工学制药工程学ppt讲.ppt

1,3 化学合成药物的工艺研究,3.1 概述 3.2 反应物的浓度与配料比 3.3 反应溶剂和重结晶溶剂 3.4 反应温度和压力 3.5 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 3.6 试验设计及优选方法,2,3.1 概述,合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究 （1）合成工艺路线可由若干个合成工序组成， 合成工序包含若干个化学单元反应和后处理; 后处理:产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物 （2）对化学单元反应进行小试（实验室水平）研究， 目的:优化和选择最佳工艺条件； 为生产装置划分生产岗位做准备 （3）药物制备过程:化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用3,“一勺烩”工艺：多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序； 本章讨论的具体内容： 研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论 （1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。

4,化学合成工艺研究过程:探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性 （2）化学反应内因:指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等 是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据 （3）化学反应外因:即反应条件，是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应T与P、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等在化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相互制约有机反应大多比较缓慢，且副反应很多 ∴r和产物分离、纯化等常成为合成药物工艺研究的难题5,,3.1.1 反应条件和影响因素（7个方面）：,⑴ 配料比：,参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比2）溶剂,作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应 物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应T和P等3）温度和压力,化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺 研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅 拌器和搅拌速度6,（4）催化剂 现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。

化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率 （5）反应时间及其监控 反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关有效控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物 （6）后处理 ∵药物合成反应常伴随着副反应∴反应完成后，需要从副产物和未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物； 分离方法:如蒸馏、过滤、萃取、干燥等7,（7）产品的纯化和检验 为保证产品质量，中间体须有一定质量标准，最终产品须符合国家规定的药品标准化学原料药生产最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的条件下进行 另1：环境保护和三废防治在合成药物工艺研究时，须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章） 另2：在合成药物工艺研究中，要注意化学反应各种条件的相互影响通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据； 目的:用最少实验次数得出最佳工艺条件8,3.2 反应物的浓度与配料比,,（1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成 物分子的反应称为基元反应。

是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律 对基元反应:反应速率与其反应物浓度的乘积成正比例：伯卤代烷的碱性水解：,此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学 动力学上为二级反应9,反应过程中，碳氧键（C-O）形成和碳卤键（C-X）裂解同时进行，r 与伯卤代烷和OH-的浓度有关，此反应一步完成2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度， 而与碱的浓度无关：,10,,由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，属一级反应此反应分两步完成，反应第一步（慢一步）是叔卤代烷的离解过程：,反应第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物 总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程∴r 只与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关此离解属单分子历程（SN1）碳正离子,11,∵伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度3.2.1 化学反应过程,⑴ 化学反应分类： 按其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。

⑵ 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应； ⑶ 复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应 有机化学:简单反应极为少见，多数都是复杂反应; 包括:可逆反应、平行反应和连续反应等 简单反应和复杂反应:都可用质量作用定律计算浓度和 反应速率的关系12,,,质量作用定律:⊿T=0时，r与直接参与反应物质的瞬间浓度的乘积成正比，并每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数例如:,按质量作用定律，其瞬间反应速率为：,各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数①单分子反应 在反应过程中，若只有一分子参与反应，称为单分子反应 多数一级反应为单分子反应 r 与反应物浓度成正比13,,属此类反应的有： 热分解反应（如烷烃的裂解），异构化反应（如顺反异构化），分子内重排（如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等②双分子反应 当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称 双分子反应，为二级反应，r 与反应物浓度的乘积成正比,在溶液中大多数有机化学反应属于此类型如加成反应 （羰基加成、烯烃加成等），取代反应（饱和碳原子上取 代、芳核上取代、羰基α位取代等）和消除反应等。

14,,③零级反应 r与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等 r与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过电量有关这是一类特殊反应④可逆反应 常见一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行 对正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用 例如:乙酸和乙醇发生的酯化反应：,15,若乙酸和乙醇的最初浓度各为CA及CB，经过t时间后， 生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，则该瞬间乙酸的浓度为（CA－x），乙醇的浓度为（CB－x） 按照质量作用定律，在该瞬间：,正反应速率 = k1[CA－x] [CB－x] 逆反应速率 = k2 x2 两速度之差，便是总反应速率特点:正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间 逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度 不再随时间而发生变化16,对这类反应:可用移动平衡的办法（除去生成物或加入大量 某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法 改变某一物料的浓度来控制r例如:酯化反应，可采用 边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水、乙醇和乙酸乙 酯形成三元恒沸液（9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6% CH3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。

#利用影响化学平衡移动的因素，可使正逆反应趋势相差 不大的可逆平衡向着有利的方向移动对正逆反应趋势 相差很大的可逆平衡，也可利用化学平衡的原理，使可逆 反应中处于次要地位的反应上升为主要地位如用氢氧化 钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看是不可能的，但是， 既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值17,在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势; 但按照化学平衡移动原理，设法将水除去，可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度工业生产:利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠⑤平行反应 又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应 这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：,18,若反应物氯苯的初浓度为a，硝酸的初浓度为b，反应t时， 生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x、y，其速度分别 为dx/dt，dy/dt，则,反应的总速度为两式之和19,式中，-dC/dt —反应物氯苯或硝酸的消耗速率。

将两式相除则得(dx/dt)/(dy/dt) = k1/k2，将此式积分得x/y = k1/k2 说明:级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数与反应物浓度及时间无关不论反应时间多长，各生成物的比例一定 例如:上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35:65=1.0:1.9对这类反应，不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例 一般，反应物浓度↗，反应速率↗设备能力↗溶剂用量↘但有机反应存在副反应，反应物浓度↗ 副反应速率↗ ∴应选择最适宜浓度20,例如:在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：,若将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与1分子乙酰 乙酸乙酯的缩合反应苯肼,乙酰乙酸乙酯,吡唑酮,21,∴苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生3.2.2 反应物浓度与配料比的确定,必须指出:有机反应很少按理论值定量完成 原因:有些反应是可逆的、动态平衡的; 有些反应同时存在平行或串联的副反应 ∴需要采取各种措施提高产物生成率合适配料比:一定条件下最适宜的反应物的组成。

配料比的关系，也就是物料的浓度关系一般可从以下几个方面来考虑:,（1）可逆反应:可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的 办法，以提高反应速率和增加产物的收率22,（2）当生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度 时，则应增加其配料比 最适合配料比应在收率较高，同时单耗较低的某一范围内 例如:磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一个重要的中间体，其收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸的浓度比乙酰苯胺,乙酰氨基苯磺酰氯,23,氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对ASC（3-2）生成越有利如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0：4.8时，ASC的收率为84%；当分子比增加到1.0：7.0时，则收率可达87%但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用较为经济合理的配料比即1.0：4.5～5.0 （3）若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应例如催眠药苯巴比妥（phenobarbital，3-3）生产中最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，反应在碱性条件下进行。

∵脲在碱性条件下加热易于分解，∴需使用过量的脲24,（4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用此差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力例如:氟哌啶醇（haloperidol，3-4）的中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶，可由对氯-α-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成噁嗪中间体，再经酸性重排制得这里副反应之一是对氯-α-甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1,3-二氧六环化。