苦参碱缓释片的制备及其释放度研究.doc

1苦参碱缓释片的制备及其释放度研究【摘要】 目的 制备苦参碱缓释片并考察其释放度方法 以羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为骨架材料，制备了 1 天给药 2 次的苦参碱缓释片，并进行体外累积释放度测定结果 苦参碱缓释片体外释药曲线符合 Higuchi 方程，r=0.999 0结论 该缓释片处方工艺简单可行，缓释效果明显 【关键词】 苦参碱缓释片；释放度；制备工艺；Higuchi 方程Abstract:Objective To prepare matrine sustainedrelease tablets and evaluate its release characteristics. Methods The matrine sustainedrelease tablets was prepared with HPMC and EC . The release rate of sustainedrelease tablets was tested by HPLC method. Results The release curve of matrine sustainedrelease tablets conformed to Higuchi formula, with r=0.999 0. Conclusion The method was simple and feasible, and the product had obvious sustainedrelease effects.Key words:matrine sustainedrelease tablets; release rate; Higuchi formula苦参碱是从豆科植物苦参苦豆子、广豆根等分离出来的四环的喹诺里西啶类生物碱。

其具有抑制乙型肝炎 HbeAg 复制，改善病理性肝炎症状与体征，抗癌、抗心律失常、抗肝纤维化、免疫抑制、抗炎、抗高血压血管重构等药理作用［1］临床使用的苦参碱制剂以注射剂为主，其消除半衰期只有 76 min，如果制成普通片，每日需口服 3～4 次，给治疗及患者带来诸多不便为方便患者用药，减少服药次数，方便患者的使用并降低药物不良反应的发生率，本文研制成含主药 200 mg/片的苦参碱缓释片，1 天给药 2 次，使其缓慢释出苦参碱，延长达峰时间，血药浓度变化平缓，以达到更好的治疗效果1 试药与仪器苦参碱(内蒙古启源药业有限责任公司)；苦参碱对照品（批号 110805-200306，中2国药品生物制品检定所）；羟丙基甲基纤维素（HPMC，K4M，Colorcon 公司）；乳糖（新西兰乳糖有限公司）；乙基纤维素（EC，上海峰鹤化工有限公司）；RCZ6C 型药物溶出度仪（上海黄海药检仪器有限公司)；TDP1.5 型单冲压片机（中南制药机械厂）；HP1100 高效液相色谱仪：紫外检测器、自动进样器（安捷伦公司）2 方法与结果2.1 苦参碱缓释片的制备将苦参碱、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖均过 60 目筛，加入适量黏合剂进行湿法制粒，40 ℃烘干，整粒，加入适量润滑剂，混合，压片。

2.2 缓释片含量测定方法2.2.1 色谱条件［2］ 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0.02 mol/L 磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节 pH 值至 3.5）甲醇（体积比 90∶10）为流动相；检测波长为 210 nm2.2.2 测定方法 取样品 10 片，用研钵研细，精密称取适量(约相当于苦参碱 50 mg)，置 100 mL 量瓶中，加甲醇 80 mL，超声振荡使苦参碱溶解,用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加流动相制成每 1 mL 中约含苦参碱 100 μg 的溶液，作为供试品溶液另取苦参碱对照品适量，精密称定，加流动相制成每 1 mL 中约含 100 μg 的溶液，作为对照品溶液照高效液相色谱法《中国药典2005 年版》二部（附录 V D）测定精密量取供试品溶液与对照溶液各 20 μL 分别注入液相色谱仪，记录色谱图按外标法以峰面积计算32.3 缓释片体外释放度测定方法2.3.1 标准曲线的制备 精密称取适量的苦参碱对照品 2 份，分别用 0.1 mol/L 盐酸溶液和 pH6.8 磷酸缓冲液溶解，制成 1.022 mg/mL 和 0.988 mg/mL 的对照品贮备液备用。

精密吸取 1.022 mg/mL 苦参碱对照品储备液，分别配制成20.4、51.1、102.2、163.5、204.4、255.5 μg/mL 的对照品溶液；精密吸取 0.988mg/mL苦参碱对照品储备液，分别配制成 19.8、49.4、98.8、158.1、197.6、247.0 μg/mL 的对照品溶液按“2.2”项的色谱条件和方法进行测定以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标作回归曲线，回归方程为 A=36.491C+3.449，r=0.999 9 和 A=35.774C-7.219，r=0.999 92.3.2 回收率和精密度试验 精密称取苦参碱对照品及处方量辅料，分别用 0.1 mol/L 盐酸溶液和 pH6.8 磷酸缓冲液配制成高、中、低 3 个浓度的溶液各 6 份，滤过按“2.2”项的色谱条件和方法进行测定日内、日间反复进样检测，考察日内与日间差以测得量与加入量比较，计算回收率及精密度平均回收率分别为（99.53±0.42）%和（99.68±0.38）%；日内 RSD 分别为 0.65%和 0.67%（n=6）；日间RSD 分别为 0.94%和 0.55%（n=6），均符合要求。

2.3.3 体外释放度测定 取本品 6 片，照释放度测定法《中国药典 2005 年版》二部（附录ⅩD 第一法），采用溶出度测定法（附录ⅩC）第一法的装置，前 2 h 以 0.1 mol/L 盐酸溶液 750 mL 为溶出介质，2 h 后在上述酸液中加入 0.2 mol/L 磷酸钠溶液 250 mL，继续运转；转篮转速为 100 r/min；温度（37±0.5）℃依法操作，在1、2、4、8、12 h 分别取溶液 5 mL，滤过，并即时向溶出杯中补充溶出介质 5 mL按“2.2”项的色谱条件和方法进行测定 2.4 处方筛选4在多次预试验的基础上，确定 HPMC、EC、乳糖为考察的 3 个因素，每个因素取3 个水平（见表 1），以释放度为考察指标，采用正交 L9(34 )实验，优化配方评价指标：设 Q 为期望值,［(Q2h-30％)2+(Q4 h-50％)2］1/2 反映了 2 h 和 6 h 时的释放度的偏差，此偏差愈小结果愈佳；12 h 时应释放 90%以上，Q 愈大结果愈佳，故令综合评分={Q12h-［(Q2 h-30％)2+(Q4 h-50％)2］1/2}×100，以此综合评分评价苦参碱缓释片的体外释放情况［3-4］。

结果见表 2、表 3表 1 正交设计因素水平表表 2 L9(34 )正交设计表 表 3 正交试验方差分析方差来源离差平方和自由度均方 FP值 A915.02457.567.00.05B201.62100.814.8C32.3216.24.6 误差 13.72方差分析结果表明：羟丙基甲基纤维素对苦参碱的释放有显著影响，乙基纤维素及乳糖对苦参碱的释放无影响结合直观分析，3 种辅料对苦参碱缓释片的体外释放的影响顺序为：羟丙基甲基纤维素＞乙基纤维素＞乳糖综合分析认为：处方 5 为最佳处方，即以 20%羟丙基甲基纤维素、6%乙基纤维素、12%乳糖制备的苦参碱缓释片，2 h 释药约 30%，4 h 释药约 50%，12 h 释药 90%以上，释药缓慢且较均匀，符合设计要求2.5 体外释药模型拟合按“2.3.3”项下的方法测得 6 片苦参碱缓释片的平均累积释药百分度分别为：1 h 为 17.90%，2 h 为 32.21%，4 h 为 53.08%，8h 为 81.34%，12 h 为 98.71%经拟合其释药模型符合 Higuchi 方程，y=33.169x-14.379，r=0.999 02.6 转篮转速对缓释片释放度的影响5按“2.3.3”项的方法进行试验，转篮转速分别为 50、100、150 r/min，释放度结果见图 1。

结果表明：转篮转速对释放度有一定影响，释放度随转篮转速的增大而逐渐增大2.7 处方工艺的重现性取不同批号的 3 批苦参碱缓释片，按“2.3.3”项的方法进行试验，释放度结果见图2结果表明 3 批苦参碱缓释片的释放度没有显著差异，表明本处方工艺的重现性较好2.8 稳定性试验将苦参碱缓释片置洁净容器中，分别于 60 ℃和 40 ℃恒温烘箱内，以及装有日光灯的光照箱中，照度为（4 500±500）LX 的条件下放置 10 d，于第 3 d、5 d 和 10 d取样观察并进行体外释放度试验；将苦参碱缓释片在室温放置 6 个月，在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样观察并作体外释放度试验结果在室温环境中的苦参碱缓释片较稳定，释放度无显著变化；而贮存于 40 ℃、60 ℃及强光照环境中的苦参碱缓释片释放度虽无显著变化，但显微黄色结果表明苦参碱易氧化，不宜存放在温度较高及有强光照射的地方，因此本品适宜存放阴凉干燥处3 讨 论3.1 采用 HPMC 和 EC 作为骨架材料，处方工艺简便，制得的缓释片缓释效果理想：2 h 释药约 30%，4 h 释药约 50%，12 h 释药 90%以上。

63.2 由苦参碱缓释片的体外释药数据拟合情况表明，苦参碱缓释片的释药模型符合 Higuchi 方程3.3 检测释放度的转篮转速对释放度有一定影响，释放度随转篮转速的增大而逐渐增大但前 2 h 的释药量变化不明显3.4 高温及强光照射试验表明，苦参碱缓释片中的苦参碱易被氧化变黄，故苦参碱缓释片宜在阴凉干燥处存放参考文献】［1］ 丁红，高英，玉荣．苦参碱成分的药理及药代动力学研究近况［J］．中医药研究，1995(4)：63-65.［2］ 李俊松．高效液相色谱法测定癌痛宁巴布剂中苦参碱含量［J］．时珍国医国药，2006，17（8）：1457-1459.［3］ 吕竹芬,欧有权.阿昔洛韦缓释片的制备及体外释药的研究［J］. 广东药学院学报，2002，18（4）：263-265.［4］ 冯淑华．盐酸奈福泮缓释片的制备和体外释放度［J］．北京联合大学学报，2006，20（2）：14-16.。