慢性阻塞性肺疾病研究进展PPT课件.ppt

慢性阻塞性肺疾病研究进展慢性阻塞性肺疾病研究进展在中国，COPD是主要的致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴2006. 在中国，COPD被严重诊断不足，同时治疗也不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.1%35.3%6.5%占COPD患者百分比曾被确诊为COPD无症状经肺功能测试诊断在调查中所有被诊断为COPD患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760即使病情相对较轻的II期患者，也有64.7%至少具有一种呼吸症状，提示COPD治疗不足总体 I期 II期 III期 IV期至少存在一种呼吸症状的患者比例（%）呼吸症状：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难。

我国我国COPDCOPD的患病情况的患病情况p 15岁以上人群COPD的患病率为3%p 40岁以上人群COPD总患病率高达8.2% p 全国约有3500万COPD患者p 致残人数达500～1000万p 每年因COPD死亡的人数达100万 u横断面调查（现况调查）u调查21,270人 ( >40岁)中国中国““十五十五””期间流行病学调查期间流行病学调查 成成都都沈阳沈阳西安西安北京北京广广州州上上海海天津天津中国中国COPDCOPD的患病率的患病率男性男性(%)(%)女性女性(%)(%)合计合计(%)(%)北北 京京11.94.58.0上上 海海10.63.46.5广广 州州15.94.89.4沈沈 阳阳9.56.07.4天天 津津14.06.59.6重重 庆庆24.48.113.8西西 安安8.12.95.4合合 计计12.45.18.2男性男性: : 12.4%12.4% 城镇: 7.8 % %农村: 8.8 %COPDCOPD的患病率的患病率女性女性: : 5.1%5.1%  Don D. Sin and Wan C. Tan. Breaking Down the "Great Wall" of COPD Care in China Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 732-733 Nanshan Zhong, Chen Wang, Wanzhen Yao, et al.Prevalence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in China: A Large, Population-based Survey Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 753-760COPDCOPD的患病率的患病率研究结果研究结果1 1相关因素分层的COPD患病率存在差异：p 吸烟者COPD患病率为13.2%，不吸烟者COPD患 病率为5.2%（P＜0.01）；吸烟量越大，COPD患 病率越高p 教育程度越低，COPD患病率越高（P P＜0.01）p BMI越低，COPD患病率越高（P P＜0.01）研究结果研究结果2 2常见呼吸道症状：p 一般人群中，慢性咳嗽、咳痰、喘息、气促 的比率分别为16.0%、15.0%、6.8%、19.1%； 慢性支气管炎的患病率为8.8%p COPD患者出现慢性咳嗽、咳痰、喘息、气促 的比率分别为44.0%、39.5%、29.3%和48.6%； 慢性支气管炎的患病率为30.0%p 35.3%的COPD患者无症状或症状不明显 研究结果研究结果3 3既往诊断情况：p COPD患者中既往诊断为COPD者仅为4.8%p 诊断为肺气肿、哮喘或慢性支气管炎的分 别为12.8%、11.5%、29.1% 肺功能检测情况：p 人群中只有4.3%曾经检测过肺功能p COPD患者中只有6.5%曾经检测过肺功能， 其中城市肺功能检测率为10.6%，农村肺功 能检测率为2.4% 研究结果研究结果4 4常见症状的诱发因素： COPD患者呼吸道症状最常见诱因为感冒(86.2%)、其次为暴露于寒冷空气或气候变化（40.5％）、主动吸烟和（或）被动吸烟（28.6％）、暴露于油烟(18.7%)、暴露于煤烟(18.1%)和刺激性气体(13.5%)等 研究结果研究结果5 5COPD患者的生活质量、BMI和气促分数：p 以SF-12量表评价患者的生存质量，以MRC 气促标准评价气促水平p COPD患者的生活质量下降，而且COPD分级 越高，生活质量越差 p COPD患者的BMI下降，COPD分级越高，BMI 下降越明显p COPD患者的气促分数高，而且COPD分级越 高，气促越明显 研究结果研究结果6 6COPD对日常生活和工作的影响：p 18.6%的COPD患者因为呼吸道症状而严重影 响日常生活或无法工作，COPD分级越高， 影响越大（1级～4级COPD分别有8.0%、 15.0%、31.8%和47.3%受影响）p COPD患者人均受影响1.78年，人均看病0.59次, 人均住院0.11次，人均住院1.15天研究结果研究结果7 7p 我国农村目前仍以生物燃料作为取暖和做饭的主 要燃料，生物燃料的燃烧造成室内空气污染在农村女性COPD发病因素中具有重要地位p 从生物燃料烟气样品中检测出的醛酮类物质、二氧化硫及一氧化碳等p 燃烧生物燃料使COPD的患病危险性增加，可能与吸烟具有协同作用。

厨房通风不良、未安装排气装置在COPD患病中也可能起到促进作用研究结果总结研究结果总结我国我国4040岁及岁及以上人群以上人群COPDCOPD患病率患病率高，既往明高，既往明显低估显低估 医生对肺功医生对肺功能检测重视能检测重视不够，应大不够，应大力推广，争力推广，争取早期诊断取早期诊断COPDCOPD患病率患病率存在人群、存在人群、城乡和地区城乡和地区差异差异与危险与危险因素暴露程因素暴露程度不同有关度不同有关 国内外指南国内外指南20012001年第年第1 1版版20062006年起每年更新年起每年更新1 1次次20022002年第年第1 1版版20072007年修订版年修订版pFEV1/FVC＜0.7定义气流受限有局限，老年人高估,年轻人低估pFEV1/FEV6也可作为气流受限的指标，但也有局限p单纯以肺功能分级作为判断病情、评价预后标准有局限，推荐BODE指数综合评价p6MWT也是判断患者全因死亡率的很好预后指标 对对COPDCOPD患者严重度分级的评价患者严重度分级的评价pA large number of cytokines, chemokines, proteases, acute phase proteins, and other mediators have been evaluated in the blood, bronchoalveolar lavage fluid, sputum, and lung tissuepno single biomarker is likely to be uniquely informative about this disease 寻找敏感又特异的生物学标志寻找敏感又特异的生物学标志pCRP，fibrinogenpIL-6, TNF-a, IL-10, IL-8, LTB4, chemokine receptors（CCR5, CXCR3, CXCL）pMMP-9, MMP-12, MMP-2pClara cell secretoryprotein16 (CC-16)pSurfactant protein D (SP-D)寻找敏感又特异的生物学标志寻找敏感又特异的生物学标志COPDCOPD的发病机制的发病机制 ——气道的典型病理改变气道的典型病理改变Figure 1. Examples of airway remodeling in COPD. A represents mucous metaplasia (MM) of the epithelium and smooth muscle hypertrophy(SM). B represents peribronchial fibrosis(black arrow). C shows squamous metaplasia. D shows an inflammatory infiltrate of lymphocytes in the adventitia of a bronchiole.COPDCOPD的发病机制的发病机制——小气道和肺气肿的相互作用小气道和肺气肿的相互作用Figure 3. Mechanisms of airflow obstruction in COPD. (A) Emphysema causes loss of alveolar attachments to the airway wall, predisposing it toexpiratory collapse. (B) Small airway remodeling, as evidenced by epithelial thickening (E), smooth muscle hypertrophy (SM), and chronic airway inflammation (I), causes encroachment on the lumen, increased airway tone, reduced effectiveness of bronchodilators, and airway hyperresponsiveness.COPDCOPD的发病机制的发病机制 ——自身免疫假说自身免疫假说phigher CD8+CD45RA+and lower CD8+CD45RO+ peripheral blood lymphocytes than in smokers with normal lung function. maturation-activation state of CD8+ T-lymphocytespcirculating epithelial autoantibodies with the potential to mediate cytotoxicity in patients with COPDpdendritic cells are key cells in immune responses. impairment of maturation process of dendritic cells and suppresses their function, resulting in an imbalance in immunityCOPDCOPD的发病机制的发病机制 ——加速老化假说加速老化假说pTelomere length is thus considered to be a marker of biological age，Shortened telomeres have been shown in leukocytes from patients with COPDpSirtuin (SIRT1), an antiaging, antiinflammatory protein, which is reduced in the lungs of patients with COPDCOPDCOPD的发病机制的发病机制 ——凋亡假说凋亡假说poxidative stress and proinflammatory cytokines lead to increases in the levels of p53 and TRAIL receptor, which may serve as a mechanism for the increased alveolar cell apoptosispdefective clearance (efferocytosis，胞葬作用 ) of apoptotic cells by macrophages may be further leading to enhanced lung inflammation in COPDCOPDCOPD是一种多因素疾病，是一种多因素疾病，是什么因素驱动着整个疾病的进程？是什么因素驱动着整个疾病的进程？Barnes PJ (1999; 2000)COPD发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路迷迷走走神神经经通通路路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8CD8+ + 淋巴细胞淋巴细胞蛋白酶蛋白酶有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气气道道炎炎症症通通路路•肺充气过度•肺泡附着丧失•气道弹性回缩能力丧失•支气管平滑肌收缩力增加气流受限COPD是一种以炎症为核心的多因素构成的疾病•杯状细胞增生/化生•粘液腺肥大•支气管平滑肌增多•气道纤维化•肺泡破坏结构改变•炎症细胞的数量/活性增加:￿￿-￿CD8+T￿淋巴细胞￿￿-￿中性粒细胞￿￿-￿血液单核细胞•肺泡巨噬细胞￿￿-￿肥大细胞•炎症介质增多:￿￿-￿IL-8￿￿-￿TNF-•蛋白酶/抗蛋白酶失衡气道炎症•营养不良•体重减轻•骨骼肌受累•骨质疏松•因心血管疾病死亡全身效应粘液纤毛功能障碍•气道粘膜损伤•粘液产生过多•粘液清除减少吸烟吸烟( (其他刺激物其他刺激物) )￿ ￿蛋白酶蛋白酶￿ ￿小气道阻塞小气道阻塞肺气肿肺气肿黏液分泌过多黏液分泌过多( (慢支慢支) )CD8CD8+￿+￿淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞上皮细胞上皮细胞纤维化纤维化阻塞性支气管炎阻塞性支气管炎纤维原细胞纤维原细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒细胞趋化因子趋化因子www.goldcopd.orgSource:￿￿Peter￿J.￿Barnes,￿MDCOPD炎症是发病机制2008GOLD指出COPD的发病机制与异常的炎症反应有关lCOPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用（即全身效应），可对患病个体带来严重后果l气道不完全可逆性气流受限为其特征l气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关GOLD2008 www.goldcopd.orgCOPD炎症存在的表现包括u炎症细胞数量/活性增加:￿￿￿￿￿￿￿￿￿-￿中性粒细胞￿￿￿￿￿￿￿￿￿-￿巨噬细胞￿￿￿￿￿￿￿￿￿-￿CD8+￿T淋巴细胞uIL-8,￿TNF,￿LTB4升高uCOPD肺部自身抗体增多u病情严重者B细胞数目增加u肥大细胞数目增加u急性加重时，嗜酸性粒细胞，RANTES基因表达增加u引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡CD8-T细胞肺泡腔中的巨噬细胞Saetta. 2002慢性支气管炎炎症遍布肺脏的大小气道，实质，血管www.goldcopd.org细支气管炎肺气肿即使在COPD早期，就存在肺部炎症，并随病情严重程度增加而增加0 02020404060608080100100中性粒细胞中性粒细胞巨噬细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞细胞细胞细胞CD8CD8细胞细胞有可测量细胞数的气道(%)(%)GOLD 0期期GOLD 1期期GOLD 2期和期和3期期GOLD 4期期Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653. Feghali-BostwickAm CA et al. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 177: 156 COPD￿炎症同样表现为患者肺部的自身抗体显著增多自身抗体阳性率（%）非吸烟对照组正常肺量对照组SRD-2009-SS-07-0545肺部炎症越严重，肺部组织破坏越严重P <0.001 0204060800101525完整的肺泡附着物的数目气道炎症评分￿￿(%)20Saetta et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132:894-900.Am J Respir Crit Care Med,2002 ;166: 1218–1224, r = -0.836, p < 0.001r = 0.519, p = 0.033肺部炎症越严重，肺功能越差 P = 0.01，r =-0.630200400600100005060708090110外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800FEV1占预计值的百分比（%）Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-826残气量残气量 (%)白细胞数白细胞数 (CD45+)0020005010025015020040012008001600Turato et al. Am J Respir Crit Care Med 2002p < 0.005r  = 0.71肺部炎症越严重，肺过度充气越严重　　肺部炎症越严重，病情进展越快> 30< 201000诱导痰中的中性粒细胞￿(%)9020 – 308060705040FEV1￿下降速率￿(mL/年)P < 0.01Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271肺部炎症全身炎症靶器官肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应COPD的的全身效应全身效应和炎症密切相关和炎症密切相关肌肉无力肌肉无力/消耗消耗代谢综合征代谢综合征2型糖尿病型糖尿病骨质疏松骨质疏松心血管事件心血管事件肝脏胰腺局部的炎症反应M. Johnson A. G. N. Agusti, and N. C. Barnes，Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 5:369–375SRD-2009-SS-07-0545COPD全身炎症导致心血管疾病发生风险增加全身炎症、气流受限导致心血管疾病发生风险升高Sin￿DD&Man￿SFP.￿Circulation￿2003;107:1514-9.高水平CRP￿和重度气流受限心肌梗死损伤评分高水平CRP￿和中度气流受限高水平CRP重度气流受限6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50中度气流受限高水平CRP肺部炎症破坏肺部结构导致￿COPD临床表现Tsoumakidou,￿Siafakas.￿Respir￿Res.￿2006;7:80.症状急性加重生活质量下降死亡临床表现肺过度充气合并症炎症肺功能下降炎症是COPD的核心发病机制正常人正常人正常人正常人COPDCOPDCOPD病理学病理学Dr Manuel Cosio细支气管细支气管细支气管细支气管肺泡壁肺泡壁肺泡壁肺泡壁肺泡间附着物缺失肺泡间附着物缺失肺泡间附着物缺失肺泡间附着物缺失肺气肿肺气肿肺气肿肺气肿纤维化纤维化纤维化纤维化慢性支气管炎慢性支气管炎慢性支气管炎慢性支气管炎Small airway inflammationSmall airway inflammation• Correlated with disease severity Correlated with disease severity• Inflammatory cell numbers Inflammatory cell numbers• Inflammatory cell exudate in lumen Inflammatory cell exudate in lumen• Peribronchiolar fibrosis Peribronchiolar fibrosisHogg JC et al: NEJM 2004外周肺外周肺炎症炎症正常人正常人正常人正常人吸气吸气呼气呼气COPDCOPD气体限闭气体限闭肺泡间附着物肺泡间附着物小气道小气道小气道小气道COPD COPD 肺泡间附着物缺失肺泡间附着物缺失弹性回缩力下降弹性回缩力下降(肺气肿肺气肿) 气道关闭气道关闭 气道壁增厚气道壁增厚• 肺过度充气：气体限闭肺过度充气：气体限闭肺过度充气：气体限闭肺过度充气：气体限闭•   ↑ ↑ 肺总量肺总量肺总量肺总量•   ↑ ↑ 残气量残气量残气量残气量•   ↑ ↑ FRCFRC• ↓  ↓ 吸气量吸气量吸气量吸气量↑ 呼吸困呼吸困难   ↓ ↓ 运动耐量运动耐量运动耐量运动耐量正常正常正常正常肺过度充气肺过度充气肺过度充气肺过度充气引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004 气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩气道平滑肌收缩 粘液分泌过多胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中主要的可逆因素Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14sBarnes PJ (1999)正常人正常人COPD患者患者迷走神经张力迷走神经张力抗胆碱能药物抗胆碱能药物气道阻力气道阻力   1/半径半径4乙酰胆碱乙酰胆碱同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响抗胆碱能药物是抗胆碱能药物是COPDCOPD治疗中最有效的支气管扩张剂治疗中最有效的支气管扩张剂2 2 抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，从而扩张气道抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，从而扩张气道 可逆因素可逆因素中央和外周气道平滑肌中央和外周气道平滑肌 的收缩的收缩支气管内炎症细胞的聚集、支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度运动时肺动态充气过度 不可逆因素不可逆因素 气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱  肺泡支撑破坏使小气道关闭COPD治疗针对可逆因素姚婉贞，徐永健，主编。

《慢性阻塞性肺疾病》，北京大学医学出版社，2007年，第一版•气道阻力增加气道阻力增加 （结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）•肺泡弹性回缩力下降肺泡弹性回缩力下降正常正常肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张牵张力力COPD肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张力牵张力减少减少呼气流速受限的机制呼气流速受限的机制COPD患者气流受限的机制COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏以及小气道狭窄而致气流受限以及小气道狭窄而致气流受限COPD患者呼吸状态u气体陷闭气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所有是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气患者，造成肺过度充气(Hyperinflation)u气体陷闭发生于气体陷闭发生于COPD患者患者静态和动态静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出受限无法将吸入的气体尽可能呼出u气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以以及及肺泡弹性回缩力减退肺泡弹性回缩力减退u气体陷闭与气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关患者产生气促感密切相关u气流受限与气体陷闭关联气流受限与气体陷闭关联u随着随着COPD疾病进展，疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重不断加重气流受限、气体陷闭与气流受限、气体陷闭与COPD进展进展2010年年COPD 研究研究回顾回顾首都医科大学附属北京朝阳医院首都医科大学附属北京朝阳医院北北  京京  呼呼  吸吸  疾疾  病病  研研  究究  所所林林 英英 翔翔2010-2011u广泛的COPD相关性资料u重点是主要的全科杂志和专科杂志中发表的文章u这一时期没有主要的治疗试验报道-只有一些二次分析加初期的indacaterol研究吸烟吸烟吸烟吸烟( (其他刺激物其他刺激物其他刺激物其他刺激物) )￿ ￿蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶￿ ￿小气道阻塞小气道阻塞小气道阻塞小气道阻塞肺气肿肺气肿肺气肿肺气肿黏液分泌过多黏液分泌过多黏液分泌过多黏液分泌过多( (慢支慢支慢支慢支) )CD8CD8+￿+￿淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞纤维化纤维化纤维化纤维化阻塞性支气管炎阻塞性支气管炎阻塞性支气管炎阻塞性支气管炎纤维原细胞纤维原细胞纤维原细胞纤维原细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子www.goldcopd.orgSource:￿￿Peter￿J.￿Barnes,￿MD回顾回顾COPD的发病核心是炎症反应的发病核心是炎症反应55即使在即使在COPD早期，就存在炎症，早期，就存在炎症，并随病情严重程度增加而加并随病情严重程度增加而加重重Hogg et al NEJM 2004 遗传学遗传学uGWAS方法的应用增多，而非选择候选基因uCOPD遗传学网络和ECLIPSE数据的重要性u相关性的复杂状况正逐渐显现-CHRN3/5和吸烟史，气流阻塞和肺气肿，FAM 13A和阻塞，HHIP和FEV1/FVC (Pillai et al AJRCCM 2010)uα1 MZ 和气流阻塞 (Sorheim et al Chest 2010)uSTAT1 和 SERP2加α-烟酸现已得到证实 影像学影像学  – COPD 和左室大小和左室大小u2816例 CT 扫描u左室径线与肺气肿和气流阻塞的相关性uLVEF （左室射血分数）与这些变量无关Barr RG et al NEJM 2010COPD 与性别与性别 – TORCH 数据数据Celli BR et al alAJRCCM 2010肺气肿与骨质疏松肺气肿与骨质疏松un=190 ,CT 和 BMD测量, 与烟草的使用匹配Sciurba F et al AJRCCM 2011AJRCCM 2010; 1 2010Parameters associated with depression: ECLIPSE与抑郁症相关的参数：与抑郁症相关的参数：ECLIPSEECLIPSE慢性阻塞性肺病队列中抑郁症的慢性阻塞性肺病队列中抑郁症的决定因素决定因素背景背景uCOPD中的抑郁症常常未得到诊断，也未得到充分的治疗1u抑郁症与急性加重增多、医疗保健资源利用增加和死亡率上升相关2-6原理原理u探讨ECLIPSE中抑郁症的发病率u确定抑郁症状的潜在决定因素Parameters associated with depression: ECLIPSEHanania NA, et al. AJRCCM. 2011ress Oct 1 20101. Maurer J et al, Chest 2008;134:43S-56S, 2. Xu W et al, AJRCCM 2008;178:913-20, 3. Quint JK et al, ERJ 2008;32:53-60, 4. Ng TP et al, AIM 2007;167:60-67, 5. Dahlen I and Janson C, Chest 2002;122:1633-37, 6. Stage KB et al, Acta Psychiatr Scand 2005;111:320-323与抑郁症相关的参数：与抑郁症相关的参数：ECLIPSE与抑郁症相关的参数与抑郁症相关的参数: ECLIPSE  (CES-D≥16)Hanania NA, et al. AJRCCM. 2011;Oct 1 2010ECLIPSE Baseline data抑郁症较常见于以下情况：抑郁症较常见于以下情况：u重度疾病重度疾病 / 目前吸烟者目前吸烟者 / 女性女性 / 较年轻的患者较年轻的患者u 生物标志物没有预测价值生物标志物没有预测价值 慢性阻塞性肺病急性加重的易慢性阻塞性肺病急性加重的易感性感性John R. Hurst, Jorgen Vestbo, Antonio Anzueto, Nicholas Locantore, Hana Mullerova, Ruth Tal-Singer, Bruce Miller, David A. Lomas, Alvar Agusti, William MacNee, Peter Calverley, Stephen Rennard, Emiel F.M. Wouters and Jadwiga A. WedzichaNew England Journal of Medicine2010;363:1128-38“频繁急性加重频繁急性加重患患者表型者表型”: ECLIPSEHurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-31u基线、3个月、6个月时收集数据，此后每6个月收集一次，持续3年u评估的参数包括:–人口统计学和临床特征–肺功能–急性加重–患者报告的转归 •mMRC, CES,-D FACIT, SGRQ-C–实验室数值/生物标志物u急性加重的定义是使用抗生素急性加重的定义是使用抗生素/口服糖皮质激素或住院口服糖皮质激素或住院 “频繁急性加重频繁急性加重患者患者表型表型”: ECLIPSEHurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-31ECLIPSE 数据: 多项式回归参数参数≥2 vs. 0急性加重急性加重  1 vs. 0 次急性加重次急性加重≥2 vs. 1 次急性加重次急性加重总体模型体模型OR95% CIOR95% CIOR95% CIP值前一年的急性加重前一年的急性加重5.72**4.47, 7.312.24**1.77, 2.842.55**1.96, 3.31<0.001FEV1 (下降下降100ml)1.11**1.08, 1.141.06**1.03, 1.081.05**1.02, 1.09<0.001SGRQ-C 总评分分 (升高升高4分分)1.07**1.04, 1.101.010.99, 1.041.06**1.03, 1.09<0.001返流返流/烧心感病史心感病史2.07**1.58, 2.721.61**1.23, 2.101.290.97, 1.70<0.001白白细胞胞计数数 (1x109/L 升幅升幅)1.08**1.03, 1.141.020.97, 1.081.06**1.01, 1.120.007[ 增加嗜酸性粒细胞和血红蛋白后，“频繁急性加重者状态”的结果相似].“频繁急性加重频繁急性加重患者患者表型表型”：： ECLIPSE 74% 第1年和第2年没有急性加重的患者第3年没有急性加重Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38ECLIPSE 3 年数据 71%第1年和第2年内的频繁急性加重者在第3年也是频繁急性加重者EXACT-PRO: 一种定义急性加重的新量表一种定义急性加重的新量表Leidy NK et al AJRCCM 2011 急性加重急性加重中中抗生素抗生素的使用的使用Daniels JM et al AJRCCM 2010 你是否需要静脉输注糖皮质激素你是否需要静脉输注糖皮质激素?慢性阻塞性肺病急性加重中糖皮质激慢性阻塞性肺病急性加重中糖皮质激素剂量和给药途径与治疗失败风险的素剂量和给药途径与治疗失败风险的相关性相关性NICE治疗指南更新治疗指南更新  BMJ 2010一级和二级保健中稳定性慢性阻塞性肺病的一级和二级保健中稳定性慢性阻塞性肺病的管理：更新管理：更新NICE指南小结指南小结  COPD “严重度严重度”的阈值的阈值•采用采用FEV1的下降幅度评估气流阻塞的严重度的下降幅度评估气流阻塞的严重度NICE 临床指临床指南南 12 (2004)ATS/ERS 2004GOLD 2008NICE 临床指南临床指南 101 (2010)支气管扩张剂使支气管扩张剂使用后的用后的 FEV1/FVCFEV1 % 预预测值测值支气管扩张剂使支气管扩张剂使用后用后支气管扩张剂使支气管扩张剂使用后用后支气管扩张剂支气管扩张剂使使用用后后< 0.780%轻度1期（轻度）1期（轻度）*< 0.750–79%轻度中度2期（中度）2期（中度）< 0.730–49%中度重度3期（重度）3期（重度）< 0.7< 30%重度极重度4期（极重度）**4期（极重度）***  轻度气流受限者被诊断为轻度气流受限者被诊断为COPD时应有症状时应有症状** 或或 FEV1 < 50% 伴呼吸衰竭伴呼吸衰竭提供肺康复治疗提供肺康复治疗肺康复治疗肺康复治疗个体化多学科治疗计划，以优化患者的躯体功能和社会功能及自主性 根据患者的具体需求调整多元素、多学科的干预 在适合患者的时候进行，在有方便通道的建筑物中进行 提供给所有认为自己因COPD造成失能的患者提供给所有合适的人,  包括近包括近期曾因急性加重住院的人期曾因急性加重住院的人吸入治疗的使用吸入治疗的使用 2010根据需要使用根据需要使用SABA 或或SAMA  *呼吸困难和运动受限急性加重或持久性呼吸困难 持久性急性加重或呼吸困难LABALAMA停用停用SAMA________相比每日4次的SAMA常规治疗，应优先提供LAMALABA  + ICS 复方复方吸入剂吸入剂________如果拒绝使用或无法耐受ICS，考虑 LABA + LAMA LAMA停用停用SAMA________相比每日4次的SAMA常规治疗应优先提供LAMAFEV1  ≥ 50% FEV1  < 50% LABA  + ICS复方复方吸入剂吸入剂________ 如果拒绝使用或无法耐受ICS，考虑 LABA + LAMA LAMA + LABA + ICS 复方吸入剂提供提供考虑考虑* SABAs (根据需要使用) 在各个时期均可继续使用INDACATEROL 和噻托溴铵和噻托溴铵使用使用6个月的比较个月的比较Donohue et al AJRCCM 2010 ICS和和LABA治疗对于治疗对于COPD药物经济学药物经济学？？TORCH研究的多国经济学分析研究的多国经济学分析Calverley et al Thorax 2011COPD患者中的心血管事件：患者中的心血管事件：TORCH                             研究结果研究结果治疗能否保护风险最治疗能否保护风险最高高的患者的患者?Calverley et al Thorax 2011 0.00320.00420.00310.0031致命性严重AE发生率*0.0550.0520.0300.030严重不良事件发生率*0.0880.0840.0520.052不良事件发生率*舒利迭 (N = 1546)氟替卡松 (N = 1552)沙美特罗(N = 1542)安慰剂 (N = 1544)接受吸入糖皮质激素单药治疗或联合治疗的接受吸入糖皮质激素单药治疗或联合治疗的COPD患者的患者的肺炎风险：肺炎风险：TORCH研究结果研究结果小结小结u已发现与COPD相关的重要基因；COPD与心脏尺寸变小相关u男性和女性的多种COPD转归不同u骨质疏松和抑郁症是常见的COPD合并症u频繁急性加重者是一种独立的表型-EXACT-PRO可鉴别急性加重u新型长效支气管扩张剂也有一定效果u舒利迭有较好的药物经济学，并且可能有心血管系统益处而不是风险，同时能控制大部份的急性加重uCOPD 研究很重要，可产生重大影响研究很重要，可产生重大影响回顾重要的临床研究回顾重要的临床研究舒利迭舒利迭50/500治疗治疗COPD的活检研究的活检研究uSFC=73，Control=67u年龄64岁u吸烟38包年uFEV1￿59￿(标准差￿11)￿%￿预计值u(2/3患者48-70%预计值)u支气管扩张剂使用后FEV1/FVC为0.56u支气管扩张剂可逆性3.9%预计值￿Barnes et al AJRCCM 2006; 173: 73683SERETIDE IN COPDBIOPSY STUDYAm J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43End of double-blind phase = Sputum = Biopsy Run-InSeretide 50/500μg bdRandomisationScreenWeek:Placebo bd-40481213-1* Any previous ICS/OCS withdrawal 4 weeksFluticasone/Salmeterol 500/50 mg bid, 12wksBronchial biopsySputum neutrophilsBarnes NC, et al, Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 736-743p=0.0378wk8wk13wk13wkICS+LABA的抗炎作用H.Sarir, et al. European Journal of Pharmacology 571(2007)55-61氟替卡松浓度越高，抗炎作用越强氟替卡松浓度越高，抗炎作用越强氟替卡松 (-log M) 2.5小时吸烟诱导对照*P<0.05，未经处理的吸烟诱导细胞 vs.经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞CS（cigarette smoke）：香烟烟雾吸入激素和支气管扩张剂临床研究吸入激素和支气管扩张剂临床研究副作用副作用 生活质量生活质量肺功能肺功能抑制气道慢性炎症单用吸入激素ISOLIDE死亡率死亡率急性加重急性加重联用ICS/LABA与长效抗胆碱能药 OPTIMAL长效抗胆碱能药UPLIFT比较ICS/LABA与长效抗胆碱能药 INSPIRE扩张气道，减少肺过渡充气吸入激素加LABATORCH 吸入激素联合支气管扩张剂的作用吸入激素联合支气管扩张剂的作用TORCH  (TOwards a Revolution in COPD Health)n=6200人，多中心随机双盲对照试验，分为4组，沙美特罗/氟替卡松、对照组及单药组，随访3年，死亡率、急性加重率和健康状态。

结论：①死亡率分别为12.6%,15.2%（对照）（P=0.052) ②年急性加重次数由1.13降到0.85 ③健康状态和肺功能指标也明显改善(P<0.001) ④吸入激素使肺炎的发生率增加（19.6% 、 18.3% /12.3%, P<0.001 ） ⑤降低了肺功能的年下降率（改变了自然病程） N Engl J Med. 2007,356:775-89 AJRCCM. 2008,178:332–338舒利迭更好改善健康状况(TORCH)￿￿￿￿￿￿*与安慰剂相比p￿=￿0.057;￿†与安慰剂相比p￿<￿0.001;￿††与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p￿<￿0.001;竖线段代表标准误–5–4–3–2–10123024487296120156校正的SGRQ总分的平均变化￿(分)时间￿(周)安慰剂沙美特罗*丙酸氟替卡松†受试者人数 1149114811551133854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681舒利迭®††Calverley￿et￿al.￿NEJM￿2007竖线段代表标准误15241533146414871399142612931339存活人数02468101214161801224364860728496108 120 132 144 156到死亡的时间￿(周数)死亡概率￿(%)舒利迭®￿12.6%安慰剂￿15.2%HR￿0.825,￿p=0.052危险性降低幅度17.5%2.6%￿绝对降低幅度Calverley￿et￿al.￿NEJM￿2007与安慰剂相比，舒利迭治疗3年降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH)舒利迭降低COPD心血管和肺部疾病所致的死亡率(TORCH)0.01.02.03.04.05.06.07.0心血管疾病肺部疾病肿瘤其他疾病不明原因死亡数￿(%)安慰剂舒利迭®Calverley￿et￿al.￿NEJM￿20072009ATS指出TORCH是第一个研究显示吸入药物（舒利迭）能延缓肺功能下降速率与安慰剂相比与安慰剂相比p￿<￿0.01p￿<￿0.01与安慰剂相比与安慰剂相比p￿<￿0.001p￿<￿0.0012009 ATS clinical year in reviewFEV1￿变化(ml/年)-60-50-40-30-20-100安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松 舒利迭®* ****** ** *****从未吸烟-39ml/yr-42￿ml/yr-55￿ml/yr-42￿ml/yrTORCH研究：舒利迭总体耐受性良好－治疗中发生的常见不良事件:SFC(N￿=￿1546)COPD急性加重丙酸氟替卡松(N￿=￿1552)沙美特罗(N￿=￿1542)安慰剂(N￿=￿1544)0.920.760.780.67上呼吸道感染0.100.080.090.11￿鼻咽炎0.090.090.100.10肺炎0.040.040.070.07支气管炎0.050.050.050.05头痛0.080.060.060.05背痛0.040.040.040.04鼻窦炎0.030.030.040.04咳嗽0.030.030.040.03高血压0.030.030.030.02Calverley￿et￿al.￿NEJM￿2007发生率（每治疗年）TORCH:￿舒利迭总体耐受性良好（续）——安全性结论治疗3年内，舒利迭®总体耐受性良好研究观察到ICS预期的局部副作用在含丙酸氟替卡松成分药物组中，报告肺炎的例数增加。

但是，比较舒利迭®组和安慰剂组，肺炎的死亡率没有增加在总体或非创伤性骨折的几率方面，各组之间没有显著差异在安全性子研究(n￿=￿658)中,￿在骨矿物质密度(BMD)或发生白内障的患者例数方面，各组间没有差异Calverley￿et￿al.￿NEJM￿2007 支气管扩张剂的作用支气管扩张剂的作用 UPLIFT研究研究 UPLIFT  Trial (Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium)n=5993人，37个国家，随机对照试验，吸入替奥托品（18ug/d）或安慰剂，随访4年，以肺功能的年下降率、健康状态、急性加重次数、死亡率作为主要观察指标结论结论：：①改善生活质量，减少了急性加重次数 ②降低死亡率（特别是心血管和呼吸疾病） ③II级患者FEV1年下降率43mL/year vs 49mL/year ④从未治疗组，FEV1 年下降率 42+/-4mL vs 53+/-4mL (p=0.026)。

2年末, 晨起用药前 FEV1 比对照高134 mL (p<0.001)Lancet. 2009,374:1171-8Am J Respir Crit Care Med.2009,180: 948-55Eur Respir J. 2010,Epub ahead of print UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®使首次急性加重的发生时间显著延后思力华®组(N = 2986)对照组(N = 3006) 两组差异 (月)中位数 (95% CI)中位数 (95% CI)中位首次急性加重时间(月)16.7 (14.9, 17.9)12.5(11.5, 13.8)- 4.1延长患者首次急性加重时间延长患者首次急性加重时间4.1个月个月 Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.UPLIFT研究证实与对照组相比, 思力华®显著降低患者急性加重次数思力华®均值 (SE)对照组均值(SE)相对危险比95% CIP-值# 急性加重次数/患者-年0.73 (0.02)0.84 (0.02)0.860.81, 0.91<0.001与对照组相比与对照组相比,思力华思力华®降低降低14%的年急性加重次数的年急性加重次数Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.UPLIFT研究证实与对照组相比,思力华®显著减少患者因急性加重导致的住院风险风险比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)p=0.002 (log-rank test)急性加重住院概率（％）急性加重住院概率（％）月月Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.降低急性加重降低急性加重住院风险住院风险14%圣-乔治呼吸问卷 (SGRQ)症状症状 –  呼吸道症状导致的不适感呼吸道症状导致的不适感活动活动 –  呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰影响影响 –  疾病相关社会心理影响疾病相关社会心理影响 总评分总评分–  健康状况的总体情况健康状况的总体情况p分值下降意味着健康状况的提高分值下降意味着健康状况的提高p分值改变分值改变  4具有临床意义具有临床意义涉及范围涉及范围p疾病特异性评估工具疾病特异性评估工具Jones P et al. Am Rev Respir Dis (1992)Jones P. Eur Respir J (2002)All p-values <0.001; *compared to Day 1UPLIFT研究证实思力华®组SGRQ评分改善4个单位 (达到最小临床差异) 的患者比例持续显著高于对照组*患者比例患者比例 (%)Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.研究显示，在研究期内同时接受其他种类呼吸系统药物的COPD 患者中，加用噻托溴铵18μg/d治疗4年并未影响肺功能下降率但噻托溴铵组患者有重要的肺功能获益，这种改善在4年内始终保持。

噻托溴铵对健康相关生活质量也有积极影响，降低急性加重及其相关住院的风险，与其对COPD疾病进程的影响相符最后，噻托溴铵减少了呼吸系统疾病（包括降低呼吸衰竭风险）和心脏疾病的发生UPLIFT® 出版: 结论。