只是当药物在体内所有部分都是按血浆药物浓度均匀分布部分都是按血浆药物浓度均匀分布( (即一室模型即一室模型) )时所需的容积时所需的容积天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 　V Vd d＝＝A/CA/C0 0 (L(L或或L/kg)L/kg)A A为体内药物总量，为体内药物总量， C C0 0为血浆和组织内药物达为血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度到平衡时的血浆药物浓度V Vd d变化范围很大变化范围很大(8-13 000 L/kg) (8-13 000 L/kg) 影响因素影响因素：药物的：药物的pKapKa、血浆蛋白及组织蛋白、血浆蛋白及组织蛋白结合率、脂肪组织内的分布结合率、脂肪组织内的分布天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity 　V Vd d的意义的意义：：①①根据药物的根据药物的V Vd d ，，可计算产生期望药物浓度可计算产生期望药物浓度(C)(C)所需要的给药剂量所需要的给药剂量( (药物药物100%100%被利用时，被利用时，A A等于等于剂量剂量),),或从血浆浓度计算出机体内的药物总量或从血浆浓度计算出机体内的药物总量②②根据根据V Vd d的的大小，可估计药物的分布范围大小，可估计药物的分布范围V Vd d =5 L =5 L 分布于血浆分布于血浆V Vd d = 10 L-20 L = 10 L-20 L　　细胞外液细胞外液V Vd d = 40 L = 40 L　　　　　　 全身体液全身体液( (细胞内、外液细胞内、外液) )V Vd d = >100L = >100L　　　　集中分布于某一器官　　集中分布于某一器官天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity生物利用度生物利用度（（bioavailabilitybioavailability））Ø经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的相对份量和速度，一般全身血循环内药物的相对份量和速度，一般用吸收百分率表示用吸收百分率表示 或或Ø血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物的相对份量和速度物的相对份量和速度, ,一般用吸收百分率或一般用吸收百分率或分数表示分数表示 生物利用度生物利用度( (F F)=A/D)=A/D 100%100% A A为体内药物总量，为体内药物总量， D D为用药剂量为用药剂量Ø包括：绝对生物利用度和相对生物利用度包括：绝对生物利用度和相对生物利用度天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•不同剂型的药物给药后在血内达到最高浓度不同剂型的药物给药后在血内达到最高浓度的时间先后反映的时间先后反映F F的速度差异的速度差异•静脉给药的静脉给药的F F ？？•口服给药的口服给药的F<100%F<100%•吸收不完全或到达体循环前有一部分在肠道吸收不完全或到达体循环前有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢 ( (首过效应首过效应) )天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityØF F 是通过比较药物在体内的是通过比较药物在体内的量量来计算的来计算的Ø药物在体内的量以血药浓度药物在体内的量以血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)表示表示ü绝对生物利用度绝对生物利用度(F)= (F)=  100%100% •用于药动用于药动( (代代) )学计算学计算ü相对生物利用度相对生物利用度(F)= (F)=  100%100% •用于药物制剂质量的比较用于药物制剂质量的比较天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (一一) ) 一次给药的药一次给药的药- -时曲线下面积时曲线下面积Ø单单个个剂剂量量一一次次静静脉脉或或口口服服给给药药后后不不同同时时间间( (横横坐坐标标) )的的血血浆浆药药物物浓浓度度( (或或对对数数浓浓度度)()(纵纵坐坐标标) )变变化化，，即药物浓度即药物浓度- -时间曲线时间曲线( (药时曲线药时曲线) )或或时量曲线时量曲线 Ø口口服服药药的的药药- -时时曲曲线线的的最最高高点点称称峰峰浓浓度度(peak (peak concentrationconcentration，，CmaxCmax) )，，达达到到峰峰浓浓度度的的时时间间称称达达峰时间峰时间(peak time(peak time，，TmaxTmax) ) 不同给药途径的不同给药途径的CmaxCmax和和TmaxTmax不同不同Ø药药时时曲曲线线与与坐坐标标轴轴围围成成的的区区域域称称药药时时曲曲线线下下面面积积(area (area under under curvecurve，，AUC)AUC)，，表表示示一一段段时时间间内内药药物物在血浆中的相对累积量在血浆中的相对累积量三、药物浓度三、药物浓度- -时间曲线时间曲线 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity•AUC0-tAUC0-t是是药药物物从从零零时时至至t t时时这这一一段段时时间间的的药药- -时时曲曲线线下下面面积积，，AUC0-∞AUC0-∞是是药药物物从从零零时时至至所所有有原原形形药药物物全全部部消消除除时时的的药药- -时时曲曲线线下下总总面面积积•衡衡量量药药物物吸吸收收快快慢慢、、多多少少的的指指标标：：CmaxCmax、、TmaxTmax、、AUCAUC、生物利用度、生物利用度，反映药效快慢强弱，反映药效快慢强弱•给药途径、剂量、分布等影响药给药途径、剂量、分布等影响药- -时曲线的形态时曲线的形态•药药- -时曲线降段可反映药物从体内消除速率时曲线降段可反映药物从体内消除速率•药药物物在在体体内内的的吸吸收收、、分分布布、、代代谢谢、、排排泄泄过过程是同时进行的程是同时进行的天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity( (二二) )连续连续多次给药的血药浓度变化多次给药的血药浓度变化Ø多多 数数 药药 物物 治治 疗疗 是是 采采 用用 口口 服服 多多 次次 给给 药药(multiple-dose) (multiple-dose) Ø按按一一级级动动力力学学规规律律消消除除的的药药物物，，其其体体内内药药物物总总量量随随着着不不断断给给药药而而逐逐步步增增多多，，直直至至从从体体内内消消除除的的药药物物量量( (消消除除速速度度) )和和进进入入体体内内的的药药物物量量( (给给药药速速度度) )相相等等时时，，体体内内药药物物总总量量不不再再增增加加而而达达到到稳稳定定状状态态，，此此时时的的血血浆浆药药物物浓浓度度称称为为稳稳态态浓浓度度(steady-state (steady-state concentrationconcentration，，CssCss) ) 天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity多次给药的药时曲线多次给药的药时曲线天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityü多多次次给给药药后后药药物物达达到到稳稳态态浓浓度度的的时时间间仅仅取取决决于于药药物的物的消除半衰期消除半衰期ü在在剂剂量量和和给给药药间间隔隔时时间间不不变变时时，，经经4 4～～5 5个个半半衰衰期期可分别达到稳态浓度的可分别达到稳态浓度的9494％和％和9797％。

％ü增增加加给给药药剂剂量量或或提提高高给给药药频频率率均均不不能能使使稳稳态态浓浓度度提提前前达达到到，，而而只只能能改改变变体体内内药药物物总总量量( (即即提提高高稳稳态态浓浓 度度 水水 平平 ) )或或 峰峰 浓浓 度度 (peak (peak concentrationconcentration，，Css.maxCss.max) )与与 谷谷 浓浓 度度 (trough (trough concentrationconcentration，，Css.minCss.min) )之差之差ü剂剂量量不不变变时时，，加加快快给给药药频频率率使使体体内内的的药药物物总总量量增增加加、、峰峰谷谷浓浓度度之之差差缩缩小小；；延延长长给给药药间间隔隔时时间间使使药药物物总量减少、峰谷浓度差加大总量减少、峰谷浓度差加大天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversityØ口口服服间间歇歇给给药药时时，，根根据据给给药药剂剂量量(D)(D)、、生生物物利利用用度度(F)(F)和和给给药药间间隔隔时时间间( ( ) )，，可可计计算算平平均均稳稳态态浓浓度度( (CssCss) )：：　　　　　　　　CssCss=F=F··D/CLD/CL··  = =AUCssAUCss/ / =AUC=AUCt2t2t1t1/ /  =AUC( =AUC(单剂量单剂量)/ )/   Ass= Ass=CssCss··VdVdØ连连续续多多次次静静脉脉给给药药，，一一次次剂剂量量和和给给药药间间隔隔时时间间分分别别为为D D和和 ，，则则D/D/ = =CssCss··VdVd··k k = =CssCss··VdVd··(0.693/t(0.693/t1/21/2) )天津医科大学天津医科大学 Tianjin Medical Tianjin Medical UviversityUviversity四、药物剂量的设计与优化四、药物剂量的设计与优化( (一一) )维持量维持量 为维持选定的稳态浓度和靶浓度，可为维持选定的稳态浓度和靶浓度，可通过调整给药间隔时间或给药速度，以使进入体通过调整给药间隔时间或给药速度，以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度内的药物速度等于体内消除药物的速度( (二二) )负荷量负荷量 如需迅速达到如需迅速达到CssCss可在常规可在常规( (恒量恒速恒量恒速) )给药前应用一次负荷剂量给药前应用一次负荷剂量( (突击剂量突击剂量) )的药物，的药物，如口服药物间隔时间与其如口服药物间隔时间与其t t1/21/2近似时，其负荷剂近似时，其负荷剂量为常规剂量的量为常规剂量的2 2倍，即倍，即““首次剂量加倍首次剂量加倍””( (三三) )个体化治疗个体化治疗 1)1)确定靶浓度；确定靶浓度；2)2)估计患者清除估计患者清除率和分布容积；率和分布容积；3)3)计算负荷量和维持量给药速度；计算负荷量和维持量给药速度；4)4)达稳态浓度后测血药浓度；达稳态浓度后测血药浓度；5)5)据该据该CssCss计算计算CLCL和和VdVd；；6)6)必要时修正靶浓度；必要时修正靶浓度；7)7)修正靶浓度后，修正靶浓度后，再从第再从第3 3步做起步做起。