溃疡性结肠炎治疗.ppt

炎症性肠病的药物治疗,许大波,,UC治疗临床研究的评价：试验设计,观察人群: 部位：直肠/远端结肠或直肠乙状结肠/左半结肠/脾曲以近结肠受累/全结肠 严重度：Truelove-Witts分类/修订分类(Edwards-Truelove)/评分系统 目的：诱导/维持缓解 治疗方法：种类/途径/方法及疗程 疗效指标定义：缓解(镜下病变完全消失?)/有效/无效 复发: 症状加重、内镜证实活动性病变,Truelove SC. BMJ, 1955;2:1041-1048. Rachmilewitz D. BMJ 298:82, 1989. 消化病学分会.中华内科杂志,2001,40:138-141.,UC严重度: Truelove-Witts分类,Truelove SC. BMJ, 1955;2:1041-1048. Seo M. Am J Gastroenterol. 1992,87:971-976.,评价: 临床应用简便,已证实评价严重度的价值 * 缺点：精确性不足, 重度患者,系统性指标的个数?,治疗药物：5-氨基水杨酸类,活性成分: 游离5-氨基水杨酸(5-ASA) 作用机制: 抑制炎症 ◇ 阻断PG和LT3的产生 ◇ 抑制细菌肽诱导中性粒细胞趋化和腺苷诱导的分泌 ◇ 清除活性氧代谢产物 ◇ 抑制NF-κB的激活(可能) –抑制CK释放,5-氨基水杨酸类化合物,SASP Mesalazine Olsalazine,柳氮磺胺吡啶 (SASP): 磺胺吡啶(SP) + 5-ASA. 0.5/片,栓剂0.5/栓 Olsalazine(奥沙拉嗪 ) 两分子的5-ASA借偶氮键相互连接构成偶氮二水杨酸 ,小肠中不易吸收，进入结肠后细菌作用裂解为两个5-ASA发挥治疗作用. 0.25/胶囊 balsalazide (巴柳氮) 5-ASA过偶氮键与一个非活性载体分子相连组成,在结肠经细菌作用使偶氮键断裂,释放5-ASA. 0.75/胶囊,5-氨基水杨酸类化合物,Mesalazine(美沙拉嗪): ◇ Pentasa(颇得斯安)乙基纤维半透膜外衣缓释片, 小肠中(pH6)开始释放,时间和pH依赖性释放增加,约50%吸收入血并从尿中排出，其余50%随粪便排出. 0.5g/片,栓剂1.0/栓 ◇ Etiasa(艾迪沙)丙烯酸-乙基树脂颗粒剂, pH6开始释放, 0.5g/片,栓剂 ◇ Asacol(亚沙可):5-氨基水杨酸单体,外包丙烯酸多聚体,远端回肠和结肠pH7崩解释放, 0.4/片,相当于SASP 1.0剂量 ◇ Salofalk(莎尔福):5-ASA经碳酸氢盐缓冲后，用乙基纤维包裹，外包丙烯酸树脂胶囊。

在小肠上端pH6开始溶解，5-ASA主要在回肠末端和结肠释放, 0.5g/片,栓剂/灌肠剂,5-氨基水杨酸类化合物,5-氨基水杨酸类化合物: SASP,用法 诱导缓解: 2.0-6.0/d,缓解率50-80％;建议:片剂4.0/d,分4次口服; 栓剂(直肠/直肠乙状结肠/左半结肠/) 维持治疗:建议片剂2.0/d,分2-4次口服;1年复发率70％30%,如缓解不佳,可增至4.0/d,但不良反应亦增加 不良反应 (主要由磺胺吡啶部分引起) 剂量相关: 恶心、呕吐、厌食、叶酸吸收障碍、头痛、脱发、结晶尿 非剂量相关: 过敏性皮疹、溶贫、粒细胞减少、肝损害、纤维化肺泡炎和肺嗜酸细胞浸润、男性不育、结肠炎 减少不良反应 剂量相关性: 起始剂量0.5/d, 6-8d内逐渐增加至治疗剂量 过敏性皮疹: 从毫克剂量开始，几周内逐渐增加至治疗剂量,5-氨基水杨酸类: 美沙拉嗪制剂,用法 诱导缓解和维持治疗:颇得斯安/艾迪沙/莎尔福2.0-4.0/d; Asacol(亚沙可) 2.4-4.8/d; 治疗反应50-70％;1年复发率约30％ 诱导缓解和维持治疗疗效与SASP相似 不良反应 较SASP明显减少 头痛、胃部不适等, 发生率5%, 增加剂量,疗效提高,但不增加不良反应 可用于不耐受SASP患者,5-氨基水杨酸类: 直肠给药,用于直肠或远端结肠型,诱导缓解或维持治疗 SASP: 1.0-2.0/日,分1-3次置肛 美沙拉嗪制剂 剂量:2.0-4.0/日; 4.0/日, 对活动性远端结肠型UC的诱导缓解相当于或优 于激素制剂直肠给药 可与激素制剂联合直肠给药 治疗反应常需 4 – 6 weeks,治疗药物：肾上腺皮质激素类,作用机制: 抑制炎症 ◇ 抑制早期炎症反应 血管通透性增加/血管舒张/中性粒细胞浸润 ◇ 抑制后期炎症反应 血管增生/纤维母细胞活化/胶原沉积 ◇ 体外研究: 对免疫和炎症反应有调节作用 T细胞反应/中性粒细胞迁移/炎症介质产生和释放 等,治疗药物：肾上腺皮质激素类,◇ 用于诱导缓解很有效 ◇ 副作用多（与剂量相关） ◇ 用于Crohn’s Dis.时 粘膜愈合欠佳 ◇ 激素依赖多(减/停药复发),肾上腺皮质激素 比较 (1),剂量换算（mg） 可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5 抗炎作用（mg） 可的松0.8=氢化可的松1=强的松3.5=强的松龙4=甲强龙5=曲安西龙5=倍他米松25=地塞米松30=氯地米松40 盐皮质激素效应 可的松(++) =氢化可的松(++) =强的松(+) =强的松龙(+) =甲强龙(－) =曲安西龙(－) =倍他米松(－) =地塞米松(－) =氯地米松(－),肾上腺皮质激素 比较 (2),药理半衰期（小时）(细胞内作用, ≠ 血浆半衰期) 可的松8~12=氢化可的松8~12=强的松12~36=强的松龙12~36=甲强龙12~36=曲安西龙24~48=倍他米松36~54=地塞米松36~54 血浆半衰期（分钟） 可的松30=氢化可的松90=强的松60=强的松龙200=甲强龙180=曲安西龙300=倍他米松-100~300=地塞米松100~300,肾上腺皮质激素用法: 口服,用于诱导缓解; 对维持缓解无效, 不良反应明显 剂量: 强的松(龙) 30-40mg/d,可用至60mg/d(不良反应↑) 多数在2周内起效 量效关系: (3weeks) 20mg/d→1/3改善, 40mg/d → 2/3改善,60mg/d改善略高于40mg/d,但不良反应显著增加 →最适剂量40mg/d 给药方式: 清晨1次给药, 少数患者可分次给药,肾上腺皮质激素用法:直肠给药,用法: 琥珀酸氢可 100-200mg/d,保留灌肠(+NS至80-100mL,可达横结肠) 直肠炎: (2-3weeks)80%患者病情缓解或显著改善 直肠炎: 起效后,逐步减少给药次数→1次/3日维持,肾上腺皮质激素用法:静脉给药,用法: 琥珀酸氢可 200-300mg/d; 强的松龙 60mg/d iv; 甲基强的松龙 50-60mg/d, 后二者盐皮质激素作用少 q8h/q12h分次给药，或持续泵入 治疗反应多在7-10内出现，无治疗反应考虑手术或CsA iv,治疗药物：免疫抑制剂,硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP) 氨甲喋呤(MTX) 环孢素(CsA) 其他,免疫抑制剂：硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤,AZA和6-MP: 体内代谢,硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤: 体内代谢,TPMT存在遗传多态性  TPMT活性个体差异 低或无活性: 0.3％ 中度活性: 11% 正常至高度活性: 89% TMPT低活性 6-硫代鸟嘌呤(6-TG)水平↑治疗效果和骨髓抑制↑ TPMT 基因型和 6-TG水平测定有利于剂量个体化, 以提高治疗反应和减少药物毒性,Colombel J-F. Gastroenterology 2000; 118: 1025. Dubinsky MC. Gastroenterology 2000; 118: 705.,硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤: 作用机制,细胞毒作用: 6-TG核苷酸抑制嘌呤合成  抑制DNA和RNA合成 抑制T细胞和B细胞增殖  减少细胞毒性T细胞和浆细胞产生,硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤: 用法(1),剂量换算 AZA : 6-MP ≈ 2 : 1 AZA (依木兰) 50mg/片,从低剂量(0.5-1.5mg/ kg.d)开始,逐渐增加至治疗剂量(2.0-2.5mg/kg.d) 6-MP (乐疾宁) 25/50/100mg/片,从0.5mg/ kg.d 开始,逐渐增加至治疗剂量(1.0-1.5mg/ kg.d) AZA≤2.5mg/kg.d,6-MP≤1.5mg/kg.d时,较少发生不良反应 先给小剂量50mg/d(AZA和6-MP)×1月,监测不良反应(血象等); 如耐受良好,(根据体重)AZA  100mg/d, 6-MP  75mg/d ×3月,评价治疗反应; 如治疗反应差,耐受好,WBC4×109/L,进一步增加剂量 AZA  150mg/d, 6-MP  100mg/d,硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤: 不良反应,临床研究中约8.9％因不良反应停药 胃肠道: 恶心呕吐,初期数周 过敏反应(2%) : 初期数周 胰腺炎(3-7%): 起始1月,停药后好转 肝功能损害(9%):肝酶↑;少数淤胆性肝炎 骨髓抑制,WBC↓(2-3.8%)，以下情况建议密切复查血象(如每周1次)：治疗开始/增加剂量/合并使用激素减量；剂量稳定时每月查血象 长期使用肿瘤发生率增加: 淋巴瘤发生率增加4倍, 但需10倍以上才使危险受益,免疫抑制剂：氨甲喋呤(MTX),作用机制: 抗叶酸药物 ◇ 对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸（FH2）不能变成四氢叶酸（在嘌呤、嘧啶核苷酸生物合成过程中起一碳基团的转移作用）  ◇ 使脱氧尿苷酸不能形成脱氧胸苷酸，DNA生物合成受阻；嘌呤核苷酸，RNA及某些蛋白质的合成也因此受阻,MTX: IBD对照研究,UC: 目前尚无证据支持MTX的作用,仅有的一项对照研究表明MTX对激素依赖性UC无效,MTX: 用法(1),可用于对AZA和6-MP不耐受或无治疗反应,或有明显关节受累CD 起始治疗: 25mg im qw, 治疗反应多在3个月内出现; 如同时用激素,激素可逐渐减量 有治疗反应后改口服,在数月内减到维持量,MTX: 不良反应,胃肠道: 恶心、呕吐、腹部不适 肝酶异常 机会性感染 骨髓抑制 间质性肺炎 长期应用增加肝毒性: 肥胖/DM/嗜酒; 累计剂量1.0-1.5g后可考虑肝活检(目前认为非必须) 常规应用叶酸1mg/d以减少不良反应,待续……,免疫抑制剂：CsA 生物治疗(Biological Therapy) IBD的药物治疗方案,谢 谢 ！,。