培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案.docx

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案审批部门姓名署名日期草拟人质量管理部草拟人生产技术部草拟人针剂车间审查人针剂车间审查人生产技术部审查人质检中心审查人质量管理部同意人质量负责人散发部门：培育基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺考证小组一、概括厂区无菌操作生产线，按2010 版 GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用某某产品 因没法进行 F0≥8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方能够经过微生物滞留过滤器过滤，故采纳除菌过滤和无菌工艺相联合的灭菌方法无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要举措为：①人员的培训②无菌工艺考证按 SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培育基灌装考证是对设备、环境以及人员操作的一种系统考证，是判断无菌保证水平的重点手段故在正式生产前一定按某某产品 生产工艺进行培育基模拟灌装考证1 本次考证重点生产工艺流程图安瓿的冲洗称 量配 料工用具冲洗和灭菌除菌过滤干热灭菌灌封灯 检D级背景C 级背景A 级背景一般区2 考证原理将培育基裸露于设备、 容器密封系统的表面和重点环境条件中，并模拟实质生产达成工艺操作。

对装有培育基的密闭容器进行培育以检查微生物的生长并评论结果，确立实质生产中产品污染的可能性关于失败的考证进行菌种剖析并检查，确认并解决可能造成失败的原由后，从头进行考证3 考证次数按 2010 版 GMP附录 1 要求因该生产线为新建厂区设备，为培育基模拟灌装试验的初次考证，故需进行连续三个批次的考证活动二、考证目的1 经过该工艺考证活动证明新设计厂房采纳既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2 经过该工艺考证活动证明无菌操作有关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3 经过该工艺考证活动保证生产切合现行GMP法例要求三、考证范围和实行时间1 本考证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种 小容量注射剂无菌生产工艺培育基模拟灌装考证活动；2 计划考证明行时间为2013 年 3 月 ~4 月连续三个批次四、考证小组和职责1 考证小组依据考证的内容和考证管理文件要求， 成立考证小组， 考证小构成员见下表， 小组人员应在最后考证报告中署名确认 在考证明行前， 方案草拟人应付全部有关参加人员进行考证方案的培训， 做好培训记录，并将记录附于考证报告后姓名职务生产技术部经理技术管理员车间主任车间技术副主任配料岗位人员洗瓶岗位人员职责考证小组组长，负责考证文件的审查和工作整体安排和实行，组织检查和办理考证过程中出现的异样状况负责考证文件的草拟，供给考证过程中有关技术支持，参加考证异常状况检查工作安排车间岗位人员配合考证工作的实行，对考证过程的异样状况进行辅助检查，负责考证文件的审查负责考证文件的草拟，供给考证过程中有关技术支持，参加考证异常状况检查工作负责配料操作和除菌过滤以及灭菌操作并记录负责洗瓶和安瓿灭菌操作并记录灌封岗位人员负责灌封操作并记录灯检岗位人员负责灯检操作和产品 7 天和 14 天的察看与统计维修员负责考证过程中设备的维修工作，参加考证模拟维修活动QC负责考证有关查验工作和查验数据采集统计工作，参加考证过程异常状况检查工作，负责考证结束后培育基的灭活办理工作QC经理负责考证文件的审查，协调考证有关查验工作，参加考证异样状况检查办理QA负责考证文件的审查和文件的归档，协调各部门有关工作详细安排QA保证考证活动按方案履行，保证考证活动切合GMP要求，负责有关取样工作QA负责考证文件的草拟，组织考证方案有关培训，参加考证异样状况检查工作质量负责人负责考证文件的同意，考证证书的签发2 各部门职责质量管理部辅助考证活动的履行参加考证异样状况的检查和办理参加考证文件的草拟工作负责考证过程的取样负责生产监察，保证全部数据的真切性和完好性负责考证文件的审批和归档质检中心辅助考证活动的履行，供给必需的取样工具参加考证异样状况的检查和办理负责有关查验工作，供给有关查验数据负责最后培育基的办理生产技术部负责考证活动的履行负责考证数据的采集和有关文件的草拟负责组织考证过程中异样状况的检查和办理生产车间负责考证有关操作活动参加异样状况的检查和办理参加考证文件的草拟和审查工程部辅助考证活动保证其顺利达成维修人员参加考证活动的实行物料管理部辅助供给考证活动过程中所需物料五、风险评估剖析表经过风险评估，确认本次考证活动需要考证的项目可严可风险风险描绘能重测风险控制举措考证项目指数性性性环 境 达 不 到 相成立厂房洁净消毒规程，定培育基灌装全程对环境进中高高高关生产要求期环境监测并趋向剖析行动向监测人员培训并换衣查核上岗，全部有关人员， 模拟生产实人员造成污染中高高高每批对进入无菌区人员取际活动后取样， 对最多同意样监控人数进行挑战考证灭菌后储藏方式和有有关考证操作与正常生产灭菌后的衣服，效期，操作人员培训查核上一致，生产结束后对重点表器 具 等 发 生 二低高高高岗，生产过程中进行严格监面取样， 储藏方式和有效期次污染控，生产结束后与产品接触在有关洁净灭菌考证中完表面取样成全部灭菌装载和参数须经灭 菌 效 果 未 达低高中中过考证， 按经考证的操作方在设备考证中达成到式灭菌配液 / 灌封超出低中低中工艺规程中明确规准时限依据工艺规定工序最大时规准时限要求间挑战进行考证灌 封 设 备 故 障人员培训，使用前经过试模拟维修操作进行挑战验中中低中并维修机，并按期设备保护养护证过滤后对除菌过滤器进行在无菌过滤系统工艺考证过 滤 系 统 有 效低高高高起泡点测试， 使用行进行清中达成， 并取过滤后的药液性和污染洁和灭菌办理进行无菌检查全部有关工具， 记录等进入取样工具，记录无菌区随厂房消毒， 暂时需中低高高在消毒成效考证中达成等传入污染要的经酒精消毒和紫外加消毒从传达窗进入清 洁 工 具 和 清洁净工具需灭菌， 洁净消毒在无菌过滤成效和设备验洁 消 毒 剂 使 用低高高高剂需除菌过滤后进入无菌证中达成带来的污染区在洗烘线考证中达成灭菌灌 封 所 用 安 瓿工艺规程规定安瓿的灭菌成效和单向流保护， 动向监低高高高造成污染参数和暂存时间测灌封前地区， 对灭菌后的安瓿进行取样压 缩 空 气 带 来低中高高压缩空气加终端过滤器， 并压缩空气系统考证中达成的污染按期确认过滤器的完好性，周期性进行压缩空气系统考证和监测生产过程中，异常 操 作 造 成 的中低中中严格异样操作的要求，可能污染的药品报废办理关于模拟中控，倒瓶，倒液，破瓶等状况进行挑战考证风险产 品 暴 露 过 长挑战工艺规程中同意的最中低高低严格控制同意的灌封速度带来的风险慢速度进行灌封六、考证项目的合格标准与详细活动1 保证已达成以下考证和确认工作：WFI 和 PW系统考证HVAC系统的考证压缩空气系统的考证过滤系统的考证无菌区人员换衣确认灭菌系统灭菌成效和储藏期确认洗烘灌联动线确认无菌区洁净消毒方法考证恒温恒湿箱确认配制罐确实认无菌剖析方法学考证2 保证以下文件已有草案或奏效某某品种的 生产工艺规程某某品种的 批生产记录配料岗位 SOP工用具办理岗位SOP洗烘瓶岗位 SOP灌封岗位 SOP各有关设备的洁净、操作和保护养护SOP3 考证可接受标准依据《药品生产考证指南2003 版》有关规定：无菌性的可置信限度为95%，产品同意污染概率不得大于 %（即无菌分装药品的无菌保证水平SAL不得低于10-3）。

其合格标准见下表模拟灌装数目 / 瓶污染控制数目 / 瓶2996～4742≤ 04743～6294≤ 16295～7751≤ 2≥7752≤ 3依据《药品生产质量管理规范2010 版》附录无菌药品第 47 条有关规定： 养基灌装容器的数目应该足以保证评论的有效性 批量较小的产品， 培育基灌装的数目应该起码等于产品的批量 培育基模拟灌装试验的目标是零污染，应该依据以下要求：（一）灌装数目少于5000 支时，不得检出污染品二）灌装数目在5000 至 10000 支时：有 1 支污染，需检查，可考虑重复试验；有2 支污染，需检查后，进行再考证三）灌装数目超出10000 支时：有 1 支污染，需检查；有 2 支污染，需检查后，进行再考证四）发生任何微生物污染时，均应该进行检查综合上述标准，本次考证数目定在 5000~6294 瓶之间 ，灌装量为 2ml ，且其污染数不得超出1 瓶4 考证活动前其余准备工作经确认合格的胰酶酪胨大豆肉汤培育基(TSB)250g× 2 瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无菌取样试管20 支，接触碟60 个，沉降菌培育皿15 个，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等各种菌种，个， 8000 支 5ml 规格的无色安瓿瓶，能控制23~28℃和API 鉴识菌种试纸，经灭菌的具塞三角瓶30~35℃的培育地区以及便于察看和运输的中转10箱若干。

5 工用具灭菌和准备将模拟。