阿尔茨海默病概念修改：一部新术语词典.pdf

阿尔茨海默病概念修改：一部新术语词典朱 瑞 1李墨1 彭丹涛1*翻译 盛树力2 校审经典的阿尔茨海默病(Alzheimers Disease,A D)被冠以临床病理型概念，最新研究的AD特异性生化标识为AD提供了有力证据，而致重新定义AD概念及诊断标准，既强调AD病理相应的认知功能改变又要求有客观结构/生化证据新概念是AD新诊断框架修改的需要，也是制止AD病理级联变化的药物试验的需要国际AD诊断标准研究工作组(International WorkingGroup for New Research Criteria for the Diagnosis of A D)发布此篇文章旨在制定能供临床和研究普遍适用及涵盖广泛AD诊断范畴的AD概念，也是鉴定痴呆前和痴呆期临床症状的基础背景介绍(Introduction)既往AD“临床病理型”概念明确诊断需1)典型的临床症状以情景记忆减退为必备、伴其他认知领域或技能下降的表现，和 2)特异性神经病理学改变：包括神经元内的纤维缠结及细胞外的老年斑，常伴突触丢失和血管淀粉样病变但神经病理学检查很难在存活时完成(除极少病例可提供脑活检外)，故 A D 的诊断大多基于临床表现，而诊断为“临床很可能的AD”。

而神经生理学家或神经病理学家所称的AD这一名词，是指有特异性神经病理学改变因此，AD定义中的双重涵义多被裂解而孤立存在于临床或神经病理学中，导致混乱,尤其是病理可见特异性“阿尔茨海默样变”但无相应临床表现时，定义更为模糊随着科技进步，对 AD病程及病理机制认识的深入，对 AD概念范畴有了新的理解2007年 国 际 A D 诊断标准研究工作组提出A D 新的诊断框架，且 超 出 NINCDS-ADRDA(NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease andRelated Disorders Association)的诊断标准根据AD新诊断标准，不仅要有AD病理相应的临床认知障碍依据，且应具备反应AD病理的生物学证据，依赖AD特异性临床和生物学特性，新标准显著提高了 AD诊断、甚至在早期临床阶段(前驱期)的准确性虽然AD“临床生化型”的新标准在患者生存期即能确诊，但对如何定义A D 也引发新问题如患者不同时具备临床症状和生化阳性指标，即有典型临床表现但生化指标阴性、生化指标阳性但无相应临床表现、或临床症状不典型(不典型A D),目前已清楚非遗忘型局限性皮质萎缩症，如：进展性非流利性失语、命名性失语以及后皮质萎缩都证实其病理为AD,这些病例在新标准中界定尚不明确。

研究新的诊断标准，首先需要一个尽可能将各种AD亚型及各种临床表现涵盖在内范围广泛的AD新概念，这一概念应覆盖AD疾病全程，以便于在病理级联效应出现的起始阶段即进行研究交流及临床试验其次，这一概念还应提供新观点，即应用生化标识推进高质量规范性研究并预见疾病转归涵盖临床及生化双重含义的AD新概念将临床与科研结合，避免了既往两者的分离方 法(Methods)2007年国际工作组公布了 AD新诊断标准，此后该工作组每年召开会议，以进一步完善新标准2008年 7 月，来自欧洲及北美学院及药学界的5 0 多名专家参加了国际痴呆会议(ICAD;Chicago,IL,U S A),总结正在进行的新标准有效性评估及数据收集2009年 7 月 13II举办国际痴呆会议(澳大利，亚维也纳)，探讨了在研究中如何执行新标准在这些会议上建议修改A D 概念框架，阐明并重申A D 及相关阶段概念的必要性，制定未来详尽A D 新概念为应时之举本文的形成经历了三个阶段：(1)国际工作组牵头人提出涵盖范围广泛综合性原始草案发给从2007年以来在组织中较为活跃的成员共同商讨2）要求每个成员对草案提出自己的观点，主要作者对所有的注释进行解释和讨论，通过电子通讯的方式协调不同的观点，最后形成最终的草案。

此过程最终需要确定一些重要的决议，例如混合性痴呆的组成及非典型性痴呆的定义3）终稿发给每位参与者以定稿，并组成本文作者成员阿尔茨海默病（A lzheim er s disease）目前，临床医生所称A D是指以渐进性遗忘及相继其他认知功能障碍、行为异常、神经心理改变而致社会功能减退并日常生活能力下降为特征，首发症状也可以是非典型，如非遗忘型局限性皮质萎缩综合征大多数病例中，临床医生理解和评估典型和非典型临床表现存在偏差，对A D的诊断千差万别因这种诊断的不确定性，1984年由美国国立语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会推荐的NINCDS-ADRAD诊断标准规定，患者生存期只能诊断为“可能的AD，而A D确诊需有尸检病理证据支持临床诊断”可能的AD”需有符合AD诊断标准的临床表现,并通过生化指标和神经影像学检查除外其他病因导致的痴呆但研究时所称A D是指有其病理改变，山此，传统的具有临床病例双重特点的A D概念逐渐退出了历史舞台在过去的2 0年里，A D病理相应的特异性生物指标已确认这些可靠地生物学指标的发现和运用为A D的概念和诊断开创了新的纪元A D的诊断结合临床症状和在体生物指标。

实验室和神经影像指标与A D的神经病理改变高度吻合，这些指标可分为病理生理学指标和影像学指标（图l）o病理生理学指标与A D两种特征性病理学改变相符合：淀粉样变所致斑块形成，及tau蛋白磷酸化产生的神经原纤维缠结，包括脑脊液中A B的减少，ta u蛋白和磷酸化ta u蛋白的增加，以及PiB-PET及其他PET（18F-AV-45）淀粉斑扫描，生物学指标（低A B含量，或更特异性指标：ta u蛋白和A B比率增高）与遗忘型轻度认知功能障碍（MCI）发展为A D密切相关，对预测疾病发展有着高度的敏感性和特异性对认知正常的老年人，反应皮质变化的PiB-PET可显示预测认知功能下降和发展为A D的征象在体病理生理学指标可很好的反应A D的神经病理改变合,如可脑脊液中A B和PiB-PET可反应出老年斑，总ta u和磷酸化tau蛋白的含量提示神经原纤维缠结影像学标识为非特异性，可显示AD病理区继发性的脑改变和撷叶萎缩,脱氧葡萄糖PET显示的额顶区葡萄糖代谢减低，暗示神经原纤维缠结沉积的部位正是脑结构改变区域这些M R I和PET的影像学标识可预示M CI是否会发展为痴呆及疾病的严重程度病理生理学和影像学标识中，有些对A D诊断更具特异性，内侧颗叶萎缩可存在于正常老化和非AD痴呆人群中，但能体现A D淀粉样沉积的脑脊液中低A B n或PET显示出淀粉样变较内侧颜叶萎缩诊断AD特异性更高。

2007年颁布AD新标准时，尚无数据比较病理生理学和影像学指标在AD诊断中的价值之后，随着对AD病理学认识的深入，发现虽然AD遗传易感性患者无临床症状氟脱氧葡萄糖PET可显示代谢减低,但病理生理标识的变化却发生在影像学显示神经元退行性变之前,病理生理标识对AD各阶段包括临床前期均可做出诊断，而影像学标识只有当临床出现认知障碍时才有应用价值A D新诊断标准中的生化标识能很好的反映AD病理改变，A D诊断被定义为既有情景记忆障碍的临床特征，又要具备反映A D病理的在体生化标识或影像学证据，无需等A D晚期出现严重痴呆症状时再诊断ADo A D诊断建立在临床表现和生化标识依据基础上具有高度的特异性和有效地预测性有了新的诊断标准，有了可靠的生化标识的支持，过去定义的“很可能的 和 可能的 A D不再有意义，取而代之的是将其分为典型性和非典型性ADA D的临床生化型概念，有特异性的临床表现和反映病理改变的生化指标，A D的治疗不必等痴呆症状完全表现出来，或完全除外其他诊断后再实行，这让只有部分功能障碍的大多数早期患者受益很大AD诊断依据临床情景记忆障碍，结 合M RI结构改变，PET影像学表现，或脑脊液生化标识异常，显著提高了其临床前期诊断的准确性，在痴呆症状出现的2年前，应用情景记忆检测诊断AD的特异性为92%,如结合脑脊液和MRI体积测量，其诊断特异性更高，2007年AD诊断标准可捕获临床前期未出现功能减退的AD患者。

总之，新的诊断方法和现有的证据显示，AD的临床生化变化贯穿疾病全过程虽然新诊断标准尚需尸检及前瞻性研究的进一步证实，典型性AD诊断需有高度特异性海马萎缩伴记忆障碍及生化标识的支持因此，希望将来用单的或一组生化标作识为AD诊断金标准,就像传统神经组织活检一样精确然而，要实现这一点，新的临床生物学诊断标准要与传统的临床病理学诊断标准进行比较另外，尸检仍可用于对病因复杂、诊断不明和非典型病例的确诊或修订诊断建议新的诊断框架，凭借尸检证实了的临床生物学诊断，将过去“确定性AD”改 为“经神经病理证实的AD”一、AD 病 理（Alzheimer,s pathology）基础神经科学和神经病理学研究者将AD的病理过程定义为特异性神经病理学改变：包括神经原纤维缠结及老年斑，伴有突触丢失和脑血管淀粉样变，这些病理改变在生前并不都产生临床症状出于临床研究的目的，我们希望从基因，分子或细胞水平研究“阿尔茨海默样”病理改变这种病理改变可以在生前没有认知功能改变和行为异常的个体的尸检中发现由于疾病的神经病理学改变和临床表现发生之间的关系尚不明确，AD既被用于表示有临床症状的疾病又表示无临床症状但尸检发现AD样病理，当AD被用于上述两种情况时，常无法区分所指的是那种情况。

尸检研究显示，只有病理改变没有临床表现的“中间状态”占认知正常个体的10-36%AD新概念应更好的区分临床症状疾病和无症状有病理改变疾病二、AD 的临床前阶段（Preclinical states o f Alzheimer s disease）AD的临床前阶段倍受关注，包 括2种：一种是既无认知和行为症状，也无AD生化标识依据及A D单基因改变另一种被称为“无症状有危险因素阶段，无临床症状，但有生化标识依据或携带AD单基因，终将发展为临床AD1、AD 的无症状有危险因素阶段（Asymptom atic a t-ris k state fo r AD）随着AB-PET影像学的发展，即便认知正常无AD症状的老年人也可显示有脑内淀粉样蛋白沉积，PiB-PET扫描发现认知正常的老年人10-30%有脑内淀粉样沉积，且同时证实有脑脊液低A B 4 2,这些被认为健康的老年人，部分可发展为A D,其演变与个体的易感性相关，包括基因（如AP0E）、其他危险因素（如血管因素，饮食等）及合并症（如糖尿病）等新近随访研究显示，脑脊液生化标识和PET结果阳性提示发展为AD机率增加大量随访研究证实，对无症状个体A B和ta u蛋白是明确的AD危险因素。

由于某些尸检中发现老年斑和神经原纤维缠结，或PET显示阳性的个体，生前确实没有认知功能障碍，因此，很难确定这些无症状有危险因素的个体，哪些将发展为A D,而需药物F预，这都有待于确定健康个体中哪些异常生化标识必然导致临床症状的出现特异性生化标识的发现为早期诊断疾病创造了机会，就目前对AD病理的认识，反映体内淀粉样变的生物学标记物尤为重要在不久的将来，随着对早期认知1/行为改变（如言语流畅性减退，注意力缺陷或执行功能障碍）理解的深入，AD的临床前期和痴呆临床期的界限可能被改变新近研究提示，基于精确的临床和神经心理学研究可以发现AD更早阶段的临床症状但如没有特异的记忆或认知减退的检测方案，似乎很难做出精确的早期诊断，例如，患者只有记忆力障碍的主诉缺乏记忆受损的客观依据，但有阳性的生化标识支持脑内淀粉样变，如做出AD诊断很可能是错误的AD早期诊断需要高度特异性的临床表现，也正是2007年诊断标准研究的目的在没有AD认知功能障碍特征性表现前，即便是有反映病理的生物标识依据，也建议不诊断A D,但可诊断MCI在无临床症状阶段，因尚不确定那些生物标识改变必将导致A D,建议称这一阶段为有“AD。