自身免疫性疾病相关检测.ppt

自身免疫性自身免疫性疾病相关检测疾病相关检测Qingmao Gengl自自体免疫性疾病（体免疫性疾病（Autoimmune disease），亦作自体免疫问），亦作自体免疫问题，是一种人体内自己的免疫系统攻击自己身体正常细胞题，是一种人体内自己的免疫系统攻击自己身体正常细胞/组织组织/器官器官的疾病，就是正常的免疫能力下降，而异常的免疫能力却突的疾病，就是正常的免疫能力下降，而异常的免疫能力却突显的一种问题显的一种问题l自身免疫病的特点：自身免疫病的特点：1.多数病因不明，常呈自发性或特发性；多数病因不明，常呈自发性或特发性；2.多数病程较长，多呈反复发作和慢性迁延过程；多数病程较长，多呈反复发作和慢性迁延过程；3.某些具有遗传倾向；某些具有遗传倾向；4.多数疾病女性多于男性；多数疾病女性多于男性；5.多数患者血清中可以检测到抗核抗体或其它自身抗体；多数患者血清中可以检测到抗核抗体或其它自身抗体；自身免疫性疾病自身免疫性疾病l分类：系统性，组织器官特异性分类：系统性，组织器官特异性l目前主要的疾病包括：目前主要的疾病包括：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮混合性结缔组织病混合性结缔组织病天疱疮相关疾病天疱疮相关疾病干燥综合征干燥综合征白塞病白塞病慢性炎症性肠病慢性炎症性肠病硬皮病硬皮病新生儿红斑狼疮新生儿红斑狼疮I I型糖尿病型糖尿病多肌炎多肌炎/ /皮肌炎皮肌炎药物性狼疮药物性狼疮肺肾综合征肺肾综合征类风湿性关节炎类风湿性关节炎自身免疫性肝病自身免疫性肝病神经系统疾病神经系统疾病磷脂综合征磷脂综合征ANCAANCA相关血管炎相关血管炎不孕不育性疾病不孕不育性疾病主主 要要 疾疾 病病涉及的科室：风湿免疫科、皮肤科、呼吸内科、血液科、肾内科、消化科、骨科、保健科、神经内科等。

传统定义：针对传统定义：针对细胞核成分细胞核成分的自身抗体的总称的自身抗体的总称广义定义：针对广义定义：针对细胞内所有抗原细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称对成分的自身抗体的总称对ANA                    的理解不再局限于核成分，而是指核酸和核蛋白抗体的总称的理解不再局限于核成分，而是指核酸和核蛋白抗体的总称ANA的靶抗原分布：的靶抗原分布：                     细胞核细胞核 整个细胞，包括细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等整个细胞，包括细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等ENA：抗可提取核抗原，包括：抗可提取核抗原，包括RNP/Sm, Sm, SSA, SSB, Scl-70和和Jo-1等等             六种靶抗六种靶抗 原原抗核抗体的定义抗核抗体的定义抗核抗体主要检测方法抗核抗体主要检测方法l间接免疫荧光法：最经典，金标准！间接免疫荧光法：最经典，金标准！l酶联免疫吸附试验（酶联免疫吸附试验（ELISA）：可定量）：可定量l免疫印迹法（免疫印迹法（WB）：特异性非常好）：特异性非常好l线性酶免：兼顾特异性、敏感度线性酶免：兼顾特异性、敏感度l放射免疫法：灵敏度好放射免疫法：灵敏度好抗核抗体的主要检测方法抗核抗体的主要检测方法美国风湿学会美国风湿学会( (ACR) )立场声明立场声明• HEp-2 细胞包含大约细胞包含大约100 至至150 种自身抗原种自身抗原• 其它初筛方法仅具有少量自身抗原其它初筛方法仅具有少量自身抗原 (8-10)…大约大约 35% SLE患者和患者和IFT-ANA阳性患者在其阳性患者在其它初筛实验中为阴性结果它初筛实验中为阴性结果…建议：建议：• IFT-ANA仍然为仍然为ANA检测的金标准检测的金标准!ANA检测检测间接免疫荧光法间接免疫荧光法(IFT) 抗原谱完整抗原谱完整 (细胞核、细胞浆细胞核、细胞浆) 检测检测ANA的金标准，具有很高的敏感性和特异性的金标准，具有很高的敏感性和特异性 基质组合基质组合: HEp-2细胞细胞+灵长类肝灵长类肝根据产生的荧光模型、靶抗原的分布分类如下：根据产生的荧光模型、靶抗原的分布分类如下：ANA核均质型核均质型：：DNADNA、、组蛋白和核小体等组蛋白和核小体等核膜型核膜型：板层素、：板层素、gp210gp210等等核颗粒型核颗粒型核仁型核仁型：：Scl-70Scl-70、、RNARNA多聚酶、多聚酶、PM-SclPM-Scl和原纤维蛋白等和原纤维蛋白等核浆点型核浆点型：着丝点、核点等：着丝点、核点等胞浆颗粒型胞浆颗粒型：线粒体、：线粒体、Jo-1Jo-1、、核糖体等核糖体等胞浆纤维型胞浆纤维型：波形蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白等：波形蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白等分裂期细胞阳性分裂期细胞阳性：纺垂体、中间体、中心粒等：纺垂体、中间体、中心粒等核糖核蛋白：核糖核蛋白：SmSm、、nRNPnRNP、、SS-ASS-A、、SS-BSS-B细胞核细胞核细胞浆细胞浆KuKu细胞周期蛋白：细胞周期蛋白：I I型（型（PCNAPCNA））和和IIII型型抗核抗体荧光结果核型核型对应的主要抗体（不的主要抗体（不仅限于）限于） 对应的主要疾病（不的主要疾病（不仅限于）限于）核均核均质型型主要为DNA、组蛋白和核小体等系统性红斑狼疮（比如DsDNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体等）和药物性狼疮（比如抗组蛋白抗体）等。

核核颗粒型粒型主要为Sm、nRNP、SS-A、SS-B、Ku、PCNA等主要是系统性红斑狼疮（比如Sm抗体、nRNP抗体PCNA抗体和抗Ku抗体），干燥综合征（比如SS-A和SS-B抗体），重叠综合征（抗Ku抗体）等核仁型核仁型主要为Scl-70、RNA多聚酶、PM-Scl和原纤维蛋白等主要是进行性系统性硬化症以及重叠综合症（进行性系统性硬化症和肌炎的重叠综合征）等核膜型核膜型主要为板层素、gp210等主要是原发性胆汁性肝硬化等核核浆点型点型主要为着丝点、核点等主要是局限型进行性系统性硬化症（抗着丝点抗体）和原发性胆汁性肝硬化（抗核点抗体）等胞胞浆颗粒型粒型主要为线粒体、Jo-1、核糖体等主要是原发性胆汁性肝硬化（比如抗线粒体抗体）、肌炎（Jo-1抗体）、系统性红斑狼疮（核糖体P蛋白）等，同时还有一些其它的自身免疫性疾病等胞胞浆纤维型型主要为波形蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白等自身免疫性肝炎（肌动蛋白抗体）以及其它的一些自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎等荧光结果滴度的解读荧光结果滴度的解读抗体滴度抗体滴度临床意义临床意义1:100可疑阳性可疑阳性1:320弱阳性，提示可能存在相关疾病弱阳性，提示可能存在相关疾病1:1000中等阳性，提示可能存在相关疾病中等阳性，提示可能存在相关疾病1:3200强阳性，高度提示存在相关疾病强阳性，高度提示存在相关疾病1:10000极强的阳性，高度提示存在相关疾病极强的阳性，高度提示存在相关疾病SLE诊断标准（诊断标准（ACR2009年修订）年修订）ANA检测的临床意义检测的临床意义系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮活动期活动期非活动期非活动期药物诱导的红斑狼疮药物诱导的红斑狼疮混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（MCTD、、Sharp综合征）综合征）类风湿性关节炎类风湿性关节炎进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症多发性肌炎及皮肌炎多发性肌炎及皮肌炎干燥综合征干燥综合征慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎其它风湿病其它风湿病正常人正常人 95－－10080－－10010010020－－4020－－5085－－9530－－5070－－8030－－40265-10抗核抗体谱项目介绍抗核抗体谱项目介绍欧蒙印迹法欧蒙印迹法 ———— 实验原理实验原理实验原理1.将抗原包被在固相膜片上，然后将膜片固定在合成膜条上。

2.若样本阳性，血清/浆中的特异性抗体与固相上的抗原结合3.结合的抗体与碱性磷酸酶标记的抗人抗体结果4.加入色原/底物液产生颜色反应5.依据所包被的抗原，可在相同条件下同时检测多种抗体ANA-3G 检测项目检测项目自身抗体自身抗体特异性特异性%阳性阳性率率%RNP/Sm99.228.1Sm96.911.4SS-A92.756.7SS-B96.331.2Scl-7099.640.7PM-Scl99.13.7Jo-199.17.7Cenp B98.029.6PCNA98.62.9dsDNA92.232.9核小体97.849.1核小体+dsDNA95.655.2组蛋白98.342.4核糖体P蛋白99.47.1ANA-3G各项自身抗体的临床意义各项自身抗体的临床意义1RNP/Sm9Cenp B2Sm10PCNA3SS-A11dsDNA4Ro-5212核小体5SS-B13组蛋白6Scl-7014核糖体P蛋白7PM-Scl15AMA-M28Jo-1SLESjSSclMCTDPBCPM/DM话题话题: ANA全抗原检测与特异性检测全抗原检测与特异性检测全抗原检测与特异性检测全抗原检测与特异性检测HEp-2 cells + primate liver+ANA profile 3G协和医院的临床研究协和医院的临床研究 常规检测常规检测n=500IFT-n=167IFT-/Lineblot+n=15*临床诊断临床诊断 AIDn=8协和医院的临床研究协和医院的临床研究•SSA and/or Ro52+ (n=11), •Histone+ (n=1),• Scl-70+ (n=1), •Jo-1+ (n=1), •M2+ (n=1)疑似病例疑似病例n=3协和医院的临床研究协和医院的临床研究 最新研究最新研究 IFT为阴性时，为阴性时，LIA的符合率为的符合率为74.8%LIA为阳性时，为阳性时，IFT的符合率为的符合率为81.1%最新研究最新研究IFT为阴性，而为阴性，而LIA为阳性的为阳性的206例患者中例患者中明确诊断明确诊断AID组组78（（37.86%））怀疑待查组怀疑待查组83（（40.29%））非非AID组组45（（21.84））最新研究最新研究原文中的讨论原文中的讨论最新研究最新研究最终的结论最终的结论ACR的申明的申明 荧光阳性而靶抗原阴性荧光阳性而靶抗原阴性如果所有的已知靶抗原都是阴性，那做荧光检测的意义是什么？如果所有的已知靶抗原都是阴性，那做荧光检测的意义是什么？案例分析案例分析l47岁的中年妇女，临床症状提示可能岁的中年妇女，临床症状提示可能SLE，但，但ANA靶抗原检测全部阴性。

靶抗原检测全部阴性l由于受到血清学检测结果的干扰，最终得出的诊断为皮肤结节性多动脉炎由于受到血清学检测结果的干扰，最终得出的诊断为皮肤结节性多动脉炎l专家提出质疑，要求用专家提出质疑，要求用IFT方法重新检测方法重新检测ANA，发现为强阳性发现为强阳性l根据根据ANA-IFT的阳性结果，最终修正结果为的阳性结果，最终修正结果为SLE，由于正确的诊断，患者，由于正确的诊断，患者得到了良好的治疗得到了良好的治疗l结论：不明靶抗原的结论：不明靶抗原的ANA荧光阳性，是具有诊断意义的荧光阳性，是具有诊断意义的案例分析案例分析SLE诊断标准（诊断标准（ACR2009年修订）年修订）慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3ü侵犯皮肤和多脏器的一种全身性自身免疫病。

ü某些不明病因诱导机体产生多种自身抗体(如抗核抗体等)，导致：1.自身抗体与相应自身抗原结合为循环免疫复合物，通过III型超敏反应而损伤自身组织和器官；2.抗血细胞自身抗体与血细胞表面抗原结合，通过II型超敏反应而损伤血细胞系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE））l临床发病特点临床发病特点 发病率发病率: 40/100,000(北欧北欧);200/100,000(非洲非洲);250,000 (美国美国) 患者寿命患者寿命:4年年/50%(1950); 15/80%(当前当前); 20岁诊断岁诊断/35岁死亡几率岁死亡几率1:6SLE – 各器官的表现各器官的表现关节炎关节炎 (至少至少2个关节个关节以上受累以上受累;96%)皮肤皮肤 (蝴蝶状皮疹蝴蝶状皮疹, 盘状狼疮盘状狼疮; 74%)血液系统受累血液系统受累 (贫血等贫血等; 60%)狼疮肾炎狼疮肾炎 (51%)浆膜炎浆膜炎 (胸膜炎胸膜炎, 心包炎心包炎; 77%)神经系统受累神经系统受累 (30%)l关于关于SLE的诊断经历了很长时间，其标准也不断修正和完善，的诊断经历了很长时间，其标准也不断修正和完善，基本上存在基本上存在4个标准：个标准：SLE标准1971年标准年标准较早的一个标准，皮肤黏膜指标多较早的一个标准，皮肤黏膜指标多1982年标准年标准沿用多年，非常经典，目前仍旧常用沿用多年，非常经典，目前仍旧常用1997年标准年标准敏感性敏感性95%，特异性，特异性85%2009年标准年标准敏感性敏感性94%，特异性，特异性92%1.颊部红斑：固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位，不累及鼻唇沟。

2.盘状红斑：片状高起的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓，老的病变可发生萎缩性瘢痕3.光过敏：对日光有不寻常的反应引起皮疹，从病史得知或医生观察到4.口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般无痛性5.关节炎：非糜烂性关节炎，累及2个或更多的外周关节，特征为压痛、肿胀、积液 6.浆膜炎：       a、胸膜炎——明确的胸膜炎性疼痛史，经医生听到摩擦音或有胸腔积液       b、心包炎——心电图（ECG）记录，或心包摩擦音，或心包积液的证据 1982年标准年标准7.肾脏病变：     a、持续性蛋白尿，尿蛋白的定量每日超过0.5g或定性实验> + + +     b、细胞管型，可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型等或混合性8.神经病变：     a、癫痫——没有诱发药物或已知的代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱     b、精神病——没有药物影响或已知的代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱9.血液学改变：   a、溶血性贫血——伴有网织红细胞增多   b、白细胞减少——2次或多次低于4.0×109/L   c、淋巴细胞减少——2次或多次低于1.5×109/L   d、血小板减少——在没有药物影响下低于100×109/L。

1982年标准年标准10. 免疫学异常：   a、阳性LE细胞反应   b、抗DNA抗体和抗天然DNA抗体滴度异常   c、抗Sm抗体阳性，存在抗Sm核抗原的抗体   d、假阳性梅毒血清试验，至少持续6个月，并经梅毒螺旋体固定试验或荧光螺旋抗体吸收试验证实11.抗核抗体：      在任何恰当时间和在没有用药诱发“药物性狼疮”综合征的情况下，免疫荧光或其它相应的试验检测出抗核抗体滴度的改变n用于临床研究鉴别病人，在任何观察期间，如上述11条标准中有4条条以上同时出现，可以认为病人有系统性红斑狼疮1982年标准年标准临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮表现；2.慢性皮肤狼疮表现；3.口腔或鼻咽部溃疡；4.脱发5.炎性滑膜炎，有>2个外周关节肿痛或压痛伴晨僵；6.浆膜炎；7.肾脏病变：尿蛋白>0.5g/24h，或有RBC管型；8.神经病变：癫痫发作或精神失常，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎9.溶血性贫血10.WBC > 4 X 109/L至少一次，或淋巴细胞< 1 X 109/L至少一次；11.血小板<100 X 109/L至少一次2009年标准年标准免疫学诊断标准1.ANA滴度高于正常值；2.抗dsDNA高于参考值；3.抗Sm抗体;4.抗磷脂抗体阳性，即狼疮抗凝物阳性，梅毒血清学试验假阳性，抗心磷脂抗体水平升高；5.补体降低，包括C3、C4和CH50；6.直接抗人球蛋白（Comb’s）实验阳性（非溶血性贫血状态）。

2009年标准年标准确诊条件：l肾活检证实为LN（免疫荧光技术）：肾小球基底膜广泛的Ig、C3、C4、C1q沉积——“满堂亮”l满足以上4条标准（包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准）与以前标准的差别：l明确分为两类标准：临床标准和免疫学标准l增加了自身抗体的种类和比重2009年标准年标准SLE相关自身抗体相关自身抗体靶抗原靶抗原阳性率（阳性率（%））dsDNA30～～90Sm5～～30核糖体核糖体P蛋白蛋白5～～15核小体核小体50～～95PCNA3ssDNA70～～95组蛋白40～～80U1-RNP15～～40SS-A20～～60SS-B10～～20Ku5～～10心磷脂、β2-GP120～～40高特异性抗体高特异性抗体核均质型核均质型HEp-2-Cells/Primate liverEUROIMMUN- 检测方法检测方法: IIFT, Farr-法法 (RIA), ELISA or Blot 抗抗dsDNA 自身抗体自身抗体IIFT dsDNA HEp-2Crith. luciliael高度特异性抗体高度特异性抗体l70%患者阳性患者阳性l滴度与疾病活动性相关滴度与疾病活动性相关l抗体滴度上升但临床症状不明显的患者，抗体检测后抗体滴度上升但临床症状不明显的患者，抗体检测后5年内年内80%患者进入活动期患者进入活动期抗抗dsDNA抗体与抗体与SLE用两种或两种以上的方法进行检测！用两种或两种以上的方法进行检测！l靶抗原：靶抗原：dsDNA-组蛋白组蛋白-复合物的构象决定簇复合物的构象决定簇l方法：方法：IIFA、、ELISA、、Blotl临床意义：临床意义：SLE，阳性率，阳性率50～～95%；特异性：接近；特异性：接近100%抗核小体抗体抗核小体抗体与与SLEnANuA与疾病的活动性相关性强（SLEDAI score）—— Su et al., ClinImmunol122: 115-120, 2007抗核小体抗体抗核小体抗体与与SLE抗核小体抗体与与SLE 抗核小体抗体与狼疮性肾炎抗核小体抗体与狼疮性肾炎LNTP(%)LN(%)CON(%)ANuA79189Anti-dsDNA434133LNTP = lupus nephritis requiring renal transplantationLN = biopsy proven lupus nephritisCON = SLE patients without nephritis• 狼疮肾炎是狼疮肾炎是SLE的一种潜在的严重并发症的一种潜在的严重并发症 (高达高达 50%)• ~ 1.2% 需要进行肾移植的患者有狼疮肾炎需要进行肾移植的患者有狼疮肾炎 伴有狼疮肾炎的严重伴有狼疮肾炎的严重SLE的生物标记物的生物标记物Stinton et al., Lupus 15: 394-400, 2007U1-nRNP and SmAnti-SmAnti-U1 RNPMCTD: 95-100%SLE: 15-40%SLE: 5~30%Anti-Sm and SLEAnti-SmSensitivitySpecificitySLE vs. HealthySLE: n=15697~41%93~100%Healthy: n= 978Weighted mean24%100%SLE vs. other rheumaticSLE: n=152310~50%58~100%Other rheumatic: n=2843Weighted mean30%96%Elizabeth Benito-Garcia et al., Elizabeth Benito-Garcia et al., Arthritis Care & ResearchArthritis Care & Research 51 (6), 2004, 103051 (6), 2004, 1030––10441044Anti-RNP and SLEAnti-RNPSensitivitySpecificitySLE vs. HealthySLE: n=10303~46%98~100%Healthy: n= 662Weighted mean25%99%SLE vs. other rheumaticSLE: n=11988~69%25~99%Other rheumatic: n=2287Weighted mean27%82%Elizabeth Benito-Garcia et al., Elizabeth Benito-Garcia et al., Arthritis Care & ResearchArthritis Care & Research 51 (6), 2004, 1030 51 (6), 2004, 1030––10441044l核糖体核糖体60S亚单位的亚单位的3个蛋白：个蛋白：P0, P1, P2. 在羧基末端有相同的免疫反应表位。

在羧基末端有相同的免疫反应表位核糖体核糖体P抗原的五聚体复合物抗原的五聚体复合物抗抗核糖体核糖体P蛋白蛋白抗体抗体*systemicsclerosis, Sjögren‘s syndrome, dermato-/polymyositis抗抗核糖体核糖体P蛋白蛋白抗体与抗体与SLECohortnAnti–ribP positiveSLE36034 (9.4%)Other collagenoses * 790Healthy blood donors2060对对SLE 接近接近100% 特异性；特异性；9.4% 阳性率抗抗核糖体核糖体P蛋白蛋白抗体与抗体与SLECohortnAnti-ribP positiveSLE18510 (5.4%)MCTD210SS550SSc660RA890HD1000Specificity310100%对对SLE 接近接近100% 特异性；特异性；5.4% 阳性率细胞周期蛋白细胞周期蛋白I型（型（PCNA））靶抗原：靶抗原：细胞周期依赖性表达细胞周期依赖性表达(S-期期)三聚体三聚体(36 kDa)，是，是DNA多聚酶的辅因子并多聚酶的辅因子并参与参与DNA 修复调控修复调控检测检测: IIFT, Blot临床意义临床意义: SLE高特异性高特异性(阳性率阳性率3～～7%), 特异性接近特异性接近100%。

与肾脏和与肾脏和CNS及血小板减少相关及血小板减少相关l全抗体检测实验：间接免疫荧光法（全抗体检测实验：间接免疫荧光法（IIFT）） （抗核抗体）（抗核抗体）l单抗体检测实验：单抗体检测实验：ELISA或或Blot实验实验 （（dsDNA，，Sm，，U1-RNP，核小体，核糖，核小体，核糖体体P蛋白，蛋白，PCNA，，C1q等）等）SLE相关抗体检测慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3干燥综合征干燥综合征（（SjS））l干燥综合症又名舍格伦综合症。

英文名称为干燥综合症又名舍格伦综合症英文名称为Sjögren’s syndromel国内调查证实，人群中患病为国内调查证实，人群中患病为0.29％～％～0.77％；西方国家人群中患病率％；西方国家人群中患病率在风湿性疾病中占第二位，女性占在风湿性疾病中占第二位，女性占90％以上，多在中年以后发病％以上，多在中年以后发病l是自免疫疾病的一种，具体来讲是自身的免疫细胞攻击并破坏自身功能是自免疫疾病的一种，具体来讲是自身的免疫细胞攻击并破坏自身功能正常的正常的分泌腺分泌腺，主要以侵犯，主要以侵犯泪腺泪腺、、唾液腺唾液腺等外分泌腺为主，又称为自身等外分泌腺为主，又称为自身免疫性外分泌腺体病免疫性外分泌腺体病干燥综合征干燥综合征l主要表现为干燥性角膜、结膜炎、口腔干燥症或伴发类风湿性关主要表现为干燥性角膜、结膜炎、口腔干燥症或伴发类风湿性关节炎等其它风湿性疾病，它可累及其他系统如呼吸系、消化系、节炎等其它风湿性疾病，它可累及其他系统如呼吸系、消化系、泌尿系、血液系、神经系以及肌肉、关节等泌尿系、血液系、神经系以及肌肉、关节等 造成多系统、多器官造成多系统、多器官受损 l本病可以单独存在，亦可出现在其他自身免疫病中。

单独存在者本病可以单独存在，亦可出现在其他自身免疫病中单独存在者为为原发性原发性干燥综合征（干燥综合征（pSS ），而继发于类风湿性关节炎、系统），而继发于类风湿性关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病者为性硬皮病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病者为继发性继发性干燥综干燥综合征（合征（sSS ）SS 常见症状常见症状1.口鼻干口鼻干：吞咽馒头之类的食物困难，舌面干燥、溃疡或光滑如镜面吞咽馒头之类的食物困难，舌面干燥、溃疡或光滑如镜面 2.眼干泪少眼干泪少：异物感，眼睑反复化脓性感染，甚至视力下降异物感，眼睑反复化脓性感染，甚至视力下降 3.龋齿：多个不易控制的龋齿，牙齿变黑，小片脱落龋齿：多个不易控制的龋齿，牙齿变黑，小片脱落 4.腮腺腮腺、颌下腺反复肿大、疼痛颌下腺反复肿大、疼痛 5.全身乏力、低热、肌肉关节痛、肌无力全身乏力、低热、肌肉关节痛、肌无力 6.阴道、皮肤干燥阴道、皮肤干燥、瘙痒，紫癜样皮疹，结节性红斑瘙痒，紫癜样皮疹，结节性红斑 l本病是一种预后较好的自身免疫病，仅有少数患者有合并淋巴瘤的危险有内本病是一种预后较好的自身免疫病，仅有少数患者有合并淋巴瘤的危险。

有内脏损害者经恰当治疗，大多可缓解脏损害者经恰当治疗，大多可缓解l及早发现，正确治疗，可预防因长期干燥造成的口眼干燥及肾、肺、肝脏等脏及早发现，正确治疗，可预防因长期干燥造成的口眼干燥及肾、肺、肝脏等脏器的损害器的损害Classification criteria for SS眼部症状眼部症状组织病理学组织病理学唾液腺唾液腺口腔症状口腔症状自身抗体自身抗体眼部指标眼部指标Classifation for SSSS 诊断诊断1.新修订的干燥综合征诊断标准要求同时存在迹象、病征及实验室检验结果才能确诊2.病人报告的病征必须同时包括眼部及口腔的病理现象，例如每天眼睛干燥并持续三个月以上，以及需要喝水才能咽下食物等3.客观的取证则包括前面提到的泪液分泌试验以及玫瑰色染色法(或类似的其它染色法)，同时组织病理学的检查也应该显示出小唾液腺焦点淋巴浸润德情况4.实验室血清学诊断，即应该检测出SS-A和/或SS-B自身抗体5.在诊断时，需要排除以下情况：曾对头部及颈部进行过放射疗法；处于淋巴癌早期；患有丙型肝炎、艾滋病、结节病或者移植器官排斥等疾病；使用抗胆碱药物后未超过其四倍代谢时间等SS antibodyAntigenSensitivity (%)SS-A（（60kDa））40～～95Ro-5281SS-B (La, 47kDa)40～～95ssDNA30～～60RANA70唾液腺排出道唾液腺排出道40～～60类风湿因子类风湿因子60～～80抗抗SSA/SSB抗体抗体SS-A, SS-B and Ro-52SS-A and Ro-52Boire et al., 1995:    -Ro-52抗体不与SS-A抗原结合                                -纯化的SS-A 抗原不包含Ro-52 抗原Anti-Ro52nRo52在在SS中阳性率较高，疾病特异性较差！中阳性率较高，疾病特异性较差！ 在很多自免疾病中都出现，在很多自免疾病中都出现，指示作用！指示作用！—— Meyer, Schlumberger et al., 4th Asian Congress on Autoimmunity, Singapore, Sep. 2009DiseasenAnti-Ro52 positiveSS8881%Scl8128%DM/PM2631%SLE21038%MCTD2119%RA1655%Anti-Ro52:不同组别中均可出现不同组别中均可出现具有一定的提示意义！具有一定的提示意义！l全抗体检测实验：间接免疫荧光法（全抗体检测实验：间接免疫荧光法（IIFT）） （抗核抗体）（抗核抗体）l单抗体检测实验：单抗体检测实验：ELISA或或Blot实验实验 （（SS-A和和SS-B））SS实验室诊断慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3系统性硬化症系统性硬化症l系统性硬化症（硬皮病）是一种以皮肤各系统系统性硬化症（硬皮病）是一种以皮肤各系统胶原纤维硬化胶原纤维硬化为特为特征的结缔组织疾病。

征的结缔组织疾病l本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位患者以女性较本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位患者以女性较多，女性与男性之比约为多，女性与男性之比约为3∶ ∶1发病年龄以发病年龄以20～～50岁多见 常见症状常见症状1.-表皮硬化表皮硬化2.-指端硬化，爪型手指端硬化，爪型手3.-面具脸面具脸(嘴周边出现皱纹嘴周边出现皱纹,嘴唇变薄嘴唇变薄)4.-毛细血管扩张毛细血管扩张(表面血管永久性扩张表面血管永久性扩张)5.-表皮钙质沉着表皮钙质沉着(血管壁与皮肤钙化血管壁与皮肤钙化)临床分类临床分类分为两大类：分为两大类：临床类型临床类型临床表现临床表现自身抗体及阳性率自身抗体及阳性率局限型局限型纤维化仅局限于指端、胳膊和脸部；纤维化仅局限于指端、胳膊和脸部；纤维化发生数年前就已经出现雷诺现象；纤维化发生数年前就已经出现雷诺现象；常伴肺动脉高压；常伴肺动脉高压；抗着丝点抗体抗着丝点抗体50～～90%弥散型弥散型病程发展较快；病程发展较快；大面积皮肤受累；大面积皮肤受累；至少累计一种以上内脏器官；至少累计一种以上内脏器官；抗抗Scl-70抗体抗体30%在进行诊断时，应将在进行诊断时，应将实验室结果实验室结果和和临床表现临床表现结合！结合！SSc 自身抗体自身抗体常见自身抗体常见自身抗体Sensitivity抗着丝点抗体抗着丝点抗体12 ~ 43%抗抗Scl-70抗体抗体18 ~ 30%抗原纤维蛋白抗体抗原纤维蛋白抗体6 ~ 8%抗抗RNA 多聚酶抗体多聚酶抗体2 ~ 23%抗抗PM-Scl抗体抗体1 ~ 16%抗着丝点抗体抗着丝点抗体HEp-2-Cells/Primate liver抗着丝点抗体l靶抗原靶抗原:–着丝点着丝点-DNA联合蛋白联合蛋白:–CENP (A, B, C, D)l检测方法检测方法: IIFT, ELISA, Blotl临床意义临床意义:–局限性局限性PSS (CREST-Syndrome)–经常出现在经常出现在:硬皮病硬皮病-PBC-重叠综合症重叠综合症抗抗Scl 70抗体抗体HEp-2-Cells/Primate liver:抗Scl-70抗体l靶抗原靶抗原:–DNA-拓扑异构酶拓扑异构酶I (100 kDa)–DNA双螺旋复制和转录双螺旋复制和转录l检测方法检测方法:–IIFA, ELISA, Blotl临床意义临床意义:–弥散性硬皮病的诊断标志弥散性硬皮病的诊断标志(50-75%)。

–预后预后:较着丝点阳性的患者病情更严重较着丝点阳性的患者病情更严重 anti-CenpB and anti-Scl-70 autobodySystemic sclerosisn = 295 Anti-Scl-70 positivenegativeAnti- CenpBpositive1 (0.34%)106 (35.93%)negative66 (22.37%)122 (41.36%)n 只检测只检测Scl-70会导致会导致35.93%漏诊！漏诊！ n 58.3%的的Scl患者分别出现患者分别出现Scl-70或或CenpB阳性，阳性， 同时检测有利于提高阳性率！同时检测有利于提高阳性率！抗抗RNA聚合酶聚合酶I抗体抗体HEp-2-Cells/Primate liverEUROIMMUN抗原纤维蛋白抗体抗原纤维蛋白抗体HEp-2-Cells/Primate liver:EUROIMMUN抗抗PM-Scl抗体抗体HEp-2-Cells/Primate liverAnti-PM-Scll靶抗原靶抗原:–PM-Scl: 11到到16 个多肽复合物个多肽复合物–在在rRNA和一些和一些U-snRNAs剪接中起作用剪接中起作用l检测方法检测方法:–IIFT, ELISA, Blotl临床意义临床意义:–重叠综合症的诊断标志重叠综合症的诊断标志，表现为肌炎和硬皮病症状，表现为肌炎和硬皮病症状(阳性率阳性率50-70%)。

SSc 自身抗体研究自身抗体研究l患者血清患者血清:129 份份SSc血清和血清和202份对照血清份对照血清 (50 PM/DM, 50 SLE, 42 RA, 60 HD)AntigenSensitivity (%)Specificity (%)Scl-706699CENP A1199CENP B1399RP115100RP1556100Fibrillin2100NOR-90499Th / T1698PM-Scl-75799PM-Scl-1001298Ku699PDGFR1100所有抗原的血清命中率为所有抗原的血清命中率为85.3%85.3%！！SSc 自身抗体检测自身抗体检测1、全抗原检测实验：间接免疫荧光法、全抗原检测实验：间接免疫荧光法 （抗核抗体）（抗核抗体）2、纯抗原检测实验：、纯抗原检测实验：ELISA或印迹或印迹（抗（抗Scl-70, CENP A, CENP B, RP11, RP155, Fibrillin, NOR-90, Th / T1, PM-Scl, Ku, PDGFR抗体）抗体）慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎多肌炎/皮肌炎皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3多肌炎多肌炎/皮肌炎皮肌炎 （（PM/DM））l属自身免疫性肌肉炎症性疾病。

机体产生多种抗肌肉组织的自身抗体，属自身免疫性肌肉炎症性疾病机体产生多种抗肌肉组织的自身抗体，为系统性结缔组织疾病，临床表现为为系统性结缔组织疾病，临床表现为肌肉炎症肌肉炎症和和特征性皮炎特征性皮炎主要有多肌炎和皮肌炎两种有多肌炎和皮肌炎两种l本病并不少见，发病率低于系统性红斑狼疮和进行性系统性硬化症，本病并不少见，发病率低于系统性红斑狼疮和进行性系统性硬化症，但比结节性多动脉炎高男女之比为但比结节性多动脉炎高男女之比为1:2任何年龄组的人都可以发任何年龄组的人都可以发病，但发病率最高的是病，但发病率最高的是40~60岁者，或为岁者，或为5~15岁的儿童岁的儿童典型症状典型症状症状症状: --肌肉疼痛肌肉疼痛/肌无力（比如肩膀、骨盆）肌无力（比如肩膀、骨盆） --皮肤症状皮肤症状: --红斑红斑 --膝盖膝盖/手指关节处皮肤异变手指关节处皮肤异变 --皮肤褪色皮肤褪色实验室抗核抗体检测实验室抗核抗体检测抗核抗体和细胞浆抗体抗核抗体和细胞浆抗体 LE细胞约细胞约10%阳性，抗核抗体约阳性，抗核抗体约1/5～～1/3病例阳性，核型主要为微小病例阳性，核型主要为微小斑点型①①抗抗J0-1抗体抗体：抗原为组胺酰：抗原为组胺酰tRNA全成酶，抗胞浆抗体，全成酶，抗胞浆抗体，PM中阳性率为中阳性率为30%～～40%，，DM中＜中＜5%，儿童型，儿童型DM中罕见。

亦可见于重叠综合征尤其伴有干燥综中罕见亦可见于重叠综合征尤其伴有干燥综合征患者其间质性肺部疾患密切关联合征患者其间质性肺部疾患密切关联②②抗抗Mi-2抗体抗体：：Mi-2抗原为一核蛋白，约抗原为一核蛋白，约8%病例阳性，儿童型病例阳性，儿童型DM及伴恶性肿瘤及伴恶性肿瘤的的DM偶见③③抗抗PM-1/PM-Scl抗体抗体：抗原为核仁蛋白，阳性率为：抗原为核仁蛋白，阳性率为8～～12%，亦可见于与硬皮，亦可见于与硬皮病重叠的病例病重叠的病例实验室抗核抗体检测实验室抗核抗体检测④④抗抗PL-7抗体抗体：即抗苏氨酰：即抗苏氨酰tRNA合成酶抗体，肌炎患者中阳性率为合成酶抗体，肌炎患者中阳性率为3%～～4%⑤⑤抗抗PL-12抗体抗体：即抗丙氨酰：即抗丙氨酰tRNA合成酶抗体，阳性率为合成酶抗体，阳性率为3%，在非肌炎患，在非肌炎患者中抗者中抗PL-7和和PL-12抗体均属罕见，两者与抗体均属罕见，两者与J0-1抗体相关的疾患为同一抗体相关的疾患为同一亚类肌炎亚类肌炎⑥⑥肌炎患者中发现的其他细胞浆抗体有：肌炎患者中发现的其他细胞浆抗体有：1））Fer抗体；抗体；2））Mas抗体，两者抗体，两者均属罕见；均属罕见；3））Ro/SS-A抗体和抗体和La/SS-B抗体，肌炎患者的阳性率通常为抗体，肌炎患者的阳性率通常为7%～～8%，常见于与其他结缔组织病重叠的病例；，常见于与其他结缔组织病重叠的病例；4）抗）抗U1SmRNP抗体，抗体，在在DM/PM患者中阳性率为患者中阳性率为10%～～15%。

PM/DM auto-antibodyAntigensensitivityJo-125～～35Mi-25PL-7、、PL-123～～4SRP少见少见PM-Scl8Ku（重叠综合征）（重叠综合征）30～～55ssDNA40～～50抗抗Jo-1抗体抗体HEp-2-cells/Primate liverAnti Jo-1l靶抗原靶抗原: Jo-1（组胺酰（组胺酰-tRNA合成酶）合成酶）l检测方法检测方法: IIFA, ELISA, Blotl临床意义临床意义: 对多肌炎具有高度特异性（阳性率对多肌炎具有高度特异性（阳性率25～～35%）） Jo-1: 病情严重的标志常与肺纤维化有关（病情严重的标志常与肺纤维化有关（70%））氨酰基氨酰基-tRNA-合成酶合成酶抗抗Mi-2抗体抗体 HEp-2-Cells/Primate liverEUROIMMUNAnti Mi-2l靶抗原靶抗原: 多组分系统；多组分系统； 与组蛋白乙酰基转移酶和核小体重塑活性有关的主要抗原（与组蛋白乙酰基转移酶和核小体重塑活性有关的主要抗原（218kDa））l临床意义临床意义: 肌炎肌炎5-15%（主要是皮肌炎）（主要是皮肌炎）抗抗Ku抗体抗体HEp-2-Cells/Primate liverAnti Ku (P70/P80)l靶抗原靶抗原: DNA结合的非组蛋白和结合的非组蛋白和DNA依赖的蛋白酶异源二聚体依赖的蛋白酶异源二聚体l分析方法分析方法: IIFA，，Blotl临床意义临床意义: PM/Scl-重叠综合症重叠综合症30-55% SLE 5-10%其他与肌炎相关的抗体其他与肌炎相关的抗体Anti-SRPAnti-PL-12肌炎相关肌炎相关抗体抗体-1—— Rönnelidet al., Autoimmun Rev, 2009患者血清：患者血清：153 份份肌炎患者血清：肌炎患者血清：（其中（其中50 DM，，89 PM，，4 juvenile DM，，10 IBM））77 份份对照血清：对照血清：（（26 SjS，，26 SLE，，25 SSc））所有抗原的血清学命中率：：26%26%Auto-antibodysensitivityspecificityMi-23%100%Ku3%97%PM/Scl-1007%100%Jo-112%99%PL-72%100%PL-120%100%SRP5%97%肌炎相关肌炎相关抗体抗体-2—— Ghirardelloet al., AutoimmunRev, 2009患者血清：患者血清：208208份份肌炎患者血清：肌炎患者血清：214214份份对照血清：对照血清：（（ 50 HD，65 SLE，34 SSc，21 SjS，13 非自身免疫性肌病，23 CTD-相关性肌炎，8 关节病））所有抗原的血清学命中率：：37%37%Auto-antibodysensitivityspecificityMi-24%98%Ku5%95%PM/Scl-1004%100%Jo-121%100%PL-7 or PL-124%100%1.全抗体检测实验：全抗体检测实验：IIFT（抗核抗体）（抗核抗体）2.单抗体检测实验：单抗体检测实验：ELISA或或Blot（（Jo-1，，Mi-2，，Ku，，PL-7，，PL-12，，SRP等）等）肌炎相关抗体检测肌炎相关抗体检测慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA = Anti-Neutrophil Cytoplasm Autoantibodieswilliam2009_Fifty years of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)AAV相关疾病相关疾病                                        IIF染色型染色型     特异性靶抗原抗体特异性靶抗原抗体 韦格纳氏肉芽肿韦格纳氏肉芽肿(WG)                 c, p(少见少见)     PR3(85%),MPO(10%) 显微型多动脉炎显微型多动脉炎(MPA)               c, p                PR3(30%),MPO(70%) 坏死性新月体肾小球肾炎坏死性新月体肾小球肾炎           p, c(少见少见)     PR3(25%),MPO(65%)（（NCGN）） 过敏性肉芽肿性血管炎过敏性肉芽肿性血管炎(CSS)     p, c(少见少见)     PR3(10%),MPO(60%) 结节性多动脉炎结节性多动脉炎(PAN)                低阳性率低阳性率      PR3( 5%),MPO(15%)抗肾小球基底膜疾病抗肾小球基底膜疾病                     p                    MPO(30%)（（抗抗GBM病）病）ANCA临床意义临床意义(1)：原发性系统性小血管炎：原发性系统性小血管炎 相关疾病相关疾病                                           IIF染色型染色型      特异性靶抗原抗体特异性靶抗原抗体 炎症性肠病炎症性肠病   溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎(UC, 60-80%)                         p, a                     BPI , lamina ？？其它其它   克克罗罗恩恩病病(Crohn’s病病, 10-20%)                     p, a                     BPI,  lamina ？？其其它它自身免疫性肝病自身免疫性肝病   原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC, 70-88%)           p, a                     actin? BPI ,其它其它   原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC, 3-18%)             p, a                    actin? BPI ,其它其它   自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(AIH)                                   p, a                    actin? BPI ,其它其它 结缔组织病结缔组织病   系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)                                  p, a                     LF, CG,MPO(少见少见)   类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)                                    p, a                     LF, CG,MPO (少见少见)   Felty综合征综合征                                                    p, a                     LF, CG,MPO(少见少见)ANCA临床意义临床意义(2)：：IBD/ALD/CTD 相关疾病相关疾病                                       IIF染色型染色型         特异性靶抗原抗体特异性靶抗原抗体药物性药物性ANCA阳性血管炎阳性血管炎  药物性狼疮药物性狼疮(DIL)                                         p                      MPO （（常见）常见） LF,HEL  甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进(PTU治疗治疗)                        p, a                   MPO,LF,HEL,BPI,其它其它呼吸系统炎性疾病呼吸系统炎性疾病  囊性纤维化囊性纤维化(CF)                                          a, p                     BPI（（91%））  原发性支气管扩张症原发性支气管扩张症                                  a, p                     BPI，，其它其它  原发性支气管扩张原发性支气管扩张                                      a, p                     BPI，，其它其它感染性疾病感染性疾病  细菌细菌(心内膜炎、呼吸道感染心内膜炎、呼吸道感染)                   a, p                     BPI，，CG，，其它其它  病毒病毒(HIV感染感染)                                            a, p                    不明不明  真菌真菌(着色真菌病着色真菌病)                                       a, p                    不明不明  原虫原虫(急性疟疾、侵袭性阿米巴感染急性疟疾、侵袭性阿米巴感染)       a, p                    CG，，PR3ANCA临床意义临床意义(3)：药物性：药物性 /感染性疾病感染性疾病诊断标准诊断标准（（Chapel Hill Consensus Conference,1994））韦格纳肉芽肿（韦格纳肉芽肿（WG））：鼻或口腔炎症浸润；：鼻或口腔炎症浸润； 痛性或无痛性口腔溃疡；胸痛性或无痛性口腔溃疡；胸部影像学异常：部影像学异常： 发现结节、浸润或空洞；血尿：发现结节、浸润或空洞；血尿： 红细胞红细胞> 5 /HP 或见红细或见红细胞管型；活组织检查胞管型；活组织检查: 见动脉、小动脉壁内、血管周、血管外区域肉芽肿浸见动脉、小动脉壁内、血管周、血管外区域肉芽肿浸润润  。

 （（≥2））Churg-Srauss综合征（综合征（CSS））：哮喘：：哮喘： 发作时可闻及哮鸣音或呼气相弥散发作时可闻及哮鸣音或呼气相弥散的高调的啰音；外周血嗜酸性粒细胞增多的高调的啰音；外周血嗜酸性粒细胞增多 > 0. 10；单神经病变、多发性单；单神经病变、多发性单神经病变或多神经病变；肺部浸润：神经病变或多神经病变；肺部浸润： 游走性和一过性肺部浸润；游走性和一过性肺部浸润；副鼻窦异常：急、慢性副鼻窦炎，副鼻窦异常：急、慢性副鼻窦炎， 副鼻窦压痛，副鼻窦压痛， 或影像学提示副鼻窦混浊；或影像学提示副鼻窦混浊；病理：病理： 活组织检查发现动脉、小动脉或静脉周围嗜酸性粒细胞聚集活组织检查发现动脉、小动脉或静脉周围嗜酸性粒细胞聚集≥4））显微镜下多动脉炎（显微镜下多动脉炎（MPA））：活检示小血管的坏死性血管炎和：活检示小血管的坏死性血管炎和(或或)没有明没有明显免疫沉积的肾小球肾炎；多个脏器受累；呼吸系统无肉芽肿炎症显免疫沉积的肾小球肾炎；多个脏器受累；呼吸系统无肉芽肿炎症临床症状临床症状+病理活检病理活检敏感性约敏感性约80%，特异性，特异性>90%临床实际应用中的问题临床实际应用中的问题 1（以（以WG为例）为例）1.  传统观念：发病率低，无意识。

传统观念：发病率低，无意识鼻塞、流涕、鼻出血鼻塞、流涕、鼻出血→耳鼻喉科耳鼻喉科咳嗽、咳痰、咯血咳嗽、咳痰、咯血→呼吸科呼吸科血尿、泡沫尿血尿、泡沫尿→  肾内科肾内科甲状腺受累甲状腺受累→内分泌科内分泌科…….康春燕,中国人民解放军总医院南楼呼吸科..2010误诊误治误诊误治（误诊率（误诊率44%：中国人民解放军总医院）：中国人民解放军总医院）2.  症状不典型，涉及科室多：症状不典型，涉及科室多：鼻损害：拟诊鼻疾病鼻损害：拟诊鼻疾病  8例，例，3例做过鼻中隔、例做过鼻中隔、鼻甲、鼻窦等切除术鼻甲、鼻窦等切除术当疗效不佳时，仍未当疗效不佳时，仍未考虑本病考虑本病张孔.中山大学附属第一医院内科.2010病历病历-WG男，男，50岁因发热、咳嗽、右下胸部疼痛岁因发热、咳嗽、右下胸部疼痛3 个月，左耳流脓伴同侧头痛个月，左耳流脓伴同侧头痛6天天入我院3个月前无明显诱因出现发热，右下胸痛，体温个月前无明显诱因出现发热，右下胸痛，体温38. 5 ℃左右，伴左右，伴咳嗽、咳少量白痰，当地肿瘤医院查血常规正常，多次痰找结核杆菌阴性，咳嗽、咳少量白痰，当地肿瘤医院查血常规正常，多次痰找结核杆菌阴性， 行胸部行胸部CT 检查示右下肺斑片状阴影，检查示右下肺斑片状阴影， 行行B 超引导下经皮穿刺肺活检，病超引导下经皮穿刺肺活检，病理报告为炎性改变。

对症治疗理报告为炎性改变对症治疗20余天，体温下降，胸痛缓解，复查胸部余天，体温下降，胸痛缓解，复查胸部CT病灶无明显吸收为明确诊断病灶无明显吸收为明确诊断行右下肺叶切除术行右下肺叶切除术，术后病理报告为炎性假，术后病理报告为炎性假瘤，术后无发热，有轻微咳嗽，咳少许脓痰，出院瘤，术后无发热，有轻微咳嗽，咳少许脓痰，出院北京大学深圳医院，临床误诊误治，北京大学深圳医院，临床误诊误治，2007出院第出院第3天出现发热，左耳疼痛、流脓，左侧头痛，天出现发热，左耳疼痛、流脓，左侧头痛， 咳嗽加重，再次入我院咳嗽加重，再次入我院查体：体温查体：体温37. 7 ℃ ，脉搏，脉搏88 /min，呼吸，呼吸20 /min，血压，血压120 /80 mmHg意识清，左耳道内红肿、流脓，识清，左耳道内红肿、流脓， 浅表淋巴结不大，胸部切口红肿，无流脓，浅表淋巴结不大，胸部切口红肿，无流脓，两肺呼吸音弱，左下肺有湿啰音，两肺呼吸音弱，左下肺有湿啰音， 心率心率88 /m in，， 律齐查血白细胞律齐查血白细胞12 × 109 /L，， 中性粒细胞中性粒细胞0. 95，血红蛋白，血红蛋白114 g /L，红细胞沉降率，红细胞沉降率140mm /h；尿；尿蛋白蛋白( - ) ，， 隐血隐血( 2+ ) ；； 肝肾功能正常；抗链球菌溶血素肝肾功能正常；抗链球菌溶血素O 正常，类风湿因正常，类风湿因子子127 Ku /L(正常参考值正常参考值0~ 21 Ku /L)，，C 反应蛋白反应蛋白16. 9 mg /L(正常参考值正常参考值0~ 8mg /L)。

复查胸部复查胸部CT示右上、左下肺部出现阴影示右上、左下肺部出现阴影诊断：诊断：1. 化脓性中化脓性中耳炎；耳炎；2. 右下肺切除术后切口感染；右下肺切除术后切口感染；3.  肺部感染肺部感染病历病历-WG病历病历-WG予左氧氟沙星抗感染治疗予左氧氟沙星抗感染治疗,，并于入院第，并于入院第3天行左乳突根治术，术中见乳突天行左乳突根治术，术中见乳突气房充满肉芽肿及脓液，听骨被肉芽肿包围术后病理报告：慢性中耳炎，气房充满肉芽肿及脓液，听骨被肉芽肿包围术后病理报告：慢性中耳炎， 脓液、血液培养均阴性术后仍发热，脓液、血液培养均阴性术后仍发热， 咳嗽、咳痰症状加重，痰中带血丝，咳嗽、咳痰症状加重，痰中带血丝，胸部切口化脓渗脓液复查胸部胸部切口化脓渗脓液复查胸部CT 示两肺有多个大的团块状病灶示两肺有多个大的团块状病灶考虑考虑金黄色葡萄球菌感染金黄色葡萄球菌感染，予，予万古霉素万古霉素抗感染及支持、对症处理抗感染及支持、对症处理查查c-ANCA ( + ) ，，PR3 ( + )，， MPO ( + )结合病人胸部阴影特点，中结合病人胸部阴影特点，中耳化脓及耳化脓及ANCA 阳性，尿隐血阳性，尿隐血( 2 + )，考虑，考虑WG。

予泼尼松予泼尼松30 mg，每日，每日1 次口服；环磷酰胺次口服；环磷酰胺1 g，每日，每日1次静脉滴注，次静脉滴注， 后改用环磷酰胺后改用环磷酰胺50 mg，， 每日每日1次口服治疗第次口服治疗第3天体温下降，咳嗽、咳痰症状缓解，切口流脓减天体温下降，咳嗽、咳痰症状缓解，切口流脓减少行支气管镜检查示左肺上下叶、右肺上叶及左侧支气管黏膜苍白，少行支气管镜检查示左肺上下叶、右肺上叶及左侧支气管黏膜苍白， 左肺下叶背段左肺下叶背段C 亚段有脓性分泌物，亚段有脓性分泌物， 右侧支气管中间支气管开口处黏膜右侧支气管中间支气管开口处黏膜隆起，凹凸不平，隆起，凹凸不平， 见一鱼泡样新生物，其上血管丰富，见一鱼泡样新生物，其上血管丰富， 管腔高度狭窄，管腔高度狭窄，气管镜不能进入，有中量脓性分泌物，气管镜不能进入，有中量脓性分泌物， 取活检，取活检， 报告为报告为WG继续上述继续上述治疗，病人精神、症状逐渐好转，切口逐渐愈合，复查血象、尿常规正治疗，病人精神、症状逐渐好转，切口逐渐愈合，复查血象、尿常规正常，但仍有咳嗽，常，但仍有咳嗽， 痰中带血，带泼尼松出院痰中带血，带泼尼松出院病历病历-WGl组织活检属有创检查术式，得到患者同意首先应有较充分的组织活检属有创检查术式，得到患者同意首先应有较充分的     理由。

理由l活检阳性率：鼻腔活检阳性率不足活检阳性率：鼻腔活检阳性率不足50%（活检部位的局限、（活检部位的局限、   取材组织小、人为致组织变态）：取材组织小、人为致组织变态）：多次、多部位活检多次、多部位活检l组织活检并不能进行病程跟踪组织活检并不能进行病程跟踪临床实际应用中的问题临床实际应用中的问题 2IF +c-ANCA +p-ANCA +ELISA +PR3 +MPO +IF + andELISA +敏感性敏感性67%(46/69)42%(29/69)25%(17/69)55%(38/69)35%(24/69)20%(14/69)52%(36/69)特异性特异性93%(731/787)96%(759/787)96%(759/787)99%(779/787)99%(781/787)99.7%(785/787)99%(782/787)阳性预阳性预测值测值45%(46/102)51%(29/57)51%(29/57)83%(38/46)80%(24/30)88%(14/16)88%(36/41)阴性预阴性预测值测值97%(731/754)95%(759/799)95%(759/799)96%(779/810)95%(781/826)93%(785/840)96%(782/815)更大样本量的验证更大样本量的验证John H.2001_Test Characteristics of Immunofluorescence and ELISA Tests in 856 Consecutive Patients with Possible ANCA-Associated ConditionsANCA在非在非AAV中的比例中的比例(2001)ANCA在非在非AAV中的比例中的比例(2003)Diagnosis nIIF +PR3 +MPO +多器官衰竭患者多器官衰竭患者991822WG1814122肺部疾病肺部疾病29500阳性率（阳性率（%））多器官衰竭患者多器官衰竭患者16WG78肺部疾病肺部疾病17DIMITRIOS VASSILOPOULOS,Prevalence of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies in Patients With Various Pulmonary Diseases or Multiorgan Dysfunction.2003ANCAANCA与与IBDIBD（炎症性肠病）（炎症性肠病）1-21742.8-44.311.6亚洲亚洲新加坡新加坡印度印度中国中国UCdistrict单位：单位：/10万万亚太地区炎症性肠病处理共识意见，胃肠病学，亚太地区炎症性肠病处理共识意见，胃肠病学，2006.67%pANCA慢性炎症性肠病（慢性炎症性肠病（CIBD））相关自身抗体相关自身抗体靶抗原靶抗原 阳性率阳性率 （（%）） 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 克隆恩病克隆恩病§小肠杯状细胞小肠杯状细胞28 0§pANCA76 7§胰外分泌腺和排出道胰外分泌腺和排出道 2 39§酿酒酵母酿酒酵母 4 70 各项指标联合检测增加各项指标联合检测增加CIBD血清学诊断的命中率血清学诊断的命中率80%胰腺抗体+酿酒酵母抗体39%胰腺抗体70%酿酒酵母抗体溃疡性结肠炎 83%小肠杯状细胞抗体+ pANCA28%小肠杯状细胞抗体76%pANCA克罗恩病抗胰外分泌腺抗体：猴胰腺抗胰外分泌腺抗体：猴胰腺靶抗原：胰腺外分泌腺细靶抗原：胰腺外分泌腺细 胞及排除道胞及排除道基质：基质： 猴胰腺猴胰腺相关疾病：克隆恩病相关疾病：克隆恩病39％％抗酿酒酵母抗体：酿酒酵母涂片抗酿酒酵母抗体：酿酒酵母涂片靶抗原：酿酒酵母细胞壁成分靶抗原：酿酒酵母细胞壁成分基质：酿酒酵母基质：酿酒酵母相关疾病：克隆恩病相关疾病：克隆恩病70％％抗小肠杯状细胞抗体：猴小肠抗小肠杯状细胞抗体：猴小肠靶抗原：小肠杯状细胞靶抗原：小肠杯状细胞基质：猴小肠基质：猴小肠相关疾病：溃疡性结肠炎相关疾病：溃疡性结肠炎28％％萎缩性胃炎及恶性贫血相关自身抗体萎缩性胃炎及恶性贫血相关自身抗体靶抗原靶抗原 阳性率阳性率 （（%）） 萎缩性胃炎萎缩性胃炎 恶性贫血恶性贫血§抗胃壁细胞抗体（抗胃壁细胞抗体（PCA））60 90§抗内因子抗体（抗内因子抗体（IF）） 50抗胃壁细胞抗体：猴胃抗胃壁细胞抗体：猴胃靶抗原：胃壁细胞膜上靶抗原：胃壁细胞膜上H-K                          ATP酶酶基质：基质：       猴胃猴胃相关疾病：萎缩性胃炎相关疾病：萎缩性胃炎60％％       恶性贫血恶性贫血90％％乳糜泻/麸质过敏性肠病麸质敏感性肠病相关自身抗体麸质敏感性肠病相关自身抗体靶抗原靶抗原 阳性率（阳性率（%））§肌内膜肌内膜 90-100§麦胶蛋白麦胶蛋白 80-100§组织谷氨酰胺转移酶组织谷氨酰胺转移酶 91-100ESPGHAN-诊断标准诊断标准**European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 症状:- 腹泻- 低体重- 矮小- 继发性贫血 组织学:小肠活检:- 白细胞侵润- 皱壁增生- 小肠绒毛萎缩 血清标志 :- 抗-麦胶蛋白抗体 - 抗-肌内膜抗体- 抗-tTG 抗体麸质过敏性肠病无麸质饮食无麸质饮食——正常正常ANCA结果综合判读结果综合判读 —Judy Savige 20032000200320092008Professor Judy SavigeIF与与ELISA结果综合判断结果综合判断(1)IFELISAInterpretationC-ANCAPR3 3+/2+ ( 或或MPO 3+/2+ ) 活动期活动期WG, MPA( 包含肾脏局限性病变包含肾脏局限性病变) 及及 CSS。

系统性血管炎患者重新检测出系统性血管炎患者重新检测出ANCA提示复发提示复发C-ANCAPR3 –(或或1+) MPO –(或或 1+)治疗后、非活动期或复发治疗后、非活动期或复发WG/MPA/CSS慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病C-ANCA (atypical)PR3 – MPO –偶尔出现在慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病偶尔出现在慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病P-ANCAMPO 3+/2+ 活动期活动期MPA( 包含肾脏局限性病变包含肾脏局限性病变)及及CSS，有时见于，有时见于WG系统性血管炎患者重新检测出系统性血管炎患者重新检测出ANCA提示复发提示复发P-ANCAMPO –(or 1+)治疗后、非活动期或复发治疗后、非活动期或复发WG/MPA/CSS系统性血管炎患者重新检测出系统性血管炎患者重新检测出ANCA提示复发提示复发常见于慢性炎症性肠病及其他自身免疫性疾病常见于慢性炎症性肠病及其他自身免疫性疾病IF与与ELISA结果综合判断结果综合判断(2)IFELISAInterpretationa-ANCAPR3 –( or 1+) MPO –(or 1+)慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病。

慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病不会出现在不会出现在WG/MPA/CSSa-ANCAMPO 3+/2+ 不常见，无特异性不常见，无特异性可见于药物诱导的血管炎可见于药物诱导的血管炎C-ANCA –, PR3 1+P-ANCA –, MPO 1+治疗后、非活动期或复发治疗后、非活动期或复发WG/MPA/CSS偶尔出现在慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病偶尔出现在慢性感染、炎症性肠病及其他自身免疫性疾病ANA +MPO 3+/2+ 活动期活动期MPA( 包含肾脏局限性病变包含肾脏局限性病变)及及CSS，有时见于，有时见于WG系统性血管炎患者重新检测出系统性血管炎患者重新检测出ANCA提示复发提示复发ANA +MPO 1+不常见，无特异性不常见，无特异性治疗后、非活动期或复发治疗后、非活动期或复发WG/MPA/CSS系统性血管炎患者重新检测出系统性血管炎患者重新检测出ANCA提示复发提示复发常见于慢性炎症性肠病及其他自身免疫性疾病常见于慢性炎症性肠病及其他自身免疫性疾病慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病 (CICTD)慢性炎症性结缔组织病慢性炎症性结缔组织病(CICTD)Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)干燥综合征 (SS)系统性硬化症 (SSc)Rheumatoide Arthritis (RA)多肌炎/皮肌炎 (PM/DM)类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮 (SLE)ANCA 相关性血管炎 dsDNA and SmScl 70 and CenpBMyositis ProfileSSA and SSBRF and CCPMPO and PR3类风湿性关湿性关节炎炎n类风湿性关节炎又称类风湿类风湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以炎症性疾病，以慢性慢性、、对称性对称性、、多滑膜关节炎多滑膜关节炎和关节外病变为主要临和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。

该病好发于手、腕、足等床表现，属于自身免疫炎性疾病该病好发于手、腕、足等小关节小关节，，反复发作，呈反复发作，呈对称分布对称分布n最常见的慢性炎性关节病最常见的慢性炎性关节病 患病率：患病率：0.5% ～～ 1.0% 发病几率：发病几率：30-80 / 100,000 / year 75%患者为女性，在患者为女性，在35和和45之间以及之间以及>60年龄患者中多发年龄患者中多发类风湿性关湿性关节炎炎常常见症状症状l关节疼痛与压痛l关节肿胀l晨僵l关节摩擦音 诊断断标准准l早期发现可以较好地预防类风湿性关节炎的不可逆病变，因此早早期发现可以较好地预防类风湿性关节炎的不可逆病变，因此早期诊断是期诊断是RA诊断的第一要务，但诊断的第一要务，但RA通常由医师数次诊查之後才通常由医师数次诊查之後才能确定l有鉴於此，美国风湿有鉴於此，美国风湿协会协会（（American College of Rheumatology，简称为，简称为ACR）於一九八七年集合专家重新拟定）於一九八七年集合专家重新拟定一套简单而准确的诊断标准，目前，很多国家都采用这一标准一套简单而准确的诊断标准，目前，很多国家都采用这一标准。

另外，国内也提出了有关本病的诊断标准另外，国内也提出了有关本病的诊断标准 1987年年ACR标准准 1.晨僵 2.至少一个关节活动时疼痛或有压痛至少一个关节活动时疼痛或有压痛 3.至少一个关节肿胀（软组织肥厚或积液而非骨质增生）至少一个关节肿胀（软组织肥厚或积液而非骨质增生） 4.至少另一个关节肿胀（两个关节受累所间隔的时间应不超过至少另一个关节肿胀（两个关节受累所间隔的时间应不超过3个月） 5.对称性关节肿胀同时侵犯机体两侧的同一个关节（如果侵犯近侧指对称性关节肿胀同时侵犯机体两侧的同一个关节（如果侵犯近侧指间关节、掌指关节或趾关节时不需要完全对称）远侧指间关节的间关节、掌指关节或趾关节时不需要完全对称）远侧指间关节的累及不能满足此项标准累及不能满足此项标准 6.骨隆起部或关节附近伸侧的皮下结节骨隆起部或关节附近伸侧的皮下结节 7.标准的标准的X线片所见（除骨质增生外，必须有受累关节附近的骨质疏松线片所见（除骨质增生外，必须有受累关节附近的骨质疏松存在） 1987年年ACR标准准8.类风湿因子阳性类风湿因子阳性 9.滑膜液中粘蛋白凝固不佳滑膜液中粘蛋白凝固不佳 10.具有下述滑膜病理学改变中三个或更多：明显的绒毛增生；表层具有下述滑膜病理学改变中三个或更多：明显的绒毛增生；表层滑膜细胞增生及呈栅栏状；明显的慢性炎细胞滑膜细胞增生及呈栅栏状；明显的慢性炎细胞(主要为淋巴细胞主要为淋巴细胞和浆细胞和浆细胞)浸润及形成淋巴结的趋势；表层或间质内致密的纤维浸润及形成淋巴结的趋势；表层或间质内致密的纤维素沉积；灶性坏死。

素沉积；灶性坏死 11.皮下结节中的组织学改变应显示中心区细胞坏死灶，围绕着栅状皮下结节中的组织学改变应显示中心区细胞坏死灶，围绕着栅状增生的巨噬细胞及最外层的慢性炎细胞浸润增生的巨噬细胞及最外层的慢性炎细胞浸润1987年年ACR标准准l典型典型类风湿性关节炎：其诊断标准需上述项目中的类风湿性关节炎：其诊断标准需上述项目中的7项项在1～～5项项中，关节症状至少必须持续中，关节症状至少必须持续6周 l肯定肯定类风湿性关节炎：其诊断需上述项目中的类风湿性关节炎：其诊断需上述项目中的5项项在1～～5项中，项中，关节症状至少必须持续关节症状至少必须持续6周 l可能可能类风湿性关节炎：其诊断需上述项目中的类风湿性关节炎：其诊断需上述项目中的3项项，，1～～5项中至少项中至少有有1项其关节症状至少必须持续项其关节症状至少必须持续6周 l可疑可疑类风湿性关节炎：其诊断需下列各项中的类风湿性关节炎：其诊断需下列各项中的2项项，而且关节症状，而且关节症状的持续时间应不少于的持续时间应不少于3周：周： ①①晨僵 ②②压痛及活动时痛压痛及活动时痛(为医生所看到为医生所看到)，间歇或持续至少，间歇或持续至少3周。

周 ③③关节肿胀的病史或所见关节肿胀的病史或所见 ④④皮下结节皮下结节(为医生所看到为医生所看到) ⑤⑤血沉增快，血沉增快，C反应蛋白阳性反应蛋白阳性 ⑥⑥虹膜炎虹膜炎(除非在儿童类风湿性关节炎，否则价值可疑除非在儿童类风湿性关节炎，否则价值可疑) 1988年国内标准——1988年全国中西医结合风湿类疾病学术会议修订通过 ①①症状症状：以小关节为主，多为多发性关节肿痛或小关节对称性肿痛：以小关节为主，多为多发性关节肿痛或小关节对称性肿痛(单发者须认真与其他鉴别，关节症状至少持续单发者须认真与其他鉴别，关节症状至少持续6周以上周以上)，晨僵 ②②体征体征：受累关节肿胀压痛，活动功能受限，或畸形，或强直，部分：受累关节肿胀压痛，活动功能受限，或畸形，或强直，部分病例可有皮下结节病例可有皮下结节 ③③实验室实验室检查：检查：RF(类风湿因子类风湿因子)阳性，阳性，ESR(血沉血沉)多增快 ④④X线线检查：重点受累关节具有典型类风湿性关节炎检查：重点受累关节具有典型类风湿性关节炎X线所见l对具备上述症状及体征的患者，或兼有对具备上述症状及体征的患者，或兼有RF阳性，或兼有典型阳性，或兼有典型X线线表现者均可诊断。

并有如下分期表现者均可诊断并有如下分期 早期早期：绝大多数受累关节有肿痛及活动受限，但：绝大多数受累关节有肿痛及活动受限，但X线仅显示软组织肿胀及骨质线仅显示软组织肿胀及骨质疏松 中期中期：部分受累关节功能活动明显受限，：部分受累关节功能活动明显受限，X线片显示关节间隙变窄及不同程度线片显示关节间隙变窄及不同程度骨质腐蚀骨质腐蚀 晚期晚期：多数受累关节出现各种畸形或强直，活动困难，：多数受累关节出现各种畸形或强直，活动困难，X线片显示关节严重破线片显示关节严重破坏、脱位或融合坏、脱位或融合 1988年国内标准——1988年全国中西医结合风湿类疾病学术会议修订通过 2009年 RA分类标准和评分系统—— ACR / EULAR必要条件必要条件1.≥ 1个关节肿痛，并有滑膜炎症证据（临床、超声或个关节肿痛，并有滑膜炎症证据（临床、超声或MRI）；）；2.未分化关节炎需排除其他疾病所致关节炎症状和体征未分化关节炎需排除其他疾病所致关节炎症状和体征其他条件其他条件1.血清学试验（血清学试验（RF或抗或抗CCP抗体）阳性；抗体）阳性；2.受累关节种类（小或大关节）和数量；受累关节种类（小或大关节）和数量；3.滑膜炎病程；滑膜炎病程；4.急性炎症反应产物。

急性炎症反应产物诊断步骤——20091满足两项必要条件，并有影像学典型满足两项必要条件，并有影像学典型RA骨破坏改变，可确诊为骨破坏改变，可确诊为RA2无影像学典型无影像学典型RA骨破坏时，依据评分表（见后），骨破坏时，依据评分表（见后），> 6分确诊分确诊为为RA3根据关节受累情况，用树枝计算法判定（满足任意一项即可确根据关节受累情况，用树枝计算法判定（满足任意一项即可确诊诊RA）评分表评分表关节受累情况（关节受累情况（0～～5））分数分数1个大关节个大关节02～～10个中大关节个中大关节11～～3个小关节个小关节24～～10个小关节个小关节3> 10个关节（至少一个小关节）个关节（至少一个小关节）5血清学试验（血清学试验（0～～3））RF和抗和抗CCP抗体均阴性抗体均阴性0RF和抗和抗CCP抗体低滴度抗体低滴度2RF和抗和抗CCP抗体高滴度抗体高滴度3滑膜炎病程（滑膜炎病程（0～～1））< 6周周0≥ 6周周1急性炎症反应产物（急性炎症反应产物（0～～1））CRP和和ESR正常正常0CRP和和ESR升高升高1根据关节受累情况，用树枝计算法判定（根据关节受累情况，用树枝计算法判定（满足任意一项即可确诊满足任意一项即可确诊RA））1.> 10个关节（至少一个小关节），加血清学试验阳性或滑膜炎个关节（至少一个小关节），加血清学试验阳性或滑膜炎≥ 6周周或或ESR或或CRP升高三者之一；升高三者之一；2.4～～10个小关节，加血清学高滴度；如血清学低滴度，需加滑膜炎个小关节，加血清学高滴度；如血清学低滴度，需加滑膜炎病程病程≥6周和周和ESR或或CRP升高二者之一；升高二者之一；3.1～～3个小关节，加血清学高滴度及滑膜炎病程个小关节，加血清学高滴度及滑膜炎病程≥6周和周和ESR或或CRP升高二者之一；如血清学低滴度，则应同时满足滑膜炎病程升高二者之一；如血清学低滴度，则应同时满足滑膜炎病程≥6周和周和ESR或或CRP升高；升高；4.2～～10个中大关节，应血清学高滴度、滑膜炎病程个中大关节，应血清学高滴度、滑膜炎病程≥6周、周、ESR或或CRP升高同时存在。

升高同时存在树枝计算法树枝计算法鉴别诊断l在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别 鉴别诊断骨关节炎骨关节炎l该病为退行性骨关节病，发病年龄多在该病为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液手指骨关节等负重关节活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎常被误诊为类风湿关节 炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登（（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易）结节时易被视为滑膜炎骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者被视为滑膜炎骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常血沉正常，，类风湿因子阴性或低滴度阳性类风湿因子阴性或低滴度阳性。

X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成增生或骨疣形成痛风痛风l慢性痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中慢性痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧单侧第一跖趾关节或跗关节，第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石痛风石 鉴别诊断银屑病关节炎银屑病关节炎l银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但形，但类风湿因子阴性类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变且伴有银屑病的皮肤或指甲病变强直性脊柱炎强直性脊柱炎l本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别该病有以下特点关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。

该病有以下特点①①青年男性多见；青年男性多见；②②主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以以下肢不对称关节下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；受累为主，常有肌腱端炎；③③90-95%患者患者HLA-B27阳性；阳性；④④类风湿因子阴性类风湿因子阴性；；⑤⑤骶髂关节及脊柱的骶髂关节及脊柱的X线改线改 变对诊断极有帮助变对诊断极有帮助鉴别诊断断结缔组织病所致的关节炎结缔组织病所致的关节炎l干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体特征性临床表现和自身抗体其他其他l对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎（包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别n通过自身抗体的检测可以很好地进行确诊和鉴别诊断！通过自身抗体的检测可以很好地进行确诊和鉴别诊断！ 类风湿因子——RA非特异性抗体n定义: 抗IgG型免疫球蛋白自身抗体 n抗原: IgG FC段的CH2 和 CH3 区n敏感度: 60% ～ 80% IgM-RF:应用欧蒙 ELISA，患者中 71% (n = 93) n特异性: 非常有限 存在于很多风湿性或非风湿性的疾病和正常人中 (<60岁: 1-5%; >60岁: 5-30%) IgM-RF:应用欧蒙ELISA，正常人中 12% (n = 200)RA-特异性自身抗体特异性自身抗体抗含瓜氨酸蛋白抗体:§CCP (环瓜氨酸肽)§Sa§抗核周因子抗体 (APF)§抗角蛋白抗体(AKA)§抗丝集蛋白抗体 (AFA) 抗核周因子和抗角蛋白抗体食管 (大鼠) 上皮细胞 (口腔)抗角蛋白抗体 (AKA; 1979)抗丝集蛋白自身抗体(AFA  APF  AKA)敏感度: 35-80%特异性: 70-99%什么是丝集蛋白的 抗原位点?抗核周因子 (APF; 1964)靶抗原: 丝集蛋白靶抗原: 前丝集蛋白 丝集蛋白丝集蛋白 =上皮细胞表达的蛋白质, 连接角蛋白纤维.前体: 前丝集蛋白P丝集蛋白CitrCitrArgArgCitrArgP= 磷酸化 Arg = 精氨酸Citr = 瓜氨酸PPPPArgArgArgPPPPArgArgArgPPPPArgArgArg前丝集蛋白FilaggrinFilaggrinFilaggrin 将精氨酸替换为瓜氨酸Peptidylarginin-Deiminase (PAD)ArginineCitrulline 丝集蛋白的抗原位点丝集蛋白的抗原位点?! 应用应用合成瓜氨酸肽合成瓜氨酸肽进行实验进行实验 CCP——环瓜氨酸肽- 瓜氨酸肽：线状还是环状?X = 瓜氨酸瓜氨酸线型多肽:环形多肽:Schellekens et al., 2000 CCP = Cyclic Citrullinated Peptide（环瓜氨酸肽）多多 肽肽对对RA的敏感性的敏感性线线 状状49%环环 状状68%抗RA相关角蛋白抗体靶抗原：食管表皮中丝集蛋白和前丝集蛋白相关蛋白基质：大鼠食道相关疾病：类风湿关节炎早期诊断指标，特异性>95%，敏感性30-45%。

与疾病活动性及严重程度相关备注：与APF主要靶抗原重叠 抗CCP抗体与抗角蛋白抗体的比较阳性率 抗角蛋白抗体：42%; 抗CCP抗体：60%抗CCP抗体对RA的敏感性更高* IIFT滴度= 1:10（弱阳性）n = 62(RA 血清，Prof. Bossuyt, Belgium）抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体（间接免疫荧光法）（间接免疫荧光法）阳性阳性阴性阴性抗抗CCP抗体抗体（（ELISA））阳性阳性24 (38.7%)13 (21.0%)阴性阴性2 (3.2%)*23 (37.1%) 抗CCP抗体与RF：敏感性 敏感性相同 !RA 患者组患者组抗抗CCP抗体阳性血清抗体阳性血清(n=1151)RF-IgM 阳性血清阳性血清(n=959)新近诊断的新近诊断的RA79%76%患病两年以上的患病两年以上的RA80%82%对对RA的敏感性的敏感性80%79% 抗CCP抗体的临床意义n类风湿性关节炎的早期诊断： 在临床症状出现之前，抗CCP抗体即可出现阳性 在刚出现临床症状时，就开始合适的治疗 可减少不可逆的关节变形n阳性预告值如：抗CCP抗体阳性的患者，发展成为有关节损坏RA的几率高 抗CCP抗体：可出现于RA临床症状之前开始出现症状年（开始出现年（开始出现RA症状前）症状前）抗抗CCP抗体阳性的抗体阳性的 RA患者患者80%60%40%20%0%10 8 6 4 2~10%~50% ~70%Rantapäa-Dahlqvist et al., Arthritis Rheum, 200302550751000123抗CCP抗体阳性抗CCP抗体阴性（随访）年（随访）年%RA*25%93%抗抗CCP抗体抗体PPV 93%, NPV 75%Van Gaalen et al., Arthritis Rheum, Vol. 50, No. 3, March 2004, 709–715*根据ACR标准诊断从普通的关节炎（从普通的关节炎（UA）发展到）发展到RA(318名UA患者：22%抗CCP抗体阳性、22% IgM-RF阳性）抗CCP抗体：发展到RA的标志02550751000123IgM-RF阳性IgM-RF阴性随访（年）随访（年）31%75%IgM-RFPPV 75%, NPV 69% %RA*1.RF抗体：最好抗体：最好G/M分型分型2.抗抗CCP抗体抗体3.抗抗AKA抗体抗体4.抗抗APF抗体抗体RA实验室室检查其他疾病中的抗核抗体其他疾病中的抗核抗体自身免疫性肝病自身免疫性肝病 EUROIMMUN胞浆纤维型荧光：确定是否是平滑肌抗体，考虑自身免疫性肝炎胞浆颗粒型荧光：确定是否是线粒体，考虑原发性胆汁性肝硬化核点型荧光：考虑原发性胆汁性肝硬化核膜型荧光：考虑原发性胆汁性肝硬化核点型核点型 EUROIMMUN核点型抗体核点型抗体靶抗原靶抗原: 大分子、核间质结合多蛋白复合物大分子、核间质结合多蛋白复合物至少至少4种自身抗原：种自身抗原：Sp-100, PML, SUMO-1 和和 -2分析方法分析方法:IIFA, Blot临床意义临床意义:对对PBC有特异性有特异性(10-30%)抗核膜抗体抗核膜抗体EUROIMMUN抗细胞核膜抗体抗细胞核膜抗体靶抗原靶抗原: 核孔复合物、核孔复合物、Lamine细胞核孔复合体糖蛋白细胞核孔复合体糖蛋白210 (gp210)细胞核孔复合体糖蛋白细胞核孔复合体糖蛋白62 (p62)Lamin-B-受体受体Lamin A, B, C分析方法分析方法:IIFT, Blot，，ELISA临床意义临床意义:PBC gp210: 29%p62: 14-32%Lamin-B-受体受体: 1-3%抗线粒体抗体抗线粒体抗体 (AMA)HEp-2-Cells/Primate liver:细胞浆粗颗粒细胞浆粗颗粒: 抗线粒体抗体抗线粒体抗体 (AMA)靶抗原靶抗原: M1 — M9: M2 (丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶), M4 (亚硫酸氧化酶亚硫酸氧化酶), M9 (糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 a).分析方法分析方法:IIFA, ELISA, Blot临床意义临床意义:PBC 患者出现抗体患者出现抗体 M2, M4, M8 & M9M2: PBC标志性抗体标志性抗体 (阳性率阳性率 95%)M4 & M8: 阳性率较低或总伴有阳性率较低或总伴有M2阳性阳性M9: PBC早期出现早期出现 (82%)抗抗F肌动蛋白抗体肌动蛋白抗体EUROIMMUN胞浆纤维胞浆纤维: Anti-F-Actin靶抗原靶抗原: F-Actin抗原表位抗原表位分析方法分析方法:IIFA临床意义临床意义:I型自身免疫性肝炎型自身免疫性肝炎 (AIH)的重要自身抗体，阳性率的重要自身抗体，阳性率 40-90%自身抗体的自身抗体的预测价价值（（荧光）光） 多种相关自身抗体均可出现阳性多种相关自身抗体均可出现阳性临床症状出现之后临床症状出现之后临床症状出现之前临床症状出现之前？？？？？？如何开展研究？l美国国防血清库：包含有完整记录的美国国防血清库：包含有完整记录的3000万份服役军人的全血。

每个万份服役军人的全血每个现役军人每年需献血一次）现役军人每年需献血一次）l选取选取130个明确诊断为个明确诊断为SLE的军人，用其每年所献的血做回溯性研究的军人，用其每年所献的血做回溯性研究另选取（另选取390个对照）个对照）l将上述相关血样做将上述相关血样做ANA全抗原检测，及各全抗原检测，及各ANA靶抗原特异性检测靶抗原特异性检测研究方法l双链双链DNA…….第一个关注点dsDNA抗体的产生早于SLE临床诊断l最早在发病最早在发病9.3年年前出现前出现l平均出现时间为发病前平均出现时间为发病前2.2年年dsDNA抗体的产生早于SLE临床诊断l其他与其他与SLE相关的特异性抗体的全面审视，以及相互关系相关的特异性抗体的全面审视，以及相互关系下一个关注点自身抗体的产生早于SLE临床发生自身抗体产生的时间抗体特异性抗体特异性抗体特异性与出现时间的关系抗体出现时间弱强早晚RoLa磷脂抗体第一组dsDNA抗体第二组SmRNP第三组自身抗体阳性率的趋势自身抗体种数变化的趋势130例例SLE至少一种至少一种SLE抗体抗体ANA阳性阳性dsDNA SSASSB磷脂磷脂抗体抗体SmnRNP阳性比例阳性比例88%78%55%47%34%18%32%26%出现时间（年）出现时间（年）--2.23.41.2总结抗体早于临床症状的出现抗体早于临床症状的出现自身抗体的预测价值自身免疫性糖尿病自身免疫性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病相关自身抗体胰岛素依赖性糖尿病相关自身抗体靶抗原靶抗原 阳性率阳性率 （（%））§GAD 70-90§IA-2 60-70§胰岛素胰岛素 50§胰岛细胞胰岛细胞 74抗抗GAD抗体抗体猴小脑靶抗原：靶抗原：GAD基质：基质： 猴小脑和猴胰腺猴小脑和猴胰腺相关疾病：胰岛素依赖性糖尿病、相关疾病：胰岛素依赖性糖尿病、                  僵人综合症僵人综合症(抗抗GAD65kd））猴胰腺1.一般情况下，间接免疫荧光法（一般情况下，间接免疫荧光法（IIFT）是全抗体检测实验，不能）是全抗体检测实验，不能直接地与疾病相关联；因此需要做特异性抗体检测实验，比如直接地与疾病相关联；因此需要做特异性抗体检测实验，比如ELISA和和Blot，这样才能确定到底是哪个自身抗体阳性，从而确，这样才能确定到底是哪个自身抗体阳性，从而确定相关的疾病。

定相关的疾病小小 结结核核    型型 ——不能不能准确准确确定特定确定特定疾病疾病 *单抗体单抗体 —— 特异性结果，临床疾病相关特异性结果，临床疾病相关*注注：特殊疾病除外，如：特殊疾病除外，如AILD2.2.正常人也会出现假阳性结果，患者也会出现假阴性结果，因此需正常人也会出现假阳性结果，患者也会出现假阴性结果，因此需要正确看待实验结果：要正确看待实验结果：1 1）实验室诊断只能说明待测样本的血清）实验室诊断只能说明待测样本的血清学结果，并不能利用此结果对疾病诊断一刀切；学结果，并不能利用此结果对疾病诊断一刀切；2 2）正确看待弱）正确看待弱阳性结果，疾病早期、老年人或一过性等阳性结果，疾病早期、老年人或一过性等小小 结结实验室结果：辅助诊断实验室结果：辅助诊断临床临床 诊断：诊断：最为关键最为关键3.ANA的滴的滴度结果度结果非常非常重要重要l正常人、老年人、一过性阳性患者滴度均较低正常人、老年人、一过性阳性患者滴度均较低lANA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性就越大滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性就越大4.ANA核型判读核型判读l为下一步的确认实验提供指导为下一步的确认实验提供指导作用作用l判断特异性抗原检测结果判断特异性抗原检测结果的有效性的有效性小小 结结检测检测 方式：方式：两种稀释两种稀释滴度与核型：结果保证滴度与核型：结果保证THANKS。