医学专题—原料药工艺资料的技术要求及案例分析.ppt

化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药医药(yīyào)(yīyào)(yīyào)(yīyào)生物技术研究所生物技术研究所 第一页，共二百六十一页一一. 概概  述述第二页，共二百六十一页( (一一) )原料药的概念原料药的概念(gàiniàn)(gàiniàn) 指通过化学合成、半合成以及微生物指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，发酵或天然产物分离获得的，经过一个经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分活性成分(chéng fèn)，，简称简称API（（active pharmaceutical ingredient）        第三页，共二百六十一页vAPI（（Activity Pharmaceutical Ingredient）：）：v   用于药品生产的一种物质或混合物当它用于药品生产的一种物质或混合物当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。

这种物质用来促进药理学活动并活性成分这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用预防方面有直接的作用(zuòyòng)，或影响人体的，或影响人体的功能结构的一种物质功能结构的一种物质第四页，共二百六十一页(二二) 国内外原料药的注册管理国内外原料药的注册管理(guǎnlǐ)方方式式      中国中国----       实行批文号管理药品生产企业实行批文号管理药品生产企业, 独立注册申报独立注册申报, 获得获得产品批准文号产品批准文号 需全套需全套(quán tào)(quán tào)技术资料，与制剂同时申报（仿制药除技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外） 第五页，共二百六十一页          《药品注册管理办法》《药品注册管理办法》第二十五条第二十五条：单独申请注：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。

研究用原料药不具有且必须通过合法的途径获得研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品品注册证》的，必须经国家食品(shípǐn)(shípǐn)药品监督管理药品监督管理局批准 第六页，共二百六十一页 《药品注册管理办法》《药品注册管理办法》第九十五条第九十五条:“:“申请进申请进口药品制剂，口药品制剂，…… …… 原料药和辅料尚未取得国家原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准食品药品监督管理局批准(pī zhǔn)(pī zhǔn)的，则应当报送的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料研究资料 第七页，共二百六十一页v附件附件2规定规定----         申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：件，包括：       ---原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件       ---药品质量标准药品质量标准       ---检验报告检验报告       ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）《药品生产质量管理规范》认证证书）       --- 销售发票销售发票(fāpiào)       --- 供货协议供货协议第八页，共二百六十一页。

v《化学药品技术标准》《化学药品技术标准》规定规定 ---      基于该规定，对存在以下情况的注册申请将基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不不予批准予批准：：　　　　a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得(huòdé)而未能提供该而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；原料药合法来源证明和供货协议的；　　　　b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；生产许可证》的；第九页，共二百六十一页        c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因(yuányīn)不予不批准或不予不批准或予以退审的；予以退审的；　　　　d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。

．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的例如对于注射剂所用原辅料未按照例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准化学药品注射剂基本技术标准”、、“已有国家标准药品研究技术指导原则已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的药和辅料的质量达不到注射用要求的第十页，共二百六十一页国内原料药药学资料国内原料药药学资料(zīliào)的要求的要求· 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料· · 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料· · 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料· · 资料资料1010：质量：质量(zhìliàng)(zhìliàng)研究的试验及文献资料研究的试验及文献资料· · 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明· · 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告· · 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料· · 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标第十一页，共二百六十一页。

国外国外(欧美欧美(ōu měi)、加拿大等、加拿大等)---· 一般一般(yībān)(yībān)无批准文号，随制剂管理申报无批准文号，随制剂管理申报 －－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 －－ 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，，Drug Drug Master FileMaster File）模式）模式· · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 ----“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，，COS，或称，或称CEP)第十二页，共二百六十一页DMFDMF资料资料(zīliào)(zīliào)的要求的要求        药品主卷（药品主卷（DMF，，Drug Master File )是指向是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程中所涉及到的研究设施、制备过程(guòchéng)或物或物品的有关保密资料。

品的有关保密资料       共分四类共分四类----         I类：原料药类：原料药 / 药物活性成分药物活性成分    还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体      II类：包装材料类：包装材料      III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂      IV类：药品类：药品  还包括药品中间体还包括药品中间体第十三页，共二百六十一页药品药品(yàopǐn)主控文件内容主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分）部分“保密保密”部部分分原料药原料药++3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产++3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4 关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5 生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6 生产工艺研究生产工艺研究+第十四页，共二百六十一页。

药品主文件药品主文件(wénjiàn)内容内容I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”））部分部分“保密保密”部分部分3.2.S.3 特性描述特性描述+3.2.S.3.1 解释解释+3.2.S.3.2 杂质杂质++3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5 参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3.2.A 附属设备附属设备3.2.A.1 生产车间及设备生产车间及设备++3.2.A.2 外来物安全性评估外来物安全性评估+第十五页，共二百六十一页DMF公开部分公开部分(bù fen) 生产方法概要生产方法概要v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）v包括包括(bāokuò)纯化方法在内的简要描述纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）第十六页，共二百六十一页DMF保密部分保密部分 生产生产(shēngchǎn)方法的详细描述方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。

合成路线或生产工艺的详细流程图v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率代表性的工业化生产批量收率v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工重新加工v生产工艺中使用的所有原材料质量标准生产工艺中使用的所有原材料质量标准v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束(jiéshù)、干燥结束、干燥结束(jiéshù)、合并馏分）和中间体质量、合并馏分）和中间体质量标准v研磨设备详细情况及工艺参数研磨设备详细情况及工艺参数第十七页，共二百六十一页DMF保密部分保密部分(bù fen) 发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料应提供的其它资料(zīliào)：：v微生物来源及分类微生物来源及分类v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述 第十八页，共二百六十一页DMF保密保密(bǎo mì)部分部分 植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：Ø植物种类及提取部位植物种类及提取部位Ø产地产地(chǎndì)及采集时间及采集时间Ø化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）Ø确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性第十九页，共二百六十一页。

结构解析结构解析(jiě xī)及确证及确证v  对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v  清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、、NMR、、IR和和MS v  如果有药典标准如果有药典标准(biāozhǔn)品，应同时获得品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准标准(biāozhǔn)品的品的UV和和IR光谱图第二十页，共二百六十一页理化理化(lǐhuà)性质性质v粒度分布粒度分布   对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物v粒度分布结果粒度分布结果v使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查Ø多晶型多晶型§应考察应考察(kǎochá)是否存在不同的结晶形式（如在不同溶是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）剂中）§质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查第二十一页，共二百六十一页杂质杂质(zázhì)研究研究Ø药典标准药典标准Ø有关物质有关物质Ø内控杂质内控杂质Ø未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%））Ø残留残留(cánliú)溶剂溶剂Ø催化剂催化剂第二十二页，共二百六十一页。

原料药质量原料药质量(zhìliàng)控制控制Ø质量标准质量标准 Ø性状性状Ø鉴别鉴别Ø含量测定含量测定Ø杂质杂质Ø其它特殊其它特殊(tèshū)检验项目检验项目Ø分析方法及验证分析方法及验证Ø应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验第二十三页，共二百六十一页Ø批分析批分析Ø符合质量标准要求符合质量标准要求Ø包装包装Ø尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准Ø稳定性稳定性Ø参照参照ICH Q1A 进行的稳定性考察进行的稳定性考察(kǎochá)结果结果Ø实际数值结果实际数值结果Ø使用商品包装使用商品包装Ø根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药Ø承诺继续考察批次承诺继续考察批次第二十四页，共二百六十一页无菌无菌API的其它的其它(qítā)要求要求Ø质量标准中应包括质量标准中应包括(bāokuò)的检验项目的检验项目Ø重金属检验重金属检验Ø细菌内毒素检验细菌内毒素检验Ø无菌检验无菌检验ØAPI以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证料）的灭菌工艺验证Ø符合符合GMP要求要求Ø运输考察运输考察第二十五页，共二百六十一页。

药物药物(yàowù)主控资料主控资料统计资料统计资料Ø已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生部上报至加拿大卫生部DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等斯洛文尼亚等））, 超过超过840家家公司公司Ø每年超过每年超过250份新的份新的DMF上报给加拿大卫生部上报给加拿大卫生部（（10年前为年前为50份）份）Ø多数为多数为I类药类药DMF（（API））Ø正在对正在对DMF指导指导(zhǐdǎo)原则进行评审原则进行评审Ø修订当前的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序第二十六页，共二百六十一页加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统系统(xìtǒng)优势优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效为不掌握机密资料的申办者提供了有效(yǒuxiào)工具工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致;第二十七页，共二百六十一页。

药品药品(yàopǐn)主控文件主控文件主要不足主要不足ØI类药品主控文件类药品主控文件Ø缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息(xìnxī)Ø起始原材料太复杂起始原材料太复杂Ø缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如收纯化步骤的详细内容（如收率、批量）率、批量）Ø所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）Ø缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料第二十八页，共二百六十一页Ø缺乏支持不检查潜在缺乏支持不检查潜在(qiánzài)杂质（催化剂、残留杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据溶剂、毒性杂质等）的相应依据Ø限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）Ø缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体或潜在双立体异构体的质量控制的质量控制Ø无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）Ø缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述第二十九页，共二百六十一页。

COS/CEP的资料的资料(zīliào)要求要求· 概述资料：名称概述资料：名称(míngchēng)(míngchēng)、生产厂、生产地址、上市、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、历史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场核状态及同意进行现场核查的声明、质量标准查的声明、质量标准· · 化学及药学资料：化学及药学资料：－－ 详细的生产工艺详细的生产工艺－－ 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控－－ 分析方法的验证分析方法的验证第三十页，共二百六十一页－－ 杂质杂质－－ 溶剂溶剂－－ 两批产品的质检报告两批产品的质检报告－－ 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等）－－ 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原）－－ 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）· COS· COS证书的附件证书的附件(fùjiàn)(fùjiàn)：非：非EPEP药典杂质及溶剂（与工药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度艺相关）的限度第三十一页，共二百六十一页。

COS/CEPCOS/CEP资料资料(zīliào)(zīliào)的特点的特点1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药2. 独立申请独立申请, 集中评估集中评估3. 申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4. 需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5. 执行现场执行现场(xiànchǎng)检查检查    第三十二页，共二百六十一页vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写文件的编写(biānxiě)(biānxiě)要求要求--- --- CTD格式第三十三页，共二百六十一页CTD的背景的背景(bèijǐng)介绍介绍•什么是什么是CTD?•Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；      2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件发行文件M4Q Common Technical Document (通用通用技术文件技术文件)      目的：为如何组织递交给药政管理部门目的：为如何组织递交给药政管理部门(bùmén)的申的申请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式第三十四页，共二百六十一页。

v该格式被美国、日本该格式被美国、日本(rì běn)(rì běn)、欧洲联盟三方的政府药品管、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受理部门和制药行业接受就药品注册的格式达成统一意就药品注册的格式达成统一意见；见；v范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；接受这个格式；第三十五页，共二百六十一页总目录总目录1.1M1目录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录第三十六页，共二百六十一页编号编号(biān hào)系统系统1.0 区域管理信息区域管理信息1.1 M1目录或总目录目录或总目录2.1 CTD目录目录 (Mod 2,3,4,5)2.2 引言引言2.3 质量概述质量概述2.4 非临床研究回顾非临床研究回顾2.5 临床研究回顾临床研究回顾2.7 临床研究总结临床研究总结2.6 非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告 Module 2第三十七页，共二百六十一页。

申请文件申请文件(wénjiàn)的构成的构成v模块模块1：行政信息：行政信息(xìnxī)和法规信息和法规信息(xìnxī)   对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括---（（1））COVER LETTER （（首页）首页）（（2））STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）声明信）（（3））Administrative Page（行政信息）（行政信息） （（4）） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（（5）） Letter of Authorization（授权信）（授权信） （（6））Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（证书持有人转移）（（7）） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（（8））REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （（DMF的取消与的取消与关闭）关闭）（（9）） Patent statement （专利声明）（专利声明）第三十八页，共二百六十一页。

v欧洲欧洲CEP证书申请：证书申请： （（1））申请表申请表 （（2））letter of Authorisation （授权信）（授权信） （（3））declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产（证书持有人与生产商不同商不同(bù tónɡ)的声明信）的声明信） （（4）） letter of declaration of willingness to be inspected  （愿意（愿意接受检查的声明）接受检查的声明） （（5））declaration on the use of substances of animal/human origin （（TSE风险的声明）风险的声明） （（6））letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）第三十九页，共二百六十一页模块模块(mó kuài)2部分部分v模块模块2  文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验方本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告，必，必须由合格须由合格(hégé)的和有经验的人员编写该部分的和有经验的人员编写该部分文件。

文件第四十页，共二百六十一页编号编号(biān hào)系统系统: M2第四十一页，共二百六十一页第四十二页，共二百六十一页模块模块(mó kuài)3部分部分Ø模块模块3：质量部分：质量部分Ø提供药物在化学，制剂提供药物在化学，制剂(zhìjì)和生物学方面的信和生物学方面的信息息第四十三页，共二百六十一页模块模块(mó kuài)M3第四十四页，共二百六十一页模块模块(mó kuài)4部分部分v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂提供原料药和制剂(zhìjì)在毒理学和药理学在毒理学和药理学实验方面的内容实验方面的内容第四十五页，共二百六十一页模块模块(mó kuài)5部分部分v模块模块(mó kuài)5：临床研究报告：临床研究报告v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容第四十六页，共二百六十一页第四十七页，共二百六十一页重点专注重点专注(zhuānzhù)之一之一: 原料药质量研究原料药质量研究综综述述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺：· · 生产厂的有关信息生产厂的有关信息· · 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施用等）及保证质量一致性的日常质控措施· · 生产用物料的质量控制生产用物料的质量控制(kòngzhì)(kòngzhì)· · 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控突出关键中间体的质控· · 工艺验证与评价工艺验证与评价· · 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响影响第四十八页，共二百六十一页。

重点专注之二重点专注之二: 原料药质量原料药质量(zhìliàng)研究研究v3.1目录目录v3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药原料药v3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息v3.2.S.1.1 命名命名v国际非专用名；国际非专用名；v药典药典(yàodiǎn)（例如（例如USP药典药典(yàodiǎn)）名；）名；v系统化学名；系统化学名；v公司或试验室用名；公司或试验室用名；v其他非专用名；其他非专用名；v化学文摘登记号化学文摘登记号第四十九页，共二百六十一页v3.2.S.1.2 化学结构化学结构v结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量v3.2.S.1.3 一般特性一般特性v主要物理和化学性质：性状主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状如外观，颜色，物理状态态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系分配系数，解离常数数，解离常数(chángshù)，将用于制剂生产的物理形态，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。

如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等 第五十页，共二百六十一页3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述  生产工艺和过程控制的简要描述生产工艺和过程控制的简要描述  生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂剂(shìjì)、原料药的分子式、分子量、收率、化学、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等注明操作参数和溶剂注明操作参数和溶剂第五十一页，共二百六十一页v   生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明按反应路线简生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）v  如有备用生产工艺，应同样进行描述如有备用生产工艺，应同样进行描述v  生产批量和产率生产批量和产率v  给出最大批产量给出最大批产量(chǎnliàng)和每一生产步骤的收率范围。

和每一生产步骤的收率范围v  返工返工v   应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作第五十二页，共二百六十一页对于微生物发酵产品应提供下列对于微生物发酵产品应提供下列(xiàliè)信息信息:v简介简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等准、返工描述说明等)v细胞细胞/细菌菌株和培养基基本信息细菌菌株和培养基基本信息[形态、培养和生化特征、形状、形态、培养和生化特征、形状、外观等外观等;菌种的来源说明菌种的来源说明(水、土壤水、土壤);菌种的改良菌种的改良(gǎiliáng)措施等措施等]v细胞培养和发酵流程图细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤包括原始接种到发酵的最后步骤)v细胞培养和发酵的设备流程图细胞培养和发酵的设备流程图v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图第五十三页，共二百六十一页v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图v细胞培养和发酵的工艺描述细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、反应试包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量剂等数量,详细详细(xiángxì)的操作规程描述等的操作规程描述等)v工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂v中间体和原料药的返工说明中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析包括详细的理由分析,各程序描述各程序描述)第五十四页，共二百六十一页。

v3.2.S.2.3 物料控制物料控制 v生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称化剂等的名称,注明各自的使用工序确认注明各自的使用工序确认(quèrèn)关键物料关键物料 ;v物料规格和检测方法物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息阐明这些材料的质量控制信息(检测方法检测方法);v有关重要起始物料信息，包括生物源性材料有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合如培养基的成分符合其质量标准的证据其质量标准的证据;v生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等包括催化剂等 第五十五页，共二百六十一页对于微生物发酵对于微生物发酵(fā jiào)产品还应提供下列信息产品还应提供下列信息:v控制生物基原控制生物基原(jī yuán)的来源和起始物料的来源和起始物料(所谓病毒安全性所谓病毒安全性)v基底细胞的来源基底细胞的来源,历史和遗传世代历史和遗传世代(包括其突变描述包括其突变描述)v细菌库系统描述细菌库系统描述(包括特征和检测方法包括特征和检测方法,质量控制和保护贮存期间的质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估细菌株稳定性评估)       第五十六页，共二百六十一页。

v3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制v关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准合其质量标准v关键步骤举例：关键步骤举例：v●多种物料的混合的步骤；多种物料的混合的步骤；v●相变化和相分离的步骤；相变化和相分离的步骤；v●温度和温度和pH需着重控制的步骤；需着重控制的步骤；v●引入重要引入重要(zhòngyào)分子结构或导致重要分子结构或导致重要(zhòngyào)化学转化的中间步化学转化的中间步骤；骤；v●向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；v●最终纯化步骤最终纯化步骤;v●混批 v中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等对中间体的材料提供要求与称（包括英文名称）、分子式等对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。

一致第五十七页，共二百六十一页v3.2.S.2.5 工艺验证工艺验证v关键工艺参数应经过验证应简单介绍该产品工艺验关键工艺参数应经过验证应简单介绍该产品工艺验证的情况提供工艺验证报告证的情况提供工艺验证报告 v3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更生产工艺的改进与变更(biàngēng)控制控制v简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计）简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批，简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）第五十八页，共二百六十一页v3.2.S.3 结构表征结构表征v3.2.S.3.1 结构表征和其他特性结构表征和其他特性v  列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果射线粉末衍射，差式热分析等）和结果v  说明结构确证用样品的精制方法、纯度说明结构确证用样品的精制方法、纯度(chúndù)，对照品的来源，对照品的来源及纯度及纯度(chúndù)第五十九页，共二百六十一页。

v3.2.S.3.2 杂质杂质v无机杂质无机杂质    ---重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等包括毒性物质重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等包括毒性物质v有机杂质有机杂质    ---按表格列出已鉴定的杂质按表格列出已鉴定的杂质    ---连续连续3个批号的杂质分析结果个批号的杂质分析结果(jiē guǒ)    ---杂质的定性杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等化学名称，化学结构，来源等)    ---质量标准对于杂质的控制能力质量标准对于杂质的控制能力    ---杂质的限度杂质的限度(总杂质、单个杂质等总杂质、单个杂质等)v 残留溶剂残留溶剂    ---生产过程中所使用的溶媒的名称生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除溶媒的去除    ---残留溶剂的分类残留溶剂的分类,检测方法检测方法,限量等限量等,并提供分析方法验证资料并提供分析方法验证资料    ----提供连续提供连续3个批号产品的检测结果个批号产品的检测结果     第六十页，共二百六十一页v3.2.S.4 原料药控制原料药控制(kòngzhì)v3.2.S.4.1 质量标准质量标准v提供该原料药的质量标准。

提供该原料药的质量标准v3.2.S.4.2 分析方法分析方法v质量标准中用到的分析方法的详细描述质量标准中用到的分析方法的详细描述 v3.2.S.4.3 分析方法验证分析方法验证v如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证包括如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证包括:专属性，线专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等v3.2.S.4.4 批分析报告批分析报告v提供近期的连续三批的批分析报告提供近期的连续三批的批分析报告 v3.2.S.4.5 质量标准合理性分析质量标准合理性分析第六十一页，共二百六十一页v3.2.S.5 对照品对照品v对照品的信息对照品的信息    ---药典对照品：来源、批号药典对照品：来源、批号    ---自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果v3.2.S.6 包装容器和密封方式包装容器和密封方式    ---包装密封系统的描述包装密封系统的描述    ---提供内包材的质量标准和检查提供内包材的质量标准和检查(jiǎnchá)方法方法    ---讨论每部分包材的功能讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性以及与原料药的相容性第六十二页，共二百六十一页。

v3.2.S.7 稳定性实验稳定性实验v3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论    包括长期稳定性实验，加速稳定性实验包括长期稳定性实验，加速稳定性实验    实验条件和具体方法实验条件和具体方法ICH Q1v3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证    拟定贮存拟定贮存(zhùcún)条件和有效期：条件和有效期：v3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表    稳定性实验分析方法及必要的验证稳定性实验分析方法及必要的验证   稳定性实验结果稳定性实验结果 第六十三页，共二百六十一页 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索研究探索(tàn suǒ)(tàn suǒ)适应中国的适应中国的DMFDMF制度制度 起草起草----《《药用原辅材料备案管理规定》药用原辅材料备案管理规定》及其相及其相关附件关附件第六十四页，共二百六十一页我国实施审批我国实施审批(shěnpī)制度的问题制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能(zhī nénɡ)主要依赖于其批准证明文件主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任企业应当承担的责任第六十五页，共二百六十一页。

建立我国建立我国DMF制度制度(zhìdù)的目标的目标第六十六页，共二百六十一页我国药品我国药品(yàopǐn)DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的步建立、推广和完善我国的DMF系统系统基本框架、管理方式和国际通用模基本框架、管理方式和国际通用模式式(móshì)一致一致：：v自愿报送原自愿报送原则则v分为公开和非公开部分原分为公开和非公开部分原则则v不单独进行实质审查和批准的原不单独进行实质审查和批准的原则则v按按照照CTD内容准备资料原内容准备资料原则则v持有者授权使用原持有者授权使用原则则v变更控制的原变更控制的原则则第六十七页，共二百六十一页我国药品我国药品DMF制度制度(zhìdù)的基本内容的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药用：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器辅料、直接接触药品的包装材料和容器v程序程序(chéngxù)：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格格式技术资料的过程式技术资料的过程v管理管理：：CDE具体维护、操作和使用，并具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。

技术资料提交v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商制剂厂选择供应商第六十八页，共二百六十一页中国药品注册中国药品注册(zhùcè)通用技术文件通用技术文件v2010年年5月月5日发布日发布(fābù)了《关于对了《关于对CTD格式申报格式申报资料征求意见的函》（食药监注函资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）号）v2010年年9月月30日正式发布《化学药品日正式发布《化学药品CTD格式格式申报资料撰写要求》申报资料撰写要求》 （国食药监注（国食药监注[2010]387号）号） 第六十九页，共二百六十一页有关有关(yǒuguān)事项的通知事项的通知:v一、《药品注册管理办法》附件一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、、4、、5和和6的生产的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照注册申请的药学部分申报资料，可参照(cānzhào)印发的印发的CTD格式整理提格式整理提交，同时提交电子版申请临床试验阶段的药学资料，暂不按交，同时提交电子版申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格格式提交资料式提交资料v二、《药品注册管理办法》附件二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类化学药品注册分类1和和2的临床的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。

格式提交资料v三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式前拟采取以下方式　（一）按《药品注册管理办法》附件　（一）按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收生产注册申请申报资料仍予接收　（二）技术审评部门将对提交　（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请格式申报资料的注册申请单独按序进行审评单独按序进行审评第七十页，共二百六十一页化学药品化学药品CTD格式格式(gé shi)申报资料撰写要求申报资料撰写要求vCTD格式格式(gé shi)申报主要研究信息汇总表（原料药）申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）第七十一页，共二百六十一页CTDCTD申报申报(shēnbào)(shēnbào)资料的特点资料的特点 ① ① 整体内容一致整体内容一致, ,但资料组织的但资料组织的逻辑顺序不同逻辑顺序不同。

以仿制制剂为例以仿制制剂为例, ,两者申报资料中均涵盖制剂处两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容, ,但我但我国家现行申报资料撰写国家现行申报资料撰写(zhuàn xiě)(zhuàn xiě)思路为首先提供研究思路为首先提供研究过程过程, ,然后提供研究的结果然后提供研究的结果, , CTDCTD文件要求先提供研文件要求先提供研究结果究结果, ,再逐层提供研究过程来支持该结果再逐层提供研究过程来支持该结果 从评价的角度考虑从评价的角度考虑, ,后者更符合评价逻辑后者更符合评价逻辑第七十二页，共二百六十一页v② ② 整体内容一致整体内容一致, ,但体现的但体现的研究思路不同研究思路不同 我国现行申报资料要求我国现行申报资料要求(yāoqiú)(yāoqiú)是以研究事项进行划分是以研究事项进行划分, ,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。

质量研究和质量标准、稳定性研究内容 CTD CTD文件是将文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中的撰写当中, ,比如对于原料药的申报比如对于原料药的申报, ,首先要描述物首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制, ,其其次结合工艺分析杂质行为次结合工艺分析杂质行为, ,最后提供原料药的质量最后提供原料药的质量控制标准控制标准 两者相比两者相比, ,后者更能体现围绕质量控制开展研究后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路的核心思路, ,也更吻合也更吻合质量源于设计质量源于设计的理念第七十三页，共二百六十一页v③ CTD③ CTD文件更好地文件更好地发挥指导原则的作用发挥指导原则的作用, ,可以推进可以推进指导原则的实施力度指导原则的实施力度 在在SFDASFDA注册司的指导下注册司的指导下, ,药品审评中心于药品审评中心于20032003年年7 7月启月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作但这些动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距指导原则所产生的效益尚有很大的差距, ,特别是业界的特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。

关注、参与和应用显得明显不足 CTD CTD申报文件中各项下均列明具体内容要求申报文件中各项下均列明具体内容要求(yāoqiú)(yāoqiú)参见参见相关指导原则相关指导原则, ,这就以这就以申报模版的形式固化了指导原申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用则在药品研究开发中的应用, ,有助于改善目前我们国有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面家指导原则执行不力的局面第七十四页，共二百六十一页v各资料的基本要求各资料的基本要求: :v综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作究工作, ,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、 可可控的控的v申报资料申报资料 为综述资料提供充足为综述资料提供充足(chōngzú)(chōngzú)的文献与试验的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及数据、图表与照片等   注意注意(zhù yì)(zhù yì)掌握掌握----关键点关键点第七十五页，共二百六十一页。

综述综述(zōngshù)(zōngshù)中关键点（中关键点（1 1））v原料药原料药v制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况(qíngkuàng)及批次汇总表及批次汇总表v结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源v质控质控：分析方法的验证与对照品的标定：分析方法的验证与对照品的标定v稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述第七十六页，共二百六十一页综述综述(zōngshù)(zōngshù)中关键点（中关键点（2 2））v制剂制剂v处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批次：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次汇总表（代表性批次 ）v质量控制质量控制：放行标准、有关放行标准、有关(yǒuguān)(yǒuguān)物质方物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定v稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用中：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性产品稳定性、相容性试验相容性试验  第七十七页，共二百六十一页申报申报(shēnbào)(shēnbào)资料的关键点（资料的关键点（1 1））v原料药原料药v制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的必：物料与中间体质控方法的必要验证、关键要验证、关键(guānjiàn)起始原料的制备工艺、起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求工艺验证的分类要求v结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源v包材包材：检验报告、选择依据、相容性研：检验报告、选择依据、相容性研究究第七十八页，共二百六十一页。

申报申报(shēnbào)(shēnbào)资料的关键点（资料的关键点（2 2））v制剂制剂v处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究结：与对照药品对比研究结果（包括果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较 ）、）、批分批分析汇总表、包材的相容性研究析汇总表、包材的相容性研究v生产工艺生产工艺：详略要求、主要：详略要求、主要(zhǔyào)(zhǔyào)设备的设备的技术参数、大生产规模的要求（技术参数、大生产规模的要求（1010倍量）倍量）、工艺验证的要求与内容、工艺验证的要求与内容 v稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用中：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案 第七十九页，共二百六十一页二二. 原料药制备工艺研究的原料药制备工艺研究的主要内容及评价主要内容及评价(píngjià)要点要点第八十页，共二百六十一页 v确定目标化合物确定目标化合物v设计合成路线设计合成路线v制备目标化合物制备目标化合物v结构确证结构确证v工艺优化工艺优化v中试中试(zhōnɡ shì)放大研究、工业化生产放大研究、工业化生产   研究的一般研究的一般(yībān)过程过程第八十一页，共二百六十一页。

1. 确定确定(quèdìng)(quèdìng)目标化合物目标化合物v新药新药---     在大量筛选研究的基础上进行；不断在大量筛选研究的基础上进行；不断探索，有研究的阶段性和目标的不确定探索，有研究的阶段性和目标的不确定性；难度较大性；难度较大v已有国家标准原料药已有国家标准原料药---     临床价值、生产条件、市场情况等等临床价值、生产条件、市场情况等等(děnɡ děnɡ)－－仿制药也存在立题问题仿制药也存在立题问题第八十二页，共二百六十一页2. 设计设计(shèjì)(shèjì)合成路线合成路线v新药新药---     根据目标化合物结构及有机合成知识，根据目标化合物结构及有机合成知识，采用各种手段合成；有阶段性和可调整采用各种手段合成；有阶段性和可调整(tiáozhěng)性v已有国家标准原料药已有国家标准原料药---™工业化生产的可能性工业化生产的可能性™与被仿产品质量的一致性与被仿产品质量的一致性第八十三页，共二百六十一页3. 制备制备(zhìbèi)(zhìbèi)目标化合物目标化合物v新药新药---      对设计路线的试验验证对设计路线的试验验证(yànzhèng)，打通路线制备出，打通路线制备出目标化合物目标化合物™根据试验结果，必要时调整或者重新设计合根据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步的工艺条件；成路线，确定初步的工艺条件；™为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数据；据；™为后续研究积累样品。

为后续研究积累样品v已有国家标准原料药已有国家标准原料药---     按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达到一定规模到一定规模 第八十四页，共二百六十一页4. 结构结构(jiégòu)(jiégòu)确证确证v新药新药---      采用物理采用物理(wùlǐ)和化学方法对所制得的化合物和化学方法对所制得的化合物进行结构分析进行结构分析ü根据取得的数据和结构信息推论或验证化合根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构；物的结构；ü为后续工艺优化、放大研究提供支持为后续工艺优化、放大研究提供支持v已有国家标准原料药已有国家标准原料药---      采用的方法基本相同，验证与被仿产品的采用的方法基本相同，验证与被仿产品的一致性 第八十五页，共二百六十一页5. 工艺工艺(gōngyì)(gōngyì)优化优化v新药：新药：      基于质量基于质量(zhìliàng)和成本要求，综合考虑工艺的稳和成本要求，综合考虑工艺的稳定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断优化工艺优化工艺ü提高产品质量，降低生产成本；提高产品质量，降低生产成本；ü试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；ü动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据。

动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：       基本一致基本一致第八十六页，共二百六十一页6. 中试放大中试放大(fàngdà)(fàngdà)研究、工业化生产研究、工业化生产v新药：新药：       实现制备工艺研究的最终目的实现制备工艺研究的最终目的(mùdì)™确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；™建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；™为制剂生产提供符合要求的原料药为制剂生产提供符合要求的原料药v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：       基本要求一致；申报前必须完成该项研究基本要求一致；申报前必须完成该项研究第八十七页，共二百六十一页需关注的重点需关注的重点(zhòngdiǎn)问题问题 1. 1. 合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据；； 2. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标准有标准; ; 3. 3. 合成中间过程要进行合成中间过程要进行(jìnxíng)(jìnxíng)控制控制; ; 4 4．． 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证; ;第八十八页，共二百六十一页。

关注关注(guānzhù)(guānzhù)之一之一: :合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性第八十九页，共二百六十一页新的化学新的化学(huàxué)实体实体     ①① 根据其结构特征，综合考虑根据其结构特征，综合考虑(kǎolǜ)：：     a. 起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;      b. 合成步骤的长短合成步骤的长短;      c. 收率的高低收率的高低;      d. 反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;    确定合理的合成路线确定合理的合成路线     ②②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法合分析，确定适宜的合成方法第九十页，共二百六十一页结构结构(jiégòu)已知的药物已知的药物        通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：的了解，重点关注：a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. b. 可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c. c. 稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. d. 先进性先进性（所采用路线与文献路线比较（所采用路线与文献路线比较(bǐjiào)(bǐjiào)的先进性）的先进性）e. e. 合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 第九十一页，共二百六十一页。

实例实例(shílì). 克霉唑（邻氯代三苯甲基克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）咪唑）  第九十二页，共二百六十一页         此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格试剂，需要严格(yángé)的无水操作，原辅材料和溶剂质量要的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格求严格(yángé)，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制措施，而使生产受到限制第九十三页，共二百六十一页Friedel－Crafts反应(fǎnyìng)线路(xiànlù)2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高但是此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得这一步这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得这一步(yī bù)反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。

以致带来环境污染和设备有未反应的氯气逸出，不易吸收完全以致带来环境污染和设备腐蚀等问题腐蚀等问题第九十四页，共二百六十一页线路(xiànlù)3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－－Crafts反应反应(fǎnyìng)来合成关键中间体来合成关键中间体2－－5尽管此路线长，但是尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应实践证明：不仅原辅材料易得，反应(fǎnyìng)条件温和，各步产率较条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应高，成本也较低，而且没有上述氯化反应(fǎnyìng)的缺点，更适合于的缺点，更适合于工业化生产工业化生产氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts第九十五页，共二百六十一页实例实例(shílì)2.  头孢类头孢类△ △3异构体异构体7-ACA母环结构母环结构(jiégòu)如下：如下：           第九十六页，共二百六十一页头孢吡肟合成头孢吡肟合成(héchéng)过程中产生过程中产生△ △3异构体异构体的可能机制的可能机制 第九十七页，共二百六十一页。

     产生产生(chǎnshēng)△ △3异构体的途径异构体的途径---v途径之一途径之一:   由起始原料中引入的由起始原料中引入的    措施措施 ------加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的内控指标对异构体制订严格的内控指标v途径之二途径之二:   由合成过程中引入的由合成过程中引入的    措施措施 ------在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件(tiáojiàn)(tiáojiàn)上下工夫上下工夫, ,尽尽可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例第九十八页，共二百六十一页v工艺路线的选择工艺路线的选择: : 选择一选择一: :先先7 7位酰化位酰化, ,后后3 3位取代位取代 7-ACA 7-ACA环内的双键环内的双键(shuānɡ jiàn)(shuānɡ jiàn)发生重排发生重排, ,由由△ △2→ △ △3   高高达达30% √ √ 选择二选择二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位酰化位酰化, , 并使用二苯甲基作为并使用二苯甲基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中△ △3第九十九页，共二百六十一页。

 v反应条件的选择反应条件的选择 √ √ 选择一选择一. .使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂     可控制可控制△ △3异构体的含量异构体的含量 √ √ 选择二选择二. .使用使用FreonTF FreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂      由于由于△ △2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦在反应过程中一旦(yīdàn)(yīdàn)生生成成△ △2 2异构体异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向使反应向△ △2 2异构化转移异构化转移, ,大大降低大大降低了生成了生成△ △3异构体的可能性异构体的可能性第一百页，共二百六十一页关注关注(guānzhù)(guānzhù)之二之二: :起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 第一百零一页，共二百六十一页(1) (1) 起始原料的一般起始原料的一般(yībān)(yībān)要求要求v化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确 vAPI的关键结构组件的关键结构组件v有商业来源有商业来源v理化性质明确，稳定性满足理化性质明确，稳定性满足(mǎnzú)工艺的要求工艺的要求v有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格第一百零二页，共二百六十一页。

        ICH 、、FDA       都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点       但起始原料之前的生产和加工过程可以但起始原料之前的生产和加工过程可以(kěyǐ)不受不受GMP要求要求的约束 第一百零三页，共二百六十一页       在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上----       FDA要求要求(yāoqiú)申请人应当充分考虑如申请人应当充分考虑如何降低上市后何降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带来的风险来的风险，，        所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括:          ---- 起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、          ---- 杂质概况、杂质概况、          ---- 含量（效价）含量（效价）          ---- 其它其它          可能影响制剂行为的质量属性的变化可能影响制剂行为的质量属性的变化第一百零四页，共二百六十一页         作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当提供提供(tígōng)充分的充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对对原料药的质量和安全性进行技术评价。

原料药的质量和安全性进行技术评价第一百零五页，共二百六十一页FDAFDA在评价起始原料的在评价起始原料的合理性合理性时会时会(shí huì)考察考察以下几个方面的内容：以下几个方面的内容： v1）起始原料选择依据；）起始原料选择依据；v2）起始原料的质量标准；）起始原料的质量标准；v3）起始原料后续各工艺步骤）起始原料后续各工艺步骤(bùzhòu)的质控方法等的质控方法等      另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与FDA进行讨论进行讨论 第一百零六页，共二百六十一页起始原料起始原料(yuánliào)的选择依据的选择依据        1. 具有具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料(yuánliào)        指在一个化合物的全部市场中，用于原料药指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在在 “药用起始原料药用起始原料”之外的市场中已被广泛接受之外的市场中已被广泛接受             如果该化合物作为如果该化合物作为“非药用起始原料非药用起始原料”具备具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。

一并提交第一百零七页，共二百六十一页   2、不具有、不具有“巨大巨大(jùdà)非药用市场非药用市场”的起始原料的起始原料v(1) 该起始原料仅用于原料药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产；v(2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；司）合成该起始原料； v(3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；验对原料药的需求；v(4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产司进行生产第一百零八页，共二百六十一页不具有不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料起始原料(yuánliào)的的选择原则选择原则     I    工艺工艺(gōngyì)长度长度         FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调而是强调----        工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；；       并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。

可能带来的风险 第一百零九页，共二百六十一页   II 分离和纯化分离和纯化       作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质经过分离纯化的物质      与未经处理与未经处理(chǔlǐ)的粗品相比，经过分离纯化的起始原的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响 第一百一十页，共二百六十一页              III  杂质的引入杂质的引入       作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源       判定标准判定标准(biāozhǔn)为为----       起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%         第一百一十一页，共二百六十一页   IV 结构的复杂程度结构的复杂程度         从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，当容易与其异构体或类似物相区分，        而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。

此也会增加原料药的质量风险         基于以上原因，作为拟定的起始原料，其基于以上原因，作为拟定的起始原料，其化学结化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多过多！！        如果常用的仪器鉴别手段（如紫外－可见如果常用的仪器鉴别手段（如紫外－可见(kějiàn)分光光度计、红外光谱）分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料作为起始原料第一百一十二页，共二百六十一页v FDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度制药质量评估制度(zhìdù)(zhìdù)------ 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR）） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2) 2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3) 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平第一百一十三页，共二百六十一页。

问答式审评体系问答式审评体系实施实施(shíshī)的目的的目的v①①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数(cānshù)，并建立与临床功效相关的产品质量标准，，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告准备完整统一的审评报告v②②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度标准，增加工作透明度v③③指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析发进行风险分析第一百一十四页，共二百六十一页原料药原料药CMCCMC信息信息(xìnxī)(xìnxī)v①①基本信息：如命名、结构基本信息：如命名、结构(jiégòu)(jiégòu)、理化性质；、理化性质；v②②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；控制、工艺验证和评估；v③③原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v④④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；依据、和分析方法的验证；v⑤⑤原料药的标准品信息；原料药的标准品信息；v⑥⑥包装；包装；v⑦⑦原料药的稳定性。

原料药的稳定性 第一百一十五页，共二百六十一页生产生产(shēngchǎn)信息信息 vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： --- ---谁生产原料药？谁生产原料药？ --- ---在原料药的生产过程在原料药的生产过程(guòchéng)(guòchéng)中，原料药中，原料药的生产工艺和控制是什么？的生产工艺和控制是什么？第一百一十六页，共二百六十一页v  近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的的药物中间体药物中间体，用一两步反应，用一两步反应(fǎnyìng)(fǎnyìng)获得原料药获得原料药v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档药物管理档案案，或全部合成信息，或全部合成信息------ 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里现在原料药里第一百一十七页，共二百六十一页实例实例1. 1. 采用不稳定采用不稳定, ,易降解易降解(jiànɡ jiě)(jiànɡ jiě)的的起始原料起始原料      头孢类抗生素起始头孢类抗生素起始(qǐ shǐ)原料原料:   7-ACA第一百一十八页，共二百六十一页。

v由由7-ACA引入最终产引入最终产物的杂质包括物的杂质包括:      合成合成(héchéng)杂质杂质      残留溶剂残留溶剂      聚合物聚合物      异构体异构体      降解产物等降解产物等第一百一十九页，共二百六十一页    7ACA “开环开环”过程过程(guòchéng)第一百二十页，共二百六十一页         在头孢类抗生素合成工艺中要使用在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类作起始原料时，首先要掌握这类β-内内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：的杂质，即：开环物开环物进行相关进行相关(xiāngguān)的研究的研究工作，并制订质量控制的方法工作，并制订质量控制的方法 第一百二十一页，共二百六十一页国内国内10家生产家生产(shēngchǎn)7-ACA原料的企业原料的企业制定的制定的7-ACA内控质量标准内控质量标准 第一百二十二页，共二百六十一页实例实例2. 采用毒性较大采用毒性较大(jiào dà)的起始原料的起始原料v 丙泊酚（丙泊酚（Propofol）） 化学化学(huàxué)名称为名称为2, 6-二异丙酚二异丙酚      烷基酚类静脉用全麻药烷基酚类静脉用全麻药        合成工艺合成工艺----       第一百二十三页，共二百六十一页。

      苯酚毒性较大苯酚毒性较大 ,其中可能含有其中可能含有(hán yǒu)二苯酚、三苯酚等多二苯酚、三苯酚等多种杂质种杂质           毒理学简介毒理学简介v   大鼠经口大鼠经口LD50: 317 mg/kg；吸入；吸入LC50: 316 mg/m3小鼠经口小鼠经口LD50: 270 mg/kg；吸入；吸入LC50: 177 mg/m3兔经皮LD50: 630 mg/kgv   人口服致死量报道不一，人口服致死量报道不一，LD为为2～～15g，或，或MLD为为140mg/kg，，14g/kg国外报道酚液污染皮肤国外报道酚液污染皮肤面积为面积为25%，，10分钟死亡，血酚为分钟死亡，血酚为0.74mmlo/Lv   低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功神经系统或损害肝、肾功         若以苯酚为起始原料，应若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限量，严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准建立相应的内控标准第一百二十四页，共二百六十一页。

实例实例3. 采用特殊采用特殊(tèshū)的起始原料的起始原料v羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5、、130/0.4原料药及制剂原料药及制剂 )  原料药原料药:  制备工艺制备工艺---      以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始为起始(qǐ shǐ)原料，经过水解、羟原料，经过水解、羟乙基化、精制制得乙基化、精制制得 第一百二十五页，共二百六十一页   起始原料的控制：起始原料的控制：      对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注建议通过比较建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商并尽量固定供应商      建议关注建议关注:     ---农药残留农药残留(cánliú)情况情况     ---重金属重金属情况情况     ----支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%以上以上），），      应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准   第一百二十六页，共二百六十一页。

v需要特别关注需要特别关注---       目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行(jìnxíng)制备的，制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在品在摩尔取代度摩尔取代度和和取代方式取代方式（（C2/C6比）方面都有所不同比）方面都有所不同      第一百二十七页，共二百六十一页实例实例(shílì)4.采用采用专用中间体专用中间体为起始原料为起始原料    专用中间体专用中间体----外购的外购的化工产品化工产品         a.  将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；过精制或一两步反应制得成品；        b.  购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备后续工艺完成原料药的制备(zhìbèi)；；       c.  委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。

料药的制备       第一百二十八页，共二百六十一页美国美国(měi ɡuó)(měi ɡuó)FDAFDA要求要求           要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，，必必须须(bìxū)以以药药品品主主卷卷（（DMF））的的形形式式，，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、、杂杂质质种种类类及及含量等信息含量等信息          第一百二十九页，共二百六十一页化学药物化学药物(yàowù)(yàowù)原料药制备技术指导原则原料药制备技术指导原则 关注：关注： 外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应试剂、（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的间体的合成路线合成路线是否一致是否一致 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/ /个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目中项目(xiàngmù)(xiàngmù)设置及方法学研究验证等工作的合理性设置及方法学研究验证等工作的合理性。

第一百三十页，共二百六十一页 第一第一. .如果外购中间体的合成如果外购中间体的合成(héchéng)(héchéng)路线与原工艺路路线与原工艺路线线一致一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；路线的一致性； b) b)说明该中间体的生产单位说明该中间体的生产单位 第一百三十一页，共二百六十一页 第二第二. .如果外购中间体合成路线与原中间体工如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验证工作，需要进行全面的研究验证工作: : a) a) 说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究如果研究发现所购中间体和原对变更前后终产品应进行质量对比研究如果研究发现所购中间体和原合成中间体在合成中间体在杂质种类杂质种类(zhǒnglèi)(zhǒnglèi)、含量、含量等方面有差异，对原质量研究中的等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题； C) C) 如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，新的有毒溶剂，还应提供此类溶剂还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。

残留情况的研究资料       D) 对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行认真分析，产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料并提供相应的研究资料 第一百三十二页，共二百六十一页 第三第三. .应根据外购中间体的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的质量标准完善的质量标准，，在进货时进行检验在进货时进行检验 在生产中应固定所购中间体的在生产中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即供货单（即供货单位），以保证质量的一致性位），以保证质量的一致性 在签定供货合同在签定供货合同(hé tong)时，时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订中间中间体的质量标准体的质量标准第一百三十三页，共二百六十一页对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关相关(xiāngguān)要求要求        FDA认为认为----        在制备工艺中，拟定的起始原料应在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔当与原料药的最后中间体间隔多步多步反应；反应；       并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离纯分离纯化的中间体。

化的中间体         这样这样(zhèyàng)可以有效降低由于起始原可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响量带来的负面影响          第一百三十四页，共二百六十一页      应当注意应当注意----        一个反应一个反应(fǎnyìng)可能包括多个纯化步骤，可能包括多个纯化步骤，但应当视为但应当视为一步反应一步反应        如果工艺中对最后中间体进行分离纯化如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应的相互转化则不应看作一步反应第一百三十五页，共二百六十一页       欧盟欧盟要求要求----       至少有至少有一步一步(yī bù)化学反应（不包括成盐或化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，精制）是在申报的企业生产，       并且要在起始原料中确定一个关键原料，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合该原料也应在符合GMP条件的车间进行生条件的车间进行生产。

产第一百三十六页，共二百六十一页加拿大卫生部治疗产品局药学加拿大卫生部治疗产品局药学评价评价(píngjià)司司要求要求----       合成用起始原料合成用起始原料(yuánliào)则是指为了评价则是指为了评价原料原料(yuánliào)药的安全性与质量而确定药的安全性与质量而确定        该起始原料越接近最终的原料药，该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格就越严格 第一百三十七页，共二百六十一页申报资料中作为合成用起始原料申报资料中作为合成用起始原料(yuánliào)应满足以下要求：应满足以下要求：    a.  应是合成原料药的最后中间体应是合成原料药的最后中间体[注注]前一步前一步或几步的合成前体或几步的合成前体    b.  已分离纯化的结构与性质已分离纯化的结构与性质(xìngzhì)均很明确的均很明确的化合物    c. 有明确的质量标准，该标准应至少包括一有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。

规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度 [注注]：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体的外销旋体等均不能被当成最后中间体 第一百三十八页，共二百六十一页          为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，杂质、残留溶剂和催化剂等， 应提供该起始原应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子(fēnzǐ)开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图         应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。

物质，并对其残留的可能性进行分析   第一百三十九页，共二百六十一页       从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设细提供这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件备、反应条件(tiáojiàn)、过程控制方法和百分收率等过程控制方法和百分收率等 第一百四十页，共二百六十一页《化学药品技术标准》《化学药品技术标准》规定规定(guīdìng)---  v　对于未按照上述原则开展相关研究对于未按照上述原则开展相关研究(yánjiū)工作，工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准不予批准：： v   ----采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药v   ----采用市售游离酸采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制碱经一步成盐、精制制备原料药备原料药         且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱碱生产生产工艺和过程控制工艺和过程控制资料的资料的第一百四十一页，共二百六十一页。

v特别注意特别注意:      对于合成对于合成(héchéng)步骤较少，所用起始原料的步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成结构复杂、合成(héchéng)和质控难度大的品种和质控难度大的品种----      应提供充分、详细的起始原料生产工艺和应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料过程控制资料           第一百四十二页，共二百六十一页例例1. 帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠 v  本品为双膦酸类药物，体外和动物试本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解(róngjiě)和破骨细胞的活性，对骨质的和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用对癌症吸收具有十分显著的抑制作用对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症亦可用于治疗癌症所致的高钙血症v   双膦酸盐类药物现在已经成为肿双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。

究的热点之一  第一百四十三页，共二百六十一页v存在问题：存在问题：      本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量的生产工艺和过程控制资料、质量(zhìliàng)标准等，无法标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量该起始原料的质量(zhìliàng)控制情况以及对本品质量控制情况以及对本品质量(zhìliàng)的影响第一百四十四页，共二百六十一页例例2. 酒石酸长春酒石酸长春(chánɡ chūn)瑞滨瑞滨 v  长春瑞滨是新一代长春碱类长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期裂停止于有丝分裂中期(zhōngqī)，是一细胞周期特异，是一细胞周期特异性的药物性的药物   广泛应用于非小细胞肺癌、广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。

实体瘤 第一百四十五页，共二百六十一页v合成路线：合成路线：          长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品v有关起始原料的资料有关起始原料的资料       提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括验项目包括 性状、水分、含量性状、水分、含量(hánliàng)测定无有关测定无有关物质）物质）v存在的问题：存在的问题：     未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量方法，无法有效保证终产品的质量 第一百四十六页，共二百六十一页例例3. 盐酸盐酸(yán suān)多塞平多塞平 v   本品为三环类抗抑郁本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑制药，其作用在于抑制中枢神经系统对中枢神经系统对5-羟色羟色胺及去甲肾上腺素的胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥质浓度增高而发挥(fāhuī)抗抑郁作用，也具有抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。

抗焦虑和镇静作用 第一百四十七页，共二百六十一页v合成合成(héchéng)路线：路线：以以“羟基物羟基物”为起始为起始(qǐ shǐ)原料，经消除、成盐即得原料，经消除、成盐即得第一百四十八页，共二百六十一页v存在存在(cúnzài)问题：问题：       本品合成路线较短，所用起始原料本品合成路线较短，所用起始原料“羟基羟基物物”系化工产品，未提供该起始原料的生产系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等无工艺和生产过程控制资料，质量标准等无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响品质量的影响第一百四十九页，共二百六十一页实例实例(shílì)5:采用采用手性化合物手性化合物为起始原料为起始原料       手性化合药的手性化合药的特殊点特殊点:        在研究与制备在研究与制备(zhìbèi)过程中需要随时关注与过程中需要随时关注与控制其控制其光学纯度光学纯度.第一百五十页，共二百六十一页例例.  维库溴铵维库溴铵v    维库溴铵是一种维库溴铵是一种(yī zhǒnɡ)竞争性非去极化肌竞争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争肉松弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床酰胆碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的气管插管及手术中的肌肉松弛。

的肌肉松弛 第一百五十一页，共二百六十一页v合成合成(héchéng)路线路线第一百五十二页，共二百六十一页v  起始原料起始原料A引入引入6个手性中心，合成过程中个手性中心，合成过程中引入引入4个手性中心个手性中心:     ----其中生成其中生成(shēnɡ chénɡ)B的反应中引入的反应中引入3个手个手性中心性中心     ----生成生成C的反应中引入的反应中引入1个手性中心个手性中心v  可以通过对起始原料可以通过对起始原料A和合成过程中引入和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制型的控制 第一百五十三页，共二百六十一页      (a) 起始原料起始原料A光学纯度的控制对终产品的光学纯度的控制对终产品的质控非常重要质控非常重要      ---- 可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过构基础上，通过比旋度、熔点比旋度、熔点等理化常数，结合杂质检等理化常数，结合杂质检查、含量查、含量(hánliàng)测定等实现对其的质量控制测定等实现对其的质量控制      ---- 重点是制定合理可行的重点是制定合理可行的手性杂质的限度手性杂质的限度第一百五十四页，共二百六十一页。

      (b) 对于合成过程中引入手性中心的步骤，对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况情况, 充分分析后续反应是否会影响已有手充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型性中心的构型      ----  探索并优化反应条件探索并优化反应条件, 包括包括反应的时间、温度、反应的时间、温度、所用试剂所用试剂等，以保证能够等，以保证能够(nénggòu)获得目的构型的产物获得目的构型的产物 第一百五十五页，共二百六十一页     ( c) 需要关注关键手性中间体（如需要关注关键手性中间体（如B、、C或或D）的光学性质的控制）的光学性质的控制:      ---- 可以通过制定可以通过制定内控标准内控标准进行进行(jìnxíng)控制，重点确定控制，重点确定这些关键手性中间体的这些关键手性中间体的比旋度控制范围比旋度控制范围      ---- 采用合适的采用合适的色谱方法色谱方法对其光学异构体进行控制对其光学异构体进行控制      ---- 内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制通杂质、含量等进行控制 第一百五十六页，共二百六十一页。

（（2）溶剂、试剂）溶剂、试剂(shìjì)的选择原则的选择原则:        应选择毒性较低的溶剂和试剂；应选择毒性较低的溶剂和试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供(tígōng)(tígōng)充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性工艺中使用的不可替代性       第一百五十七页，共二百六十一页 （（3）内控标准）内控标准(biāozhǔn)的制订的制订v 在药物的制备工艺在药物的制备工艺(gōngyì)(gōngyì)中，由于起始原料和反应试剂中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准对其进行控制，制定相应的内控标准 一般要求一般要求对产品质量有一定影响对产品质量有一定影响的起始原料、的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。

品质量的影响第一百五十八页，共二百六十一页内控标准应重点考虑以下几个内控标准应重点考虑以下几个(jǐ ɡè)(jǐ ɡè)(jǐ ɡè)(jǐ ɡè)方面方面 ① ① 对名称、化学结构、理化对名称、化学结构、理化(lǐhuà)(lǐhuà)性质要有清楚的描述；性质要有清楚的描述； ② ② 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； ③ ③ 提供证明其含量的数据，对所含提供证明其含量的数据，对所含杂质杂质情况（包含有毒溶剂）情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；进行定量或定性的描述； ④ ④ 如如需需要要采采用用起起始始原原料料或或试试剂剂进进行行特特殊殊反反应应，，对对其其质质量量应应有有特殊要求；特殊要求； ⑤ ⑤ 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；方法进行研究；第一百五十九页，共二百六十一页v关注之三关注之三: :制备工艺制备工艺(gōngyì)(gōngyì)的全过程要进行监控的全过程要进行监控强调：强调：可控性可控性第一百六十页，共二百六十一页。

工艺过程的监控工艺过程的监控(jiān kònɡ)(jiān kònɡ)(1) (1) 对对关键中间体关键中间体的质量控制的质量控制(2) (2) 对对重要工艺条件重要工艺条件和和工艺参数工艺参数的选择、优的选择、优化和控制化和控制(3) (3) 对对工艺杂质工艺杂质的分析和控制的分析和控制第一百六十一页，共二百六十一页（（1））对关键中间体的质量对关键中间体的质量(zhìliàng)(zhìliàng)控制控制        提供的资料应能够表明如何通过研究提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程过对中间体的不同控制实现过程(guòchéng)控控制，从而更好的保证终产品的质量制，从而更好的保证终产品的质量         包括中间体的纯化方法、内控质量标包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析准、检验结果、对杂质谱的分析第一百六十二页，共二百六十一页FDAFDA对于对于主要主要(zhǔyào)(zhǔyào)中间体中间体的归纳的归纳  枢纽枢纽(shūniǔ)(shūniǔ)中间体中间体：可由不同方法合成的中间：可由不同方法合成的中间体体; ; 关键中间体关键中间体：通常是分子中重要部分第一次：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。

如：具有立体异构的分子第形成的中间体如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体一次引入手性原子的中间体; ; 最终中间体最终中间体：原料药合成最终反应的前一步：原料药合成最终反应的前一步; ;第一百六十三页，共二百六十一页加拿大卫生部药物科学局对加拿大卫生部药物科学局对关键关键中间体中间体的控制的控制(kòngzhì)要求要求实例实例(shílì)(shílì)：：AMBROSIA® AMBROSIA® 缓释片剂缓释片剂 含盐酸氨溴索含盐酸氨溴索[Ambrosol [Ambrosol Hydrochloride] 25 mgHydrochloride] 25 mg、、50 mg50 mg和和 75 mg75 mg的的肠溶衣（肠溶衣（ECEC）片）片第一百六十四页，共二百六十一页API的重要的重要(zhòngyào)特征特征 2.3.S.1.1结构式结构式(盐酸盐酸(yán suān)氨溴索氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推荐使用的国际非专利名称推荐使用的国际非专利名称(INN):    盐酸氨溴索盐酸氨溴索(首选名称首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：药典名称，如果相关的话：    (N/A) (原料药不出现在任何药典中原料药不出现在任何药典中)(c) 化学名称：化学名称：    (1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-2H-1,4-苯并苯并二氮卓二氮卓-2-酮酮(INN)     (2)2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮, 1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)结构式结构式,包括相对和绝对立体化学式包括相对和绝对立体化学式:第一百六十五页，共二百六十一页。

API:合成合成(héchéng)及解析及解析 第一百六十六页，共二百六十一页API：基于：基于ICH指导原则指导原则(yuánzé)的杂质的杂质 第一百六十七页，共二百六十一页API：临床：临床(lín chuánɡ)批次中杂质限度批次中杂质限度 RRT=相对保留(bǎoliú)时间LOD=检测限第一百六十八页，共二百六十一页例例. 恩替卡韦恩替卡韦 v    恩替卡韦恩替卡韦  (entecavir, 商品商品名名:博路定博路定)是由百时美施贵宝是由百时美施贵宝公司研发的一种公司研发的一种(yī zhǒnɡ)核苷类核苷类抗乙肝药物抗乙肝药物      该药于该药于2005年年3月月29日在美国日在美国上市上市      2005年年11月月30日获准进口中日获准进口中国第一百六十九页，共二百六十一页         终产品中存在终产品中存在3个手性中心个手性中心----        需需要要结结合合工工艺艺中中的的过过程程控控制制来来综综合合控控制制终终产产品品的的光光学学纯纯度度，，对对引引入入手手性性中中心心后后的的关关键键中中间间体体[1S-（（1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨氨基基-6-（（苯苯基基甲甲氧氧基基））-9H-嘌嘌呤呤-6-基基]-4-（（二二甲甲基基苯苯基基甲甲硅硅烷烷基基））-2-羟羟基基(qiǎngjī)-2,3-环环戊戊烷烷二二甲甲醇醇 中中的的立立体体异异构构体体杂质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性。

杂质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性第一百七十页，共二百六十一页[1S-（（1α,2β,3α,4β)]-l-[2-氨基氨基-6-（苯基甲氧基）（苯基甲氧基）-9H-嘌呤嘌呤-6-基基]-4-（二甲基苯基甲硅烷基（二甲基苯基甲硅烷基(wán jī)））-2-羟基羟基-2,3-环戊烷环戊烷二甲醇二甲醇 第一百七十一页，共二百六十一页v根据其合成路线根据其合成路线(lùxiàn)分析了可能的异构体分析了可能的异构体v采用反相柱结合手性柱对可能存在的采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了分个异构体进行了分析，提供了起始原料可能存在的析，提供了起始原料可能存在的4个异构体的合成路线个异构体的合成路线v重点用对照品法对重点用对照品法对关键中间体关键中间体中中1个对映异构体个对映异构体(0.8%)、、3个非对映异构体个非对映异构体(0.8% 、、0.5%及及0.5%)进行了研究进行了研究对对3个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用主峰分离度良好，用LC-MS对对3个异构体与恩替卡韦进个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体含量均为行了定性，五批样品非对映异构体含量均为0.02% 第一百七十二页，共二百六十一页。

（（2 2））对工艺条件对工艺条件(tiáojiàn)和工艺参数的选择、和工艺参数的选择、优化和控制优化和控制             a.  工艺操作步骤的描述应工艺操作步骤的描述应详细详细；；    b. 工工艺艺条条件件, 如如：：反反应应装装置置、、温温度度、、压压          力力、、时时间、溶剂、间、溶剂、pH值、光照等的控制应值、光照等的控制应严格严格；；c. 反反应应终终点点（（ 提提示示(tíshì)原原料料转转化化为为目目的的生生成成物物的的程度、杂质的生成情况等）的判断应程度、杂质的生成情况等）的判断应明确明确；； 第一百七十三页，共二百六十一页•工艺流程工艺流程(ɡōnɡ yì liú chénɡ)图图•生产过程描述生产过程描述•过程控制方法过程控制方法详细、翔实的制备工艺资料详细、翔实的制备工艺资料(zīliào)(zīliào)的要求的要求第一百七十四页，共二百六十一页工艺流程工艺流程(ɡōnɡ yì liú chénɡ)(ɡōnɡ yì liú chénɡ)图图•化学反应和分离纯化步骤化学反应和分离纯化步骤•起始原料和关键中间体及副产物的化学结构起始原料和关键中间体及副产物的化学结构•各步骤所用各步骤所用(suǒ yònɡ)(suǒ yònɡ)的溶剂、催化剂或其它助剂的溶剂、催化剂或其它助剂•各步骤的操作参数（温度、各步骤的操作参数（温度、pHpH、压力等）、压力等）•中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）•各步骤的产率各步骤的产率……………………第一百七十五页，共二百六十一页。

生产生产(shēngchǎn)过程描述过程描述•所有反应物的化学名称、结构式和用量所有反应物的化学名称、结构式和用量•各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂•主要反应设备（关键设备的构造和材质）主要反应设备（关键设备的构造和材质）•关键工序和操作关键工序和操作(cāozuò)的详细说明的详细说明•过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）接受标准）•各步反应或操作的产率各步反应或操作的产率•批量规模及用途批量规模及用途…………第一百七十六页，共二百六十一页过程控制过程控制(kòngzhì)(kòngzhì)方法方法•生产工艺的可调节参数（温度、压力、生产工艺的可调节参数（温度、压力、pHpH、搅拌速、搅拌速度度(sùdù)(sùdù)））•环境控制（温度、湿度、清洁级别等）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）•反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）•关键中间体的检验关键中间体的检验第一百七十七页，共二百六十一页(3)(3)杂质的分析杂质的分析(fēnxī)(fēnxī)与控制与控制v目的和意义目的和意义™原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；的主要来源；™通过对工艺通过对工艺(gōngyì)过程产生的杂质进行详细的过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用的信研究、分析，为质量研究提供十分有用的信息。

息杂质控制的新理念杂质控制的新理念---利用杂质谱控制生产工利用杂质谱控制生产工艺艺第一百七十八页，共二百六十一页   原料药的杂质谱原料药的杂质谱 --- ---原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：⒈⒈各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： ⑴ ⑴工艺设备、管路工艺设备、管路(ɡuǎn lù)(ɡuǎn lù)的表面材料的脱落和浸出的表面材料的脱落和浸出 ⑵ ⑵各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 ⑶ ⑶不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入⒉⒉各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： ⑴ ⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） ⑵ ⑵工艺合成的副产物工艺合成的副产物 ⑶ ⑶降解物降解物 --- ---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质 --- ---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质器接触反应产生的物质 ⑷ ⑷与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物第一百七十九页，共二百六十一页。

实例实例(shílì)(shílì)1 1v利用利用杂质谱杂质谱,  控制头孢菌素类的控制头孢菌素类的生产工艺生产工艺v  生产工艺过程生产工艺过程:         微生物发酵微生物发酵→→纯化纯化→→精制精制→→化学修饰化学修饰     生产过程复杂生产过程复杂     产品纯度产品纯度(chúndù)较低较低     对热、水分和光的稳定性较差对热、水分和光的稳定性较差第一百八十页，共二百六十一页重点重点(zhòngdiǎn)关注关注:杂质的引入途径及存在形式杂质的引入途径及存在形式v起始起始(qǐ shǐ)(qǐ shǐ)原料引入的杂质之一原料引入的杂质之一 由母核引入由母核引入 ------未反应完的头孢母核未反应完的头孢母核, ,如如:7-ACA:7-ACA等等 --- 7-ACA →6R,7S- --- 7-ACA →6R,7S-异构体异构体 --- 7-ACA --- 7-ACA碳碳3 3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代→ 7-→ 7-ADCAADCA、、GCLEGCLE、、7-TMCA7-TMCA、、7-TDA7-TDA等等 第一百八十一页，共二百六十一页。

v起始原料起始原料(yuánliào)(yuánliào)引入的杂质之二引入的杂质之二v 由侧链引入由侧链引入 ------C-6位位侧链引入手性碳原子侧链引入手性碳原子→S-→S-异构体异构体 --- --- C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子手性碳原子→→ S-S-异构体异构体第一百八十二页，共二百六十一页v控制方法控制方法      ---重点对引入手性碳原子的起始原料重点对引入手性碳原子的起始原料,如如:7-ACA7-ACA等或等或引入引入手性碳原子的关键中间体手性碳原子的关键中间体建立光学纯度的控制方建立光学纯度的控制方法法; ; --- 尽量采用尽量采用光学纯度光学纯度较高的较高的侧链侧链, ,制订严格的内控标制订严格的内控标准准; ;在终产品在终产品(chǎnpǐn)(chǎnpǐn)对对S-S-异构体进行检查异构体进行检查; ;第一百八十三页，共二百六十一页v合成过程合成过程(guòchéng)中中引入的杂质之一引入的杂质之一v主要主要-- -- △ △3异构体异构体图图  头孢氨苄可能含有头孢氨苄可能含有(hán yǒu)的杂质的杂质          1：：7-ADCA△ △3异构体；异构体；2：：7-ADCA△ △2异构体；异构体；        3：头孢氨苄：头孢氨苄△ △3异构体；异构体；4：头孢氨苄：头孢氨苄△ △2异构体异构体             第一百八十四页，共二百六十一页。

v合成过程中合成过程中引入的杂质引入的杂质(zázhì)(zázhì)之二之二v副反应是引入杂质的一个重要因素副反应是引入杂质的一个重要因素 v如如: 头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对）对3位羟甲基位羟甲基进行氨甲酰反应进行氨甲酰反应, 副产物副产物→→反式异构体反式异构体 头孢呋辛钠合成头孢呋辛钠合成(héchéng)过程中氨甲酰反应过程中氨甲酰反应 第一百八十五页，共二百六十一页v控制方法控制方法      ---重点重点在选择适宜的工艺路线和反应条件在选择适宜的工艺路线和反应条件(tiáojiàn)(tiáojiàn)上下上下工夫工夫, ,尽可能降低尽可能降低异构体的比例异构体的比例    ---对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选温度等进行详细的筛选第一百八十六页，共二百六十一页v保存过程中的降解产物之一保存过程中的降解产物之一    ---C-3位水解位水解　　在酸性、碱性和中性溶液状态下，　　在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解是头位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。

在孢菌素的主要降解途径之一在pH 值小于值小于4 时，这类时，这类C-3位降位降解衍生物迅速分子解衍生物迅速分子(fēnzǐ)内环化，生成内酯化合物内环化，生成内酯化合物 C-3位水解位水解(shuǐjiě)机理机理 第一百八十七页，共二百六十一页保存过程中的降解保存过程中的降解(jiànɡ jiě)产物之二产物之二v开环降解开环降解  母核上母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂(shìjì)对内酰对内酰胺羰基的进攻使胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去位乙酰氧基带负电离去,导致头孢类药物导致头孢类药物β-内内酰胺环开环而失活酰胺环开环而失活 亲核试剂导致亲核试剂导致(dǎozhì)β-内酰胺环开环机理内酰胺环开环机理 第一百八十八页，共二百六十一页保存过程保存过程(guòchéng)中的降解产物之三中的降解产物之三v侧链参与侧链参与(cānyù)开环降解反应开环降解反应　　C-7位侧链上含位侧链上含α-氨基的头孢菌素易降解氨基的头孢菌素易降解→→哌嗪二酮类降解产物。

哌嗪二酮类降解产物在碱性环境下（在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中无），其水解速率是侧链中无α-氨基的氨基的10～～20倍，倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物．哌嗪二酮衍生物．2,5-二酮哌嗪二酮哌嗪(pai qín)衍生物生成示意图衍生物生成示意图 第一百八十九页，共二百六十一页v控制方法控制方法(fāngfǎ)      ---严格控制产品生产工艺条件严格控制产品生产工艺条件,如如:控制控制反应的温度反应的温度, ,调节调节结晶前溶液的结晶前溶液的pHpH值不宜过高值不宜过高, ,关键步骤时适当避光操作关键步骤时适当避光操作;   ---注意保存条件注意保存条件(如如:低温、避光低温、避光)的控制的控制第一百九十页，共二百六十一页英国药典头孢克洛中存在的杂质英国药典头孢克洛中存在的杂质(zázhì)及其结构及其结构第一百九十一页，共二百六十一页实例实例(shílì)(shílì)2 2 v从从杂质分析杂质分析入手，强化异烟肼原料药入手，强化异烟肼原料药生产生产(shēngchǎn)(shēngchǎn)过程控制过程控制的基本思路的基本思路 异烟肼异烟肼— — 一线抗结核药物。

列入一线抗结核药物列入WHOWHO预预认证项目目录认证项目目录 其原料药收载于其原料药收载于CPCP、、BP/EP BP/EP 、、 USP USP等国等国际药典中际药典中第一百九十二页，共二百六十一页 4-4-氰基吡基吡啶的合成的合成(héchéng)(héchéng)路路线异烟肼的合成异烟肼的合成(héchéng)路线路线第一百九十三页，共二百六十一页关注之一关注之一: : 工艺工艺(gōngyì)(gōngyì)杂质杂质分析分析v(1)(1)起始起始(qǐ shǐ)(qǐ shǐ)原料引入的杂质原料引入的杂质 --- ---未反应完的未反应完的4-4-甲基吡啶甲基吡啶 --- ---混杂在混杂在4-4-甲基吡啶中的甲基吡啶中的3-3-甲基吡啶甲基吡啶 --- ---氨氧化产生的氨氧化产生的3-3-氰基吡啶氰基吡啶第一百九十四页，共二百六十一页v(2)(2)水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质 --- ---未反应未反应(fǎnyìng)(fǎnyìng)完的起始原料完的起始原料: 4-: 4-氰基吡啶氰基吡啶 --- ---反应副产物反应副产物: : 异烟酸异烟酸 --- 3- --- 3-氰基吡啶水解产生氰基吡啶水解产生: : 烟酰胺烟酰胺第一百九十五页，共二百六十一页。

 异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸(yān suān)(yān suān)和水合肼缩合反应的副反应和水合肼缩合反应的副反应和水合肼缩合反应的副反应和水合肼缩合反应的副反应(3)(3)缩合反应缩合反应(fǎnyìng)(fǎnyìng)步骤产生的杂质步骤产生的杂质第一百九十六页，共二百六十一页v------异烟酰胺水解产生异烟酰胺水解产生: : 异烟酸异烟酸v------未反应未反应(fǎnyìng)(fǎnyìng)的中间体的中间体: : 异烟酰胺异烟酰胺v------反应试剂反应试剂: : 水水合肼合肼合肼合肼vv------烟酰胺和水烟酰胺和水合肼发生合肼发生合肼发生合肼发生缩合反应产生缩合反应产生: 3-: 3-吡啶甲酰吡啶甲酰肼肼肼肼第一百九十七页，共二百六十一页关注之二关注之二: : 降解产物降解产物(chǎnwù)(chǎnwù)分析分析  (1)(1)水解、氧化条件下，水解、氧化条件下，异烟肼异烟肼降解生成降解生成: : --- ---异烟酸异烟酸 --- ---异烟酰胺异烟酰胺 --- ---肼肼肼肼 (2) (2) (2) (2)光照后产生的光照后产生的降解产物降解产物(chǎnwù)(chǎnwù): : --- N --- N，，-(4--(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 --- --- 亚乙基亚乙基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 --- --- --- --- 4-4-吡啶亚甲基吡啶亚甲基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼第一百九十八页，共二百六十一页。

 异烟异烟肼杂质(zázhì)列表列表第一百九十九页，共二百六十一页落脚点落脚点: : 加强制备加强制备(zhìbèi)(zhìbèi)全过程全过程的控制的控制  ( (一一) ) 起始原料的杂质控制起始原料的杂质控制 (1)(1)严格制订起始原料的质量标准严格制订起始原料的质量标准 重点控制可能引入的杂质重点控制可能引入的杂质: 4-: 4-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-甲基吡甲基吡啶、啶、3-3-氰基吡啶氰基吡啶 (2) (2) 注意后续生产过程中对以上杂质及其转化注意后续生产过程中对以上杂质及其转化(zhuǎnhuà)(zhuǎnhuà)产物的控制产物的控制第二百页，共二百六十一页  ( (二二) ) 生产过程的控制生产过程的控制 (1) (1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制对关键工艺步骤的工艺参数进行控制 关键工艺步骤关键工艺步骤------水解、缩合水解、缩合 重要工艺参数重要工艺参数------反应温度、反应时间反应温度、反应时间 (2) (2)对关键中间体的质量进行控制对关键中间体的质量进行控制 关键中间体关键中间体------异烟酰胺异烟酰胺 重点重点(zhòngdiǎn)(zhòngdiǎn): :异烟酸、异烟酸、 4- 4-氰基吡啶氰基吡啶 第二百零一页，共二百六十一页。

  ( (三三) ) 终产品的杂质控制终产品的杂质控制 重点重点(zhòngdiǎn)(zhòngdiǎn): : 游离游离肼肼肼肼------TLCTLC法法(CP(CP、、EP/BP)EP/BP) 异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸异烟酸 光降解产物光降解产物光降解产物光降解产物: : : : N N，，-(4--(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼v异烟酸、异烟酰胺应作为异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质已知杂质进行控制进行控制HPLCHPLC法法第二百零二页，共二百六十一页生化生化(shēnɡ huà)药物工艺研究中应注意药物工艺研究中应注意的问题的问题第二百零三页，共二百六十一页         生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质治疗和诊断疾病的生化基本物质         生化药物有两个基本特点：生化药物有两个基本特点：        其一，它来自生物体；其一，它来自生物体；        其二，它是生物体中的基本生化成分其二，它是生物体中的基本生化成分。

                  生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解(jiànɡ jiě)产物            这些成分均具有生物活性或生理功能这些成分均具有生物活性或生理功能第二百零四页，共二百六十一页实例实例(shílì)：多组分生化药：多组分生化药--依诺肝素钠依诺肝素钠v依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对对猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行的苄基酯衍生物进行(jìnxíng)碱碱解聚而获得解聚而获得 v 制备工艺制备工艺---      猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素→→肝素季铵盐肝素季铵盐→→肝素苄酯肝素苄酯→→碱解聚碱解聚→→ 酸中和酸中和→→醇沉淀醇沉淀→→精制精制→→脱色脱色→→脱水干燥脱水干燥→→成品成品 第二百零五页，共二百六十一页增加增加(zēngjiā): 起始原料来源和质量的控制起始原料来源和质量的控制   应严格按照《多组分生化药注射剂技术应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从审评基本要求》，从动物源头动物源头开始开始:  --- 控制源头（原材料），包括控制源头（原材料），包括(bāokuò)动物的种属、动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等间和采集方法等    --- 制订原材料的质量标准制订原材料的质量标准     严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。

品的质量第二百零六页，共二百六十一页强化强化: 工艺过程工艺过程(guòchéng)研究和优化研究和优化v    作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素所以本品艺过程也是产品质量恒定的决定性因素所以本品的工艺研究和验证的工艺研究和验证(yànzhèng)必须到位必须到位, 并以并以最优的方式最优的方式固化生产过程固化生产过程 第二百零七页，共二百六十一页    1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究说明并提供相关的研究(yánjiū)数据      2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备 第二百零八页，共二百六十一页v 3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤关键步骤并提供并提供工艺参数控制范围工艺参数控制范围。

    工艺关键点工艺关键点:      ---肝素季铵盐制备时肝素季铵盐制备时, 铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比;         ---肝素苄酯的制备中酯化程度肝素苄酯的制备中酯化程度(chéngdù)的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等产生的苯甲醇的含量来进行监控等;     --- 解聚的力度控制解聚的力度控制. 确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化;     ---精制、脱色的方法选择，程度的控制等精制、脱色的方法选择，程度的控制等;第二百零九页，共二百六十一页重视重视: 质量质量(zhìliàng)的控制和管理的控制和管理v   应与原研药进行全面的质量对比研究对应与原研药进行全面的质量对比研究对比最好在同实验室进行同时同法比较比最好在同实验室进行同时同法比较 v   也可通过考察也可通过考察3批仿制品的质量，然后批仿制品的质量，然后(ránhòu)与与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。

品的质量一致性第二百一十页，共二百六十一页v  质量研究应全面规范质量研究应全面规范(guīfàn)，应符合相关技，应符合相关技术要求v  研究考察的范围除研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究中间体、副产物等潜在杂质进行研究 第二百一十一页，共二百六十一页   重点重点--杂质研究杂质研究v  包括各种条件强制降解试验包括各种条件强制降解试验(shìyàn)v  鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成进行组分组成相似度相似度的研究与控制的研究与控制 v   选择的分析方法均应按《中国药典》选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部年版二部附录附录“药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。

进行定性、限度或定量分析的方法学验证 第二百一十二页，共二百六十一页v注意注意:两个重要的质控指标两个重要的质控指标   ---分子量与分子量分布分子量与分子量分布   ---抗抗ⅩⅩa因子与抗因子与抗ⅡⅡa因子活性测定因子活性测定     应采用应采用EP7.0已收载的方法，并参照《生物制品质量控制分析方已收载的方法，并参照《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》进行方法学验证法验证技术一般原则》进行方法学验证      包括包括---线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察      测定使用的标准测定使用的标准(biāozhǔn)品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性 第二百一十三页，共二百六十一页v安全性研究安全性研究:     ---过敏物质过敏物质     ---降压物质降压物质     ---异常异常(yìcháng)毒性等毒性等   注意注意: 因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠两种动物进行两种动物进行第二百一十四页，共二百六十一页。

        生化药物制备工艺生化药物制备工艺(gōngyì)控制的核心控制的核心----     全程控制全程控制        即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，              工艺过程控制与质量控制相结合工艺过程控制与质量控制相结合第二百一十五页，共二百六十一页微生物来源的化学药物工艺微生物来源的化学药物工艺(gōngyì)研究研究中应注意的问题中应注意的问题第二百一十六页，共二百六十一页通过发酵获得的化学药物通过发酵获得的化学药物 的的工艺特点工艺特点:          ----在发酵过程中，原本在化学合成中在发酵过程中，原本在化学合成中的一步的一步(yī bù)或多步化学反应在细菌体内，通或多步化学反应在细菌体内，通过菌体的过菌体的初级初级或或次级代谢次级代谢完成第二百一十七页，共二百六十一页v源头控制源头控制: 生产菌种生产菌种   (1) 菌种来源菌种来源(láiyuán)、诱变、选育、诱变、选育    诱变和筛选的手段诱变和筛选的手段; 诱变剂的诱变处理诱变剂的诱变处理; 菌株传代菌株传代的稳定性的稳定性   (2) 菌种的特征鉴别、保藏菌种的特征鉴别、保藏:    形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分学成分     判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征 第二百一十八页，共二百六十一页。

     实例实例(shílì)1:  XX链霉菌菌种的选育链霉菌菌种的选育                    出发菌出发菌株株                      uv-315 (红色红色)                  100%                            ↓亚硝基亚硝基胍胍                            ↓紫外紫外+抗生抗生素素                   诱变菌株诱变菌株—69                  169%                             ↓高高温温             抗生素抗生素↙ ↙          ↘ ↘      分离分离子子(lízǐ)株株—519       分离分离子子(lízǐ)株株—11（柠檬黄（柠檬黄））                     ↓                           ↓                     ↓                           ↓   444%     生产菌（红色）生产菌（红色）     生产菌（柠檬黄）生产菌（柠檬黄）     435%第二百一十九页，共二百六十一页。

v过程控制过程控制:   (1) 发酵发酵     培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数; 代谢曲线代谢曲线; 最终发酵罐放罐控制参数等最终发酵罐放罐控制参数等    (2) 提取提取      发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响    (3) 精制精制     主要主要(zhǔyào)中间体中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液液)的质量标准及检测方法的质量标准及检测方法       第二百二十页，共二百六十一页    实例实例1:  XX霉素发酵工艺过程的控制霉素发酵工艺过程的控制    发酵工艺流程发酵工艺流程:       菌种（冷冻管）菌种（冷冻管）→斜面斜面→母瓶种子母瓶种子(zhǒng zi)→一一级种子级种子(zhǒng zi)罐培养罐培养→二级种子二级种子(zhǒng zi)罐培养罐培养→发发酵罐培养酵罐培养 第二百二十一页，共二百六十一页。

控制发酵控制发酵(fā jiào)过程的物理参数过程的物理参数     ●温度温度     ●压力压力     ●搅拌转速和搅拌功率搅拌转速和搅拌功率     ●空气流量空气流量     ●黏度黏度(niándù)     ●浊度浊度第二百二十二页，共二百六十一页控制发酵过程控制发酵过程(guòchéng)的化学参数的化学参数      ●pH值值      ●基质浓度基质浓度      ●溶氧量溶氧量      ●氧化还原氧化还原(huán yuán)电位电位      ●目标物浓度目标物浓度      ●废气中的废气中的[O2]和和[CO2]第二百二十三页，共二百六十一页控制控制(kòngzhì)发酵过程的生物参数发酵过程的生物参数       ●菌丝形态菌丝形态(xíngtài)      ●菌体浓度菌体浓度第二百二十四页，共二百六十一页实例实例(shílì)2: XX霉素提取工艺流程霉素提取工艺流程v工艺流程图工艺流程图:             发酵液发酵液                ↓加草酸酸化至加草酸酸化至pH3                                 ↓加加HCl、丙酮、丙酮          板框过滤板框过滤                                                       结晶结晶                ↓                                                                ↓                         滤液滤液                                                           过滤过滤                 ↓调调pH6.5                                                ↓60℃℃以下以下           上柱吸附上柱吸附                                                   烘干烘干                 ↓滤液在柱中滞留滤液在柱中滞留 时间时间20分钟分钟            ↓             饱和树脂饱和树脂(shùzhī)                                                包装包装                  ↓            去离子水漂洗至无色去离子水漂洗至无色                   ↓                  洗脱洗脱                    ↓1N HCl                洗脱液浓缩洗脱液浓缩                   ↓50℃℃左右，左右，740mmHg               浓缩液浓缩液                  ↓50000r/ml以上以上                 除盐除盐                  ↓                 过滤过滤 第二百二十五页，共二百六十一页。

提取精制的中间体质量标准及检测提取精制的中间体质量标准及检测(jiǎn cè)方法方法中间体名称中间体名称控制项目控制项目检测方法检测方法滤液滤液 澄清透明，无任何沉淀澄清透明，无任何沉淀pH6.8—7.0效价效价1800u/ml左右左右 目测目测pH计计生测生测 解析液解析液 澄清，色泽较浅澄清，色泽较浅活性部分活性部分pH接近中性接近中性酸性部分小于酸性部分小于10%混合样单位大于混合样单位大于10000u/ml 目测目测pH试纸试纸生测生测 脱色液脱色液 澄清透明，基本无色，无活澄清透明，基本无色，无活性炭微粒性炭微粒pH5.0 目测目测pH计计 浓缩液浓缩液 无杂质及异物效价无杂质及异物效价3.5—5万万u/ml目测目测生测生测结晶液结晶液 澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌 目测目测菌落培养菌落培养 滤后粗品溶解液滤后粗品溶解液 澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养 第二百二十六页，共二百六十一页植物植物(zhíwù)提取药在制备工艺中应提取药在制备工艺中应注意的问题注意的问题第二百二十七页，共二百六十一页。

v       植物提取药植物提取药:            一般指从植物中提取得到的一般指从植物中提取得到的化学化学(huàxué)单体单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等 第二百二十八页，共二百六十一页v涉及动植物提取的化学原料药审评要点涉及动植物提取的化学原料药审评要点 :       –动植物原材料的来源及质量控制动植物原材料的来源及质量控制        –提取工艺研究提取工艺研究(yánjiū)及过程控制及过程控制 第二百二十九页，共二百六十一页例例1: 苦参苦参(kǔ cān)总碱（提取）总碱（提取）    *  本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工艺条件和本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价所用工艺的合理性参数的考察与优化研究资料，无法评价所用工艺的合理性     *  本品为多组分混合物，未进行本品为多组分混合物，未进行(jìnxíng)充分研究以说明充分研究以说明本品组分组成及含量与已上市同品种的一致本品组分组成及含量与已上市同品种的一致 性同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参碱外的时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参碱外的其他不明成分进行其他不明成分进行(jìnxíng)研究和控制。

研究和控制     *  稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结果不能充稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结果不能充分反映药品的稳定性分反映药品的稳定性 第二百三十页，共二百六十一页例例2. XXXXv  以毛茛科植物以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原的干燥块根为其始原料经粉碎，加入料经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，的碳酸钠研磨均匀，再用再用90%的乙醇的乙醇(yǐ chún)浸泡，过滤浓缩，提取，浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的尔的---酸成盐即得成品酸成盐即得成品 第二百三十一页，共二百六十一页粉碎工艺路线及参数的研究粉碎工艺路线及参数的研究   ---- 确定确定粉碎的方法粉碎的方法v混合粉碎还是单独混合粉碎还是单独v确定粉碎的设备确定粉碎的设备  ---- 确定确定粉碎的程度粉碎的程度v使用药典筛号使用药典筛号v粉末粉末(fěnmò)细度细度v采用特殊方法采用特殊方法---微粉化微粉化第二百三十二页，共二百六十一页提取提取(tíqǔ)(tíqǔ)工艺参数的研究工艺参数的研究Ø正交实验法正交实验法正交正交试验因素因素(yīn sù)(yīn sù)水平表水平表水水 平平因因 素素A AB BC C提取提取时间（（h h））溶溶剂用量（倍）用量（倍）提取次数提取次数（次）（次）1 11 1 6 6 1 1 2 21.51.58 8 2 23 32 2 10103 3第二百三十三页，共二百六十一页。

方差分析表方差分析表方差来源方差来源离均差平方和离均差平方和自由度自由度 方差方差 F F值 显著性著性溶溶剂用量用量A A30.5942215.297080846.67<.0001提取提取时间B B7.263523.631770511.080.0037提取次数提取次数C C152.89752 276.4487730233.26<.0001空空 白白2.58242 21.29122013.940.0590误 差差2.94979 90.3277462第二百三十四页，共二百六十一页不同净化方法不同净化方法(fāngfǎ)(fāngfǎ)的比较的比较v离心与醇沉不同离心与醇沉不同(bù tónɡ)(bù tónɡ)工艺路线的比较工艺路线的比较方法方法含量含量（（mg/gmg/g））转移率移率(%)(%)净化效化效果果水提醇沉水提醇沉17.2017.2077.3477.34澄清澄清离心离心18.5018.5093.3893.38澄清澄清第二百三十五页，共二百六十一页浓缩程度浓缩程度(chéngdù)(chéngdù)对转移率的影响对转移率的影响 浓缩程度程度含量（含量（mg/gmg/g））转移率移率（（% %））离心效果离心效果1g/5ml1g/5ml18.8318.8398.0398.03澄明澄明1g/10ml1g/10ml17.9317.9393.3893.38澄明澄明第二百三十六页，共二百六十一页。

关注之四关注之四: 工艺的研究要重视工艺的研究要重视(zhòngshì)放大与验证放大与验证   强调：强调：工艺验证工艺验证 ™ 第二百三十七页，共二百六十一页(1) 工艺研究工艺研究(yánjiū)强调一定的规模强调一定的规模《化学药品技术标准》《化学药品技术标准》规定规定---        由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件条件(tiáojiàn)、操作参数等的变化，并可能导致原料药、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在的制备工艺研究应在一定制备规模一定制备规模下开展，所取下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。

化生产产品的质量　　第二百三十八页，共二百六十一页v     对于原料药的制备规模（以省级食品药对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，量相比过小，不能代表工业化生产水平不能代表工业化生产水平，且，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论申请，经专家审评会议讨论(tǎolùn)确认后将不确认后将不予批准 第二百三十九页，共二百六十一页(2)  关注关注(guānzhù)生产工艺的验证生产工艺的验证   工艺验证工艺验证（（process validation））    新版的中国新版的中国GMP检查指南检查指南---      证明任何程序、生产过程证明任何程序、生产过程(guòchéng)、设备、、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列行为证明的一系列行为 第二百四十页，共二百六十一页 FDA《工艺验证《工艺验证(yànzhèng)(yànzhèng)总则指南总则指南》》---       建立证明文档建立证明文档, 高度确保某一工艺能连续高度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制订的规范和质量品质不断的生产满足预先制订的规范和质量品质的产品。

的产品  WHO ---       能够证实任何程序能够证实任何程序, 生产过程设备物料生产过程设备物料,活活动或系统确实能导致预期结果的有文件和记动或系统确实能导致预期结果的有文件和记录的行为录的行为第二百四十一页，共二百六十一页v工艺验证资料的撰写工艺验证资料的撰写(zhuàn xiě)要求要求v   包括包括----      » 将要进行的将要进行的工艺验证的计划工艺验证的计划                 » 工艺验证的结果工艺验证的结果   第二百四十二页，共二百六十一页工艺验证计划工艺验证计划建议包括建议包括(bāokuò)以下的内容：以下的内容：™  样品的规模和批次样品的规模和批次™  对工艺的描述对工艺的描述™  验证时需监测的关键工艺过程或者关键验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数工艺参数™  关键工艺过程或者关键工艺参数控制时关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准可接受的标准™  验证过程中的取样计划验证过程中的取样计划™  终产品质量标准终产品质量标准™  其他需要进行的试验其他需要进行的试验™  记录记录(jìlù)和评价结果的具体方法和评价结果的具体方法™  时间表时间表第二百四十三页，共二百六十一页。

工艺验证的结果工艺验证的结果(jiē guǒ)：：     与工艺验证的计划相对应，包括与工艺验证的计划相对应，包括:     ---批分析数据批分析数据     ---批生产记录批生产记录     ---结论等结论等第二百四十四页，共二百六十一页重点重点(zhòngdiǎn)关注：关注：      关键工艺过程关键工艺过程----        指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布(fēnbù)，物理特性（如，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型粒度大小，堆密度），晶型 ，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤量（如产品易受微生物污染）等的步骤       关键工艺参数关键工艺参数----       指那些已证实对质量属性有影响的参数指那些已证实对质量属性有影响的参数  第二百四十五页，共二百六十一页原料药生产原料药生产(shēngchǎn)中的中的关键工艺过程关键工艺过程包括：包括：v（（1）有相变的步骤，如溶解、结晶）有相变的步骤，如溶解、结晶(jiéjīng)、过滤、、过滤、离心等；离心等；v（（2）引起化学反应的步骤；）引起化学反应的步骤；v（（3）改变温度或）改变温度或pH的步骤；的步骤；v（（4）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；密度或均匀性发生变化的步骤；v（（5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。

引入或除去一些关键杂质的步骤等第二百四十六页，共二百六十一页关键的工艺关键的工艺(gōngyì)参数参数      参数参数          温度温度(wēndù)         时间时间          氧压氧压         二氧化碳压二氧化碳压         所用介质或溶剂所用介质或溶剂         所用催化剂的类型所用催化剂的类型,纯度和量纯度和量         搅拌器的类型和速度搅拌器的类型和速度          试剂比例试剂比例         试剂纯度试剂纯度         试剂的加入顺序和速度试剂的加入顺序和速度      结果结果    产率和纯度产率和纯度    产率和纯度产率和纯度    产率和纯度产率和纯度    产率和纯度产率和纯度    产率和纯度产率和纯度    产率和纯度产率和纯度    粒度分布粒度分布    颗粒颗粒(kēlì)形状形状    催化剂的效能催化剂的效能    产率产率, 纯度和晶型纯度和晶型第二百四十七页，共二百六十一页实例实例1:头孢头孢XX工艺工艺(gōngyì)验证验证 工艺过程：工艺过程：v  第第1步中间体的制备步中间体的制备     ---- 加入次氯酸钠加入次氯酸钠3596L、起始原料、起始原料143.8kg，，   搅拌搅拌(jiǎobàn)条件下反应条件下反应17小时，滤过。

用乙腈小时，滤过用乙腈288L洗洗涤后，结晶得中间体涤后，结晶得中间体ⅠⅠ连续三批进行测试连续三批进行测试 v监测与验证的关键工艺参数监测与验证的关键工艺参数---       搅拌速度搅拌速度,  反应温度反应温度第二百四十八页，共二百六十一页v验证之一验证之一: 搅拌速度对收率搅拌速度对收率(shōu lǜ)的影响的影响:收率收率（％）（％）搅拌速度（拌速度（ r.s-1 ））6080120160001批批70.690.192.592.3002批批71.292.092.892.9003批批72.991.893.093.1 结论结论(jiélùn): 搅拌速度应控制在搅拌速度应控制在80 r.s-1 以上速度慢度慢, 反应不完全反应不完全第二百四十九页，共二百六十一页验证验证(yànzhèng)之二之二: 温度对反应结果的影响温度对反应结果的影响反应温度反应温度 试验结果试验结果  50-60℃℃  60-70℃℃  70-80℃℃  80-90℃℃TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反应完TLC监测反应完监测反应完,有副产物有副产物结论结论: 反应反应(fǎnyìng)温度应控制在温度应控制在70-80℃℃ 。

温度低温度低,反反应应(fǎnyìng)不完全不完全, 温度高温度高, 有降解产物生成有降解产物生成第二百五十页，共二百六十一页关关键键(guānjiàn)中中间间体的体的质质量控制量控制标标准准:a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体起始原料起始原料残留量残留量: HPLC法法检测 ≤5.0%含量含量: HPLC法法检测 ≥75.0%结结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定起始原料残留量起始原料残留量不得大于不得大于5.0%3.13%2.99%2.84%含含 量量不得少于不得少于75.0%80.28%78.73%85.25%第二百五十一页，共二百六十一页b.中间体中间体ⅠⅠ性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末有关有关(yǒuguān)物物质: HPLC法法检测 ≤1.0%含量含量: HPLC法法检测 ≥80.0%结结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定有关物质有关物质不得不得过2.0%0.51%0.68%0.71%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.6%93.9%94.4%第二百五十二页，共二百六十一页。

实例实例2:XXXX工艺工艺(gōngyì)验证验证v主要主要(zhǔyào)检测与验证项目检测与验证项目:    ---物料的浓度物料的浓度      ---溶剂的种类溶剂的种类     ---反应的温度反应的温度     --- pH     ---搅拌速度搅拌速度     ---压力压力      第二百五十三页，共二百六十一页验证之一验证之一:氯磺酸与硫酸的浓度氯磺酸与硫酸的浓度(nóngdù)比对收率的影响比对收率的影响:批号批号粗品粗品乙酰苯胺乙酰苯胺/ /氯磺酸氯磺酸收率收率09101310g1.0/3.060.2%09101410g1.0/4.874.0%09101510g1.0/6.585.3%09101610g1.0/7.087.1%09101710g1.0/8.088.0%结论结论:氯磺酸的用量越多，对于中间体氯磺酸的用量越多，对于中间体ASC生成越有利考虑到氯磺酸生成越有利考虑到氯磺酸的有效利用率和经济的有效利用率和经济(jīngjì)核算，大生产中应采用了较经济核算，大生产中应采用了较经济(jīngjì)合理的配料比，即合理的配料比，即1.0：：6.5~7.0。

 第二百五十四页，共二百六十一页验证之二验证之二: 反应反应(fǎnyìng)溶剂对反应溶剂对反应(fǎnyìng)结果的影响结果的影响溶剂种类溶剂种类 试验结果试验结果  甲苯甲苯  DMF  丙酮丙酮TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反应完TLC监测反应不完全监测反应不完全,有杂质产生有杂质产生结论结论(jiélùn): 在在DMF溶剂中溶剂中, 反应结果最好反应结果最好第二百五十五页，共二百六十一页关键中间体的质量控制标准关键中间体的质量控制标准(biāozhǔn):a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体中间体中间体残留量残留量: HPLC法法检测 《《0.5%含量含量: HPLC法法检测 》》70.0%结结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定中中间体残留量体残留量（面（面积%））不得大于不得大于0.5%0.24%0.17%0.10%含含 量量（面（面积%））不得少于不得少于70.0%75.16%74.90%81.91%第二百五十六页，共二百六十一页。

b. 产物物性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末 水分水分: 《《1.0%含量含量(hánliàng): HPLC法法检测 》》85.0%结结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定水水 分分不得不得过1.0%0.21%0.12%0.15%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.2%90.8%91.3%第二百五十七页，共二百六十一页三三. 结论结论(jiélùn)          1. 原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究是是药药品品开开发发的的起起点，同时也贯穿于药品开发的全过程点，同时也贯穿于药品开发的全过程 在在原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究中中特特别别强强调调重重视视全全过过程程的的控控制制、、数数据据的的积积累累、、杂杂质质分分析析以以及及对对起起始始原原料料和和试试剂剂控控制制的的重重要要性性，，目目的的是是确确定定一一条条可可行行、、可可控控、、稳稳定定的的生生产产工工艺艺，，同同时时也也为为质质量量研研究究提供提供(tígōng)(tígōng)依据。

依据 2.  对原料药制备工艺的评价不是孤立的，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期达到对药物进行合理、全面评价的目的价，以期达到对药物进行合理、全面评价的目的    第二百五十八页，共二百六十一页　　　　重视药物研发和生产的系统性和各重视药物研发和生产的系统性和各环节环节(huánjié)(huánjié)的整体关联性的整体关联性　　　　　　　　　　质量源于设计质量源于设计　　　　　　　　 过程决定质量过程决定质量　　　　　　　　 检验揭示品质检验揭示品质第二百五十九页，共二百六十一页                                        谢谢谢谢大大家家(dàjiā)的的关关注注第二百六十页，共二百六十一页内容(nèiróng)总结化学药物原料药制备工艺资料仅评审一次，评审程序更加高效●相变化和相分离的步骤分为公开和非公开部分原则2010年9月30日正式发布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》 （国食药监注[2010]387号）。

越接近API的起始原料质控应当越严格肝素(ɡān sù)季铵盐制备时, 铵盐试剂的选择及投料量配比结论:氯磺酸的用量越多，对于中间体ASC生成越有利谢谢大家的关注第二百六十一页，共二百六十一页。