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从PK/PD谈舒普深的给药方案宁波大学医学院附属医院 金海英一、背景介绍CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）细菌株数％ 细菌株数％大肠埃希菌1679427.21其他嗜血杆菌1770.29克雷伯菌属1212119.64拉乌尔菌属1140.18不动杆菌属1012016.40多源菌属750.12铜绿假单胞菌825713.38志贺菌属770.12肠杆菌属38166.18产碱杆菌520.08嗜麦芽窄食单胞菌24443.96奈瑟菌属300.05变形杆菌属18352.97罗尔斯顿菌属280.05沙雷菌属10591.71丛毛单胞菌250.04流感嗜血杆菌9681.57普罗威登菌属210.03沙门菌属8771.42气单胞菌属210.03柠檬酸杆菌属7891.28黄杆菌属150.02伯克霍尔德菌属7701.25金杆菌属150.02其他假单胞菌5230.85博特菌属60.01摩根菌属2980.48其他910.15莫拉菌属2910.47合计61709100.0药代动力（PK）学参数 • 生物利用度(F) • 峰浓度(Cmax，Cpeak) • 达峰时间(Tmax 或Tpeak￿) • 表观分布容积(Vd) • 半衰期(T1／2)￿ • 清除率(CL) • 消除速率常数(Ke) • 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)药效学(PD)参数 体 外： 1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验 4.PAE,PA SME,PALE体 内： 1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数药代动力学 与药效学关 系图二、给药频次计算方法时间CmaxMICT﹥ ﹥MIC：时间依赖型血药浓度简单示意图浓度同样的AUC 下，如果 MIC比较大 呢？MIC• T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药 间隔时间的比值T>MIC% =T>MIC% =T>MIC 给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度时间MIC浓度T>MICTime Above MIC Predicts β-lactam Efficacy• Bacteriostatic and bactericidal activity of β- lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1• Carbapenems have shortest % time > MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins11. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.% Time > MICStatic (%)Bactericidal* (%)Cephalosporins35 - 4060 - 70Penicillins3050Carbapenems2040*3 log reduction in colony-forming units.MIC = minimum inhibitory concentration头孢类：头孢类：T>MIC >35~40%T>MIC >35~40%起效起效T>MIC> 60~70%T>MIC> 60~70%保证有效细菌清除保证有效细菌清除每天有24h X 60%=14.4，需要至少维持14h头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（ 32ug/ml）• 不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时 ，维持时间约为7h,14.4÷7=2次。

结合前面 一张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制 50%肠杆菌科头孢哌酮的折点 (MIC µg/ml)纸片法： S：≥21 I：16-20 R:≤15 微量肉汤法：S：16 I：32 R:64浙江大学医学院附属邵 逸夫医院头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布柱状图如果累计相加,60%产 ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC 需要到162014年1.1~12.31舒普深对鲍曼不动 耐药率（纸片法）>21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加 ，累积抑菌率>70%PK/PD参数模拟 （头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）T>MICs 60%以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到6小时由此得出：– MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.4÷5=3次– 每天至少给药3次，才能抑制60%– 如果抑制80-90%呢？用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限1. 涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax ， T1/2 ， Time over MIC =40% 2. 涉及的公式：一级动力学过程有公式： A=A0（ 1/2）n 3. 计算结果：q8h 给药比q12h给药的敏感限低对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩 短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中 介的细菌变为敏感23药效学/药动学（PK/PD）原则 ——头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数不动杆 菌属大肠埃 希菌铜绿假 单胞菌产气肠 杆菌T>MIC90(%)头孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在难治的革 兰阴性耐药菌中T>MIC90%均达到50％以上嗜麦芽窄食 单胞菌阴沟肠 杆菌头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较T>MIC90(%)3gQ81.5 Q126gQ121.5gQ83gQ63gQ12舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清 除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌 清除率在耐药时也可取得疗效二、给药剂量的计算FDA最新版（2015年3月）头孢哌酮说明书FDA头孢哌酮说明书舒普深国内说明书格兰阴性目标菌群：非产酶6小时后，血清浓度大约8ug/ml霍普金斯 抗菌指南 （2015- 2016）氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25） ，3.0 q4h 相当于舒巴坦6g每 日浙江大学医学院附属邵逸夫医院CRAB治疗-含舒巴坦制剂• 对不动杆菌具有固有的抗菌活性. • 根据体外药敏实验结果选择用药. • 降低感染死亡率. • 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐 剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的 安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统 计学差异.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.被抑 制 不 动 杆 菌 累 计 %舒巴坦的浓度 μg/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布Ø醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；Ø碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3％；Ø鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性细胞膜天然的低通透性结论• 覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，最好2.0q6h• 非发酵菌：头孢哌酮/舒巴坦敏感性高，至少2.0q8h，最好2.0q6h• 关注不同的感染部位，不同的目标细菌，不同的生理状况，个体化治疗• 最好2.0q6h2015-12-27金海英。