现代抗焦虑药物的综述 神经生物学论文.doc

现代抗焦虑药物的综述摘要近年来随着分了工物学和影像学技术的发展，极大地提高了对焦虑的神经生物学机制及 治疗药物的认识，促进了焦虑障碍临床药物治疗学的进步，与此相关的神经生化学、神经内 分泌学、神经电生理和神经影像学等技术已经成为当前药物治疗作用机制研究的重要手段 关键词抗焦虑神经生物药物1焦虑的定义及症状焦虑，被认为是内部机体面临外界恐惧条件时所产生的由“战斗一逃跑泊主反应进化而 来的一种自然情绪体验，如果内部坏境不恰当的反戚外部环境变化，就会导致机体一系列的 精神疾病，“焦虑症"便由此而来焦虑症又称焦虑性神经症，是以广泛性焦虑症（慢性焦虑 症）和发作性惊恐状态（急性焦虑症）为主要临床表现，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困 难、口干、尿频、尿急、出汗、震濒和运动性不安等症，其焦虑并非由实际威胁所引起,或 其紧张惊恐程度与现实情况很不相称2焦虑的分类2.1状态性焦虑由于某一种情境而引起的焦虑，情境改变时，焦虑随之消失但有时某种情境很特殊, 产生的焦虑十分强烈，有可能产生短暂的人格变化2.2特质性焦虑由于一个人的人格特点与众不同，在相同的情境中，其情绪反应的频度和强度也与众不 同例如，在与陌生人相处的时候，有的人就会出现这种特质性焦虑。

3焦虑的原因3. 1生物学因素，如遗传影响与生理因素； 3. 2心理因素，如认知、情绪等；3. ：3社会因素，如城市过密、居住空间拥挤、环境污染、紧张、工作压力过大等4抗焦虑的新药物4.1丫-氨基丁酸（gaIIIII[a-amino butyric acid, GABA）能GABA市谷氮酸合成，是中枢神经系统中含量最多.最重要的抑制性神经递质，GABA神经受体是脑内分布最广泛的神经受体，bl前根据英受体结构和介导方式的茅异可分为GABA-A、GABA-B. GABA-C三种类型，在焦虑障碍的研究中最为关注的是前二种亚型4.1. 1GABA-A受体与苯二氮卓类配体75%的GABA-A受体具有苯二氮卓(benzodiazepines, BZD)结合位点,由a亚基与0亚 基和Y亚基以1： 2： 2的化学计量比结合组成,形成“GABA-BDZ-C1复合体”BZD结合位 点分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓电生理实验证明，它能 增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应苯二氮卓类药物与之结合时，引起受体蛋白发 生构象变化，促使氯离了通道开放氯离了内流，引起突触示膜超极化和神经元的抑制效应， 从而产生抗焦虑的作用。

根据与BZD结合位点的作用表现，相应的配体分为完全激动剂、部 分激动剂、反向激动剂和拮抗剂四种由于BZD结合位点分布广，煤响机体多种生理功能， 其完全激动剂的作用也较为广泛，如安定、氟硝西泮不但有明显的抗焦虑作用，也有较强的 镇静、肌松、运动不协调等副作用，极大地限制了该类药物的临床应用近年来开发的具有 选择性作用于BZD结合位点的一些药物属于部分激动剂，如Ren等发现6-耗基黄酮与含有 a 2、a 3亚基所形成“GABA-BDZ-C1复合体”在抗焦虑中具有更多优势外周组织也存在GABA-BZD结合位点，称为外周型BDZ受体，不同的苯二氮卓类药在中枢 和外周的亲和力有一定差异目前发现的粒体细胞膜外侧存在BZD结合位点，此类BDZ 结合受体已命名为线粒体-地四泮结合抑制剂(DBI)复合受体(inDRC)mDRC和相应的配体结 合通过调节神经类固醇的合成，间接调节GABA和谷氨酸递质的传导，发挥杭焦虑作丿IJ通 过该途径作用的化合物有咪哇并毗I症类衍生物、异睦啾酰胺类、苯并咪哇类、苯并吠喃类、 毗咯苯并硫氮卓类及毗咯苯并氧氮卓类等，这类化合物的抗焦虑作用目前还在进一步的积极 评价中4.1. 2GABA-A受体与神经类固醇神经类固醇主要包括孕烯诺龙、脱氢表雄酗(DIIEA)及其硫酸酯衍生物、孕酮、雌激素、 糖皮质激素和睾酮等。

神经类固醇参与焦虑、抑郁等应激情绪反应的调控，也参与学习记忆、 惊厥、睡眠、进食、神经再生和生物昼夜节律等的调节神经类固醉在中枢系统的作用不同于经典的类固醉激索，它主要通过细胞膜受体其作用 这些膜受体有：GABA受体、XMDA受体、5-HT3受体、o受体和甘氨酸受体在抗丿应激作用 中，神经类固醇主要通过以下途径发挥作用：①激活GABA-A受体；②抑制HPG轴和HPA轴； ③拮抗内源性皮质酮薛改等观察了用孕酗处理原代培养大鼠大脑皮质神经元后细胞培养液中GABA水平的变 化，发现经孕酮处理能促进GABA的釋放，说明孕酮可以通过调节神经元氨基酸类递质的释 放来影响中枢神经系统的兴奋性冇人川功能核磁共振对经期妇女进行观察，发现杏仁核的 神经活动增加，并与焦虑症时的神经活动变化相同，给予孕酮能够抑制该部位的兴奋性，这 提示孕酮可能通过调节GABA-A受体作用治疗经前期情绪障碍进一步研究发现，怀孕大鼠 类固醉激索浓度会煤响海马区突触外GABA-A受体的不同亚基的表达发生改变，即亚基升 高、丁2亚基降低，产后a 4亚基表达升高这说明在齿状|叫颗粒细胞层，由于脑中神经类 固醇激素水平的变化导致GABA-A受体不同亚基表达变化，从而表现出焦虑作用。

天然神经 类固醇由于它们在体内迅速代谢，没有临床应川价值，因此神经类固酹经结构修饰后的类似 物已成为寻找新型抗焦虑药物的新途径4.1. 3 GABA-B受体及配体GABA-B受体是一种G蛋白偶联受体，它是由7个亚单位组成的跨膜受体，能选择性地 被氯苯氨丁酸激活，不受苯二氮卓类影响大鼠卜字高架迷宫实验结果显示，给予GABA-B 受体激动剂巴氯芬(BACL)后，开臂时间增加，表现出抗焦虑作用，而给予GABA-A受体激动 剂异鹅羔胺(MUSC)麻，则表现出焦虑样行为通过食物抑制试验，两种激动剂都降低了进 食潜伏期，表现出抗焦虑的作用，提示二种受体激动剂的抗焦虑作用不同，且BACL更具量 效依赖关系近来有研究者开始关注GABA-B受体变构增强剂，CGP7930是一种变构增强剂，具有双 向调节海马区CAI突触传导的作用通过微电极记录分析发现，它能增强对BACL诱导的突 触抑制调制作用，同时没有明显的突触兴奋作用，这说明与GABA-B受体的激动剂相比， GABA-B受体的增强剂可能更值得探讨.提示其变构增强剂可能为新型抗焦虑药的研发提供 了新思路最新研究发现GABA-B受体拮抗剂也有抗焦虑的作用这有可能与GABA-B受体分 布于神经末梢有关，突触jTi GABA-B受体表现岀抑制，突触前GABA-B受体表现出兴奋，作为 异受体或者6身受体发挥肴激动或者拮抗的作用。

4.2 轻色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能5-HT在焦虑障碍的神经生物学机制中占•有重要的地位不同类型的应激导致5-HT在前 额叶皮层、伏隔核、杏仁核和外侧下丘脑的代谢更新加快5-HT能的释放可能诱发焦虑同 时也具有抗焦虑作用，这取决于作用部位以及受体亚型就目前的研究来看，与抗焦虑作用 密切相关的主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3等受体4.2.1 5-HT1A受体激动剂5-HT1A受体在突触前膜和突触后膜均有分布，突触前膜5-HT1A受体属白身受体，主要 位于中缝核5-HT能神经元胞体和树突处，对5-HT系统起负反馈调节作用，其激活能抑制 5-IIT神经元电活动，减少突触前膜5-IIT的释放动物实验证明，突触前5-IIT1A选择性 拮抗剂WAY 100635能缓解NMDA受体拮抗剂地佐环平造成的猴认知功能的损害5-IIT1A受 体是5-HT系统神经传递的重要调节因素，其功能失调与焦虑密切相关动物实验证实： 5-HT1A基因缺陷的小鼠出现焦虑样行为增多正电了发射断层摄煤术(PET)研究发现惊恐障 碍(PD)和社交焦虑障碍(SAD)患者的5-HT1A受体结合率降低，创伤后M激障碍(PTSD)患者 中5-HT1A受体的结合率不受影响。

5-IIT1A受体部分激动剂丁螺环酗和坦度罗酗，与5-IIT1A受体具有较强的亲和力，能够 激活突触前5-HT1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成与释放，同时对突触后5-HT1A 受体具有部分激动作用而发挥抗焦虑作用相对而言坦度罗酮无明显的DA拮抗作用，比丁 螺环酮显示出更强的抗焦虑作用，因这类药物无耐受性和依赖性，停药麻无戒断反应，与其 他苯二氮卓类药物无交叉耐受临床的应用逐渐增多4.2. 2 5-HT2A和5~HT2c受体拮抗剂5-HT2A和5-HT2c受体均是一种典型的G蛋白偶联受体动物实验证实均与焦虑和行为 异常有关动物实验研究发现基底外侧核的5-HT2A受体的激活可发生焦虑用微点阵分析 单个延长应激(SPS)大鼠和对照组大鼠的杏仁核受体基因表达，在SPS的7天后用实时PCR (IT-PCR)检测发现5-HT2C受体在SPS大鼠杏仁核的表达过度，给予选择性的5-HT2c受体 拮抗剂FR260010可以显著抑制SPS大鼠的增强反应因此，杏仁核的5-IIT2C受体与焦虑 及行为异常的发展密切相关近年正在研制的5-HT2受体拈抗剂富马酸徳伦环烷(deramcic 1 anefumarate)被认为是新一类的抗焦虑商，这类拮抗剂也为治疗创伤后精神障 碍提供了新的途径。

4.2. 3 5-HT3受体拮抗剂5-IIT3受体由4〜5个亚基围成的离了通道，是5-IIT受体家族唯一的配体门控离了•通道 受体大鼠和人脑的放射白显影研究证实在杏仁外侧核的5-HT3受体密度很高，在大多数焦 虑实验将5-HT3受体拮抗剂注射到大鼠的基底外侧核可以产生抗焦虑样的效应研究发现, 将5-HT3受体阻断丿讦小鼠的恐惧条件反射增强，对脂多糖或促肾上腺皮质激索反应降低，说 明杏仁核的5-HT3受体在急性压力下调节促肾上腺皮质素聲放激素(CRF)的释放中起了重 要作用5-HT3受体播抗剂L365260、奥丹西隆等在试验中己显示出与地西泮有相同的抗焦 虑作用，因而这类药物正在成为抗焦虑药研究的一个重要方向4. 35-HT和NE再摄取抑制剂选择性5-拜色胺再摄取抑制剂(SSRIS)、5-梵色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)、去甲肾上腺素及特异性5-瓮色胺能抗抑郁药(NaSSAS)、三环类抗抑郁药(TCAS) 等在治疗各种焦虑障碍时均显示出相当程度的抗焦虑作用这些药物的抗焦虑作用目前认为 主要是通过增强5-HT功能抑制杏仁核的过度兴奋作用有关，或者是通过激活al受体，上 调5-HT功能抑制杏仁核的兴奋性促使焦虑缓解。

4.4.多巴胺(dopamine, DA)能DA向前额叶皮层中部的投射路径似乎对应激最为敏感丿、、Z激的强度和时间上的增加可以 引起其他接受DA投射神经核DA的释放和代谢的增强脑毁损实验提示衣焦虑-恐惧神经冋 路中，前额叶皮层中部DA神经的毁损或DA递质释放减少会延迟条件化恐惧反应的消除增 强前额叶皮层中部DA的釋放有利于消除恐惧反皿有研究发现，惊恐障碍患者表现出对DA 激动剂阿朴吗啡的反应更明显而SPECT研究显示,社交蕉虑障碍患者的DA受体结合减少研究提示，前额叶皮层中部的DA释放在一定范围内能够促进调节性反应促讲条件化记 忆的消除，而过度的释放则可以产生习得性无助行为，而释放的减少可延迟条件化恐惧反应 的消除，因而认为选择性DA激动似乎具有特定的抑制焦虑反应作用4. 5胆囊收缩素-B(CCK-B)受体拮抗剂CCK受体有A、B两种亚型，在中枢主要CCK-B受体，介导神经元放电、疼痛和焦虑 另有大量研究证实，CCK-8s (硫酸化的8肽缩胆•囊素)和CCK-4同时调节焦虑，但二者Z间相 互拮抗CCK-B受体拮抗剂具有阻断由CCK-4诱发的焦虑反应有研究发现，给人注。