从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述(54p)课件.ppt

质量源于设计从分子结构剖析他汀疗效和安全性孙忠实国家卫生部国家卫生部第1页，共55页质量源于设计：FDA药品监管新理念质量源于设计（QBD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响FDA药品质量监管模式不断更新质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QBD)ICH Q8：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的InternationalConferenceonHarmonization(ICH)QualityGuidelines（Q8:PharmaceuticalDevelopment）第2页，共55页他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年第3页，共55页三代他汀的异同第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成获得第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具有更强的疗效阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更容易经CYP450酶代谢不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等4第4页，共55页。

8 种他汀的药代动力学化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗效和安全性第5页，共55页他汀的化学结构与疗效第6页，共55页阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构第7页，共55页阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F.第8页，共55页独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀第9页，共55页何谓脂溶、水溶？脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀第10页，共55页使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对位羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。

lgP=lgP(H)+（取代基值）药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%的为溶解，相当于logP值0.5大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶性由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性 第11页，共55页药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数生物膜结构示意图第12页，共55页阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F.第13页，共55页阿托伐他汀与其他他汀相比，心血管事件风险降低更快开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥）4个月（CARDS，立普妥）1个月（AVERT，立普妥）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVE IT，立普妥）4个月（A to Z，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43452.RayKK,CannonCP.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-9273.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007第14页，共55页。

研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19,95%CI 0.05-0.57OR:0.12,95%CI 0.05-0.50OR:0.50,95%CI 0.20-0.80)OR:0.56,95%CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri,et al.Circulation.2004;110:674-678.Giuseppe Patti,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.Germano Di Sciascio,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Jul 1,2009Carlo Briguori,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Aug 5,2009阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期P=0.039P0.001P=0.004第15页，共55页。

Ray KK,Cannon CP.Crit Pathways in Cardiol.2005;4:4345Ray 和 Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标第16页，共55页与获益需时更短的药物相比，与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多物，意味着患者处于高风险状态的时日更多依据获益时间选择他汀的种类和剂量依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要目标水平选择他汀一样重要获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态Ray KK,Cannon CP.Crit Pathways in Cardiol.2005;4:4345第17页，共55页阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.第18页，共55页阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F.血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥母体第19页，共55页。

辛伐他汀仅不足5%活性成分进入血管，难以发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀难以发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/112002血管内第20页，共55页瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物降脂活性减半或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.血管内第21页，共55页研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强*立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997第22页，共55页p 0.01 vs.对照组对照组 立普妥立普妥活性产物活性产物Trolox（一种抗氧化剂）（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比*Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P.研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎症作用更强第23页，共55页。

他汀的化学结构与安全性第24页，共55页他汀类药物主要不良反应肌病：发病率11人/10万/年;横纹肌溶解综合征：3.4人/10万/年肝衰：1人/100万/年;急性肾衰：0.3 0.9人/100万/年;外周神经病：12人/10万/年;关注药物间相互作用Am J Cardiol 2006;97;(8A);52C60C第25页，共55页FDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药与洛伐他汀并用。

否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第26页，共55页他汀类引发肝酶升高的特点他汀治疗的共性特征，具有剂量依赖性绝大多数转氨酶升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676第32页，共55页Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events:Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System2011 年12 月，京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了6种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;其指标包括比例报告比（PR。