非小细胞肺癌 指南解读.ppt

15Time(months)05102025Progression-free suvival(%)Number at risk4.613.1Drug A(N=82)Drug B plus C(N=72) HR=0.16(95% CI=0.10-0.26) Log-rank p<0.0001100806040200 Drug A 827051 20 10 2 Drug B plus C 723626 10 5 1非小细胞肺癌非小细胞肺癌NCCN临床实践指南临床实践指南（（version 4.2016)肿瘤科肿瘤科 许耀灿许耀灿（（2016年年3月）月）要点要点1.肺癌筛查肺癌筛查2.各种分期的治疗选择各种分期的治疗选择3.放疗放疗4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗5.化疗化疗6.免疫治疗免疫治疗7.病理学评估（免疫组化）病理学评估（免疫组化）1.肺癌筛查的重要性肺癌筛查的重要性85%-90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸烟所致和吸烟者生活在一起（吸二手烟）人群罹患肺癌的风险上升20%-30%针对高危人群，每年针对高危人群，每年LDCT可降低可降低20%肺癌肺癌死亡率（不推荐胸片）The National Lung Screening Trial (NLST)Aberle DR, Adams AM, et al. N Engl J Med 2011；365:395-409高危组人群：年龄55-74岁，吸烟史≥30包年，戒烟<15年（1类） 年龄≥50岁，吸烟史≥20包年，具有被动吸烟以外的危险因素（2A类）危险因素：吸烟史、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、慢性肺病或肺结核、烟雾接触史（被动吸烟）肺结节评估肺结节评估 ≤8mm 实性实性或部分实性结节，影像学监测随访或部分实性结节，影像学监测随访 >8mm 实性实性或部分实性结节，做或部分实性结节，做PET/CT。

如果肺癌可能性低，如果肺癌可能性低，3个月后行个月后行LDCT ；； 怀疑肺癌，行活检或手术怀疑肺癌，行活检或手术 肺结节评估肺结节评估 ≤10mm非实性非实性结节，影像学监测随访结节，影像学监测随访 >10mm非实性非实性结节，结节，3-6个月内个月内LDCT稳定时，稳定时，6-12个月个月 LDCT、活检、手术；、活检、手术； 增大时，手术增大时，手术 肺癌肺癌LDCT筛查利弊筛查利弊2.分期治疗分期治疗I A期：期：观察；如切缘阳性，再次手术（首选）//放疗（2B）IB-II A期（期（T2bN0））：观察；如切缘阳性，再次手术（首选）//放疗（2B）。

高 危患者行辅助化疗辅助化疗）【IB期以上（即直径>3cm或有淋巴结转移等）推荐 行脑脑MR】 高危因素高危因素包括：T>4cm、Nx、低分化或神经内分泌肿瘤、楔形切除、脏层胸膜受累其余其余II期期：化疗（I类）；如切缘阳性，再次手术+化疗//放化疗 I期、淋巴结阴性的期、淋巴结阴性的II期（期（T1-3N0），尤其是），尤其是I期（期（T1-2aN0））患者，如无法手术，患者，如无法手术， 推荐推荐立体定向消融放疗（立体定向消融放疗（SABR）） 辅助化疗分界线2.分期治疗分期治疗IIIA期（期（T1-3N2，，T3N1））：化疗（I类）+/-辅助放疗辅助放疗（N2时）；如切缘阳性，放 化疗 IIIA期（期（T4N0-1））：可能可切除， 术前同步放化疗---再次评估手术的可能性，如能 手术则行手术+化疗，否则行根治性放疗+化疗不可切除，行根治性同步放化 疗IIIB期期：根治性同步放化疗临床诊断III期时，纵膈镜、胸腔镜、EUS、EBUS、 穿刺活检、锁骨上淋巴结活检进一步确认分期价值较大）可行手术患者，术前均推荐行可行手术患者，术前均推荐行PET/CT 根治手术分界线2.分期治疗分期治疗IV期期特殊情况 M1a 对侧肺（孤立肺结节）：如皆可治愈，按双原发肺肿瘤治疗。

M1b 脑转移(有限病灶）：手术切除+WBRT，或SRS+WBRT 肾上腺 放疗放疗无法手术：无法手术：I期（期（SABR）） II-III期期 同步放化疗同步放化疗 IV期姑息性放疗期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、辅助放疗（切缘阳性、N2））新辅助放疗（新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）无法手术I期的高危患者【老年(≥75岁）、肺功能差等无法耐受肺叶切除】，立体定向消融放疗（SABR），肿瘤控制率、总生存率与肺叶切除、亚肺叶切除术相似Shirvani et al. int j radiat oncol biol phys 2012; 84:1060-1070  3.放疗放疗无法手术：无法手术：I期（期（SABR）） II-III期期 同步放化疗同步放化疗 IV期姑息性放疗期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、辅助放疗（切缘阳性、N2））新辅助放疗（新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）无法手术II-III期患者同步放化疗Aupe´rin et al. JCO 2010; 28:2181-2190 3.放疗放疗无法手术：无法手术：I期（期（SABR）） II-III期期 同步放化疗同步放化疗 IV期姑息性放疗期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、辅助放疗（切缘阳性、N2））新辅助放疗（新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）辅助放疗（历史演变）辅助放疗（历史演变） Stewart, et al. The Lancet 1998；352:257-263辅助放疗辅助放疗N2才推荐，辅助化疗后进行 Lally, et al. JCO 2006；24:2998-3006辅助放疗辅助放疗 Robinson, et al. JCO 2015；33:870-876mOS 40.7 vs 45.2 months（淋巴结分期为N2）3.放疗放疗无法手术：无法手术：I期（期（SABR）） II-III期期 同步放化疗同步放化疗 IV期姑息性放疗期姑息性放疗辅助放疗（切缘阳性、辅助放疗（切缘阳性、N2））新辅助放疗（新辅助放疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）新辅助治疗（化疗）新辅助治疗（化疗）IA-IIIA期不是很推崇 Pisters, et al. JCO 2010；28:1843-18494.小分子靶向治疗小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二线：（阿法替尼）、二线：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一线：一线： 克唑替尼克唑替尼 二线：色瑞替尼、艾乐替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼1.Wu, et al. JSMO 20112.Mitsudoml, et al. JJCO 2010腺癌中的驱动基因腺癌中的驱动基因腺癌EGFR突变率在亚洲人群高达50%，而在西方国家为10%；在女性、不吸烟、非粘液性腺癌（前称BAC）、乳头状腺癌突变率更高。

TKI原发耐药与KRAS突变有关，继发耐药与EGFR激酶结构域第二位点突变（如T790M）、替代激酶扩增（如MET)、NSCLC到SCLC组织学转化等有关4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二线：（阿法替尼）、二线：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一线：一线： 克唑替尼克唑替尼 二线：色瑞替尼、艾乐替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼一线一线EGFR-TKI的研究结果的研究结果Mok, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57.Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121–28.Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735–42.Rosell, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46 .Sequist, et al. JCO 2013 31:3327-3334临床试验临床试验吉非替尼吉非替尼 含铂双药化疗含铂双药化疗IPASSEGFR+：ORR 71.2% EGFR-：ORR 1.1%47.3%23.5%WJTOG3405EGFR+：mPFS 9.2个月6.3个月厄洛替尼厄洛替尼OPTIMAL, CTONG-0802 EGFR+：mPFS 13.1个月 4.6个月EURTAC EGFR+：mPFS 9.7个月5.2个月阿法替尼阿法替尼LUX-Lung 3ALL：11.1个月EGFR+：13.6个月6.9个月6.9个月一线一线二线或二线以上二线或二线以上一线一线靶向进展是否继续该靶向药靶向进展是否继续该靶向药阿法替尼临床研究汇总阿法替尼临床研究汇总4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二线：（阿法替尼）、二线：（阿法替尼）、OsimertinibALK 一线：一线： 克唑替尼克唑替尼 二线：色瑞替尼、艾乐替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗LUX-Lung 8研究：阿法替尼用于化疗后进展的鳞癌患者（二线或三线治疗）Soria, et al. Lancet Oncol 2015 Soria, et al. Lancet Oncol 2015 4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗LUX-Lung 8研究：阿法替尼用于化疗后进展的鳞癌患者（二线或三线治疗）Osimertinib（（AZD9291，， tagrisso ）：对）：对T790M有效。

有效缓解率缓解率51%61% mPFS 9.6个月21% mPFS 2.8个月Jänne, et al. N Engl J Med 2015;372:1689-99.4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二线：（阿法替尼）、二线：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一线：一线： 克唑替尼克唑替尼 二线：色瑞替尼、艾乐替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼Crizotinib：二线治疗：二线治疗ALK阳性阳性NSCLC（（I期临床研究）期临床研究）Camidge, et al. Lancet Oncol 2012 Oct; 13(10):1011-1019. ORR 60.8%（87/143）mPFS 9.7个月Crizotinib：二线治疗：二线治疗ALK阳性阳性NSCLC（（III期临床研究）期临床研究）Shaw, et al. N Engl J Med 2013;368:2385-94..克唑替尼克唑替尼培美曲塞或多西他赛培美曲塞或多西他赛ORR65%20%mPFS7.7个月3.0个月Crizotinib：一线治疗：一线治疗ALK阳性阳性NSCLC（（III期临床研究）期临床研究）Solomon, et al. N Engl J Med 2014;371:2167-77.克唑替尼克唑替尼培美曲塞联合顺铂或卡铂培美曲塞联合顺铂或卡铂ORR74%45%mPFS10.9个月7.0个月4.小分子靶向治疗小分子靶向治疗EGFR一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二线：（阿法替尼）、二线：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一线：一线： 克唑替尼克唑替尼 二线：色瑞替尼、艾乐替尼二线：色瑞替尼、艾乐替尼Ceritinib临床研究临床研究Shaw, et al. N Engl J Med 2014;370:1189-97.ORR 58%， mPFS 7.0个月Alectinib II期临床研究期临床研究Qu, et al. JCO 2016;34:661-668.Shaw, et al. Lancet Oncol 2016; 17: 234–42.研究研究1研究研究2ORR50%48%mPFS8.9个月8.1个月PR患者的中位DOR11.2个月Qu, et al. JCO 2016;34:661-668.Shaw, et al. Lancet Oncol 2016; 17: 234–42.研究研究1研究研究2CNS患者 CR 43%ORR 57%DCR 83%CR 25%ORR 75%DCR 100%5.化疗化疗辅助化疗。

辅助化疗新辅助化疗（新辅助化疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）同步化疗同步化疗姑息化疗姑息化疗Strauss GM, et al. JCO 2008； 26 :5043-5051≥4cm<4cmPark, et al. Journal of Cardiothoraic Surgery 2013；8:151中低分化≥3.2cm体能评分好5.化疗化疗辅助化疗辅助化疗新辅助化疗（新辅助化疗（III期、肺上沟肿瘤）期、肺上沟肿瘤）同步化疗同步化疗姑息化疗姑息化疗无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC一线化疗（一线化疗（±贝伐珠单抗）贝伐珠单抗）顺铂、卡铂培美曲赛（腺癌首选）、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、吉西他滨（鳞癌首选）、长春瑞滨铂类联合第三代化疗药物 总缓解率约33%左右，1年生存率33%左右，mPFS 4-6个月，mOS 8-10个月【EGFR敏感突变患者经应用化疗（mOS 17个月左右）及靶向治疗（ mOS 22个月左右）综合治疗后mOS 可达33个月左右】无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC维持治疗维持治疗培美曲赛、多西他赛、吉西他滨、贝伐珠单抗、培美曲赛+贝伐珠单抗等待观察也是合理的选择。

维持化疗维持化疗Paz-Ares, et al. JCO 2013;31:2895-2902.二线治疗二线治疗1、无EGFR敏感突变、无ALK重排的晚期NSCLC单药培美曲赛、单药多西他赛、免疫治疗免疫治疗2、EGFR敏感突变、ALK重排的晚期NSCLC靶向治疗6.免疫治疗免疫治疗人程序死亡受体人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂抑制剂用于用于EGFR、、ALK 均阴性一线化疗后进展肺癌患者均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（纳武单抗（navolumab, OPDIVO) 非鳞癌（非鳞癌（Checkmate-057研究）研究） 鳞癌（鳞癌（Checkmate-017研究）研究）2. 派姆布罗珠单抗（派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab, Keytruda ））3.雷莫芦单抗雷莫芦单抗(ramucirumab, Cyramza)免疫治疗研究有多热免疫治疗研究有多热免疫治疗小知识免疫治疗小知识Ribas, et al. N Engl J Med 2015;373:1490-1492.免疫治疗小知识免疫治疗小知识免疫治疗首先用于黑色素瘤美国FDA于2011年3月25日批准易普利姆玛（Ipilimumab，商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤。

它是一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力免疫治疗小知识免疫治疗小知识Ribas, et al. N Engl J Med 2015;373:1490-1492.6.免疫治疗免疫治疗人程序死亡受体人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂抑制剂用于用于EGFR、、ALK 均阴性一线化疗后进展肺癌患者均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（纳武单抗（navolumab, OPDIVO) 非鳞癌（非鳞癌（Checkmate-057研究）研究） 鳞癌（鳞癌（Checkmate-017研究）研究）2.派姆布罗珠单抗（派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab, Keytruda ））3.雷莫芦单抗雷莫芦单抗(ramucirumab, Cyramza)Checkmate-057研究研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究研究 Brahmer, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.纳武单抗纳武单抗多西他赛多西他赛Checkmate-05712.2个月9.4个月Checkmate-0179.2个月6.0个月中位生存时间中位生存时间缓解率缓解率Checkmate-057研究研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究研究 Brahmer, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.纳武单抗纳武单抗多西他赛多西他赛Checkmate-05719%12%Checkmate-01720%9%非鳞癌非鳞癌：具有1%至10%或更多PD-L1染色的患者更能从nivolumab获益，（总生存17-19个月 vs 8-9个月）； PD-L1染色小于1%的患者nivolumab与多西他赛疗效相当。

Checkmate-057研究研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究研究 Brahmer, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.鳞癌鳞癌： nivolumab疗效与PD-L1染色水平无明显相关性鉴于nivolumab毒副反应更低（≥3级毒副反应：Checkmate-057研究 10% vs 54%； Checkmate-017研究 7% vs 55%），指南不推荐nivolumab治疗前PD-L1检测免疫治疗免疫治疗人程序死亡受体人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂抑制剂用于用于EGFR、、ALK 均阴性一线化疗后进展肺癌患者均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（纳武单抗（navolumab, OPDIVO) 非鳞癌（非鳞癌（Checkmate-057研究）研究） 鳞癌（鳞癌（Checkmate-017研究）研究）2.派姆布罗珠单抗（派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab, Keytruda ））3.雷莫芦单抗雷莫芦单抗(ramucirumab, Cyramza)KEYNOTE-010研究研究 Herbst, et al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084mOSPD-L1水平水平Pembrolizumab 10mg/kgPembrolizumab 2mg/kg多西他赛多西他赛75mg/m2≥50%17.3个月14.9个月8.2个月≥1%12.7个月10.4个月8.5个月KEYNOTE-010研究研究 Herbst, et al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084mPFSPD-L1水平水平Pembrolizumab 10mg/kgPembrolizumab 2mg/kg多西他赛多西他赛75mg/m2≥50%5.25.04.1≥1%4.03.94.0KEYNOTE-010研究研究 Herbst, et al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/267120846.免疫治疗免疫治疗人程序死亡受体人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂抑制剂用于用于EGFR、、ALK 均阴性一线化疗后进展肺癌患者均阴性一线化疗后进展肺癌患者1.纳武单抗（纳武单抗（navolumab, OPDIVO) 非鳞癌（非鳞癌（Checkmate-057研究）研究） 鳞癌（鳞癌（Checkmate-017研究）研究）2.派姆布罗珠单抗（派姆布罗珠单抗（Pembrolizumab, Keytruda ））3.雷莫芦单抗雷莫芦单抗(ramucirumab, Cyramza)REVEL研究研究 Garon, et al. Lancet 2014; 384:665-673.REVEL研究研究 Garon, et al. Lancet 2014; 384:665-673.REVEL研究研究 Garon, et al. Lancet 2014; 384:665-673.联合治疗联合治疗（有研究正在进行中）（有研究正在进行中）一线免疫治疗一线免疫治疗两种人程序死亡受体两种人程序死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合抑制剂联合与与TKI联合联合与化疗联合与化疗联合 耐药研究耐药研究色瑞替尼耐药色瑞替尼耐药艾乐替尼耐药艾乐替尼耐药7.病理学评估（免疫组化）病理学评估（免疫组化）TGCK20或或CDX-2来源来源TTF-1CK7CK5/6P63或或P40WT-1、钙、钙结合蛋白、结合蛋白、D2-40+甲状腺+降钙素降钙素+胃肠道-+-肺腺癌+NapsinA+--肺鳞癌-++间皮瘤-++-乳腺癌-+ER/PR卵巢癌+前列腺癌PSA（原发灶隐匿时）免疫表型鉴别肿瘤来源（低分化）（原发灶隐匿时）免疫表型鉴别肿瘤来源（低分化）注：注：TG 甲状腺球蛋白； CK 细胞角蛋白； TTF-1 甲状腺转录因子-1(全身只有肺 70-100%和甲状腺组织有表达)； Napsin A 新颖天门冬氨酸蛋白酶（在肺>80%和肾脏显著表达）。

1、NSE（神经元特异性烯醇化酶）、CgA（嗜铬素）、Syn（突触素） 提示神经内分泌肿瘤，如类癌（100%）、SCLC（75%）2、粘液型BAC可能表现为异常的免疫表型：TTF-1-，CK7、CK20+转移瘤结果：CK20+阳性可提示胃肠道肿瘤转移；CK7+CK20-阳性可提示肺癌、乳腺癌、卵巢癌等转移；CK7+CK20-TTF-1+提示肺腺癌或肺小细胞癌转移；CK7+CK20-Napsin A+提示肺腺癌转移；CK7+CK20-TTF-1-/ Napsin A-提示乳腺癌转移知识点知识点1、二手烟的危害、二手烟的危害 肺癌高危人群肺癌高危人群 LDCT筛查的意义筛查的意义 肺结节的评估肺结节的评估2、、辅助化疗、放疗的适应征辅助化疗、放疗的适应征3、、I期根治性放疗的疗效期根治性放疗的疗效4、小分子靶向治疗的进展、小分子靶向治疗的进展5、免疫治疗的进展、免疫治疗的进展6、（不同原发灶）病理免疫组化的鉴别诊断、（不同原发灶）病理免疫组化的鉴别诊断2017年将启用新版肺癌分期年将启用新版肺癌分期 。