无菌制剂仿制药研发流程.pdf

产品研发指南产品研发指南 预配方设计 – 无菌注射剂 引言 美国上市的 ANDA 产品的研发指南，注：部分试验或规程可能是必须的各个阶段的顺序可能会发生改变，主要取决于研发中的产品对其它地理区域来讲，可能需要修改这些指导方针 研发阶段 产品研发的范围 第第 1 阶段阶段 文献的搜索文献的搜索 文献的搜索 FDA – 信息自由办 美国药典、英国药典、欧洲药典、Martindale, Merck, Florey, Vidal,总结批准的基础 在网络计算机上进行搜索 电子数据库（关于方法、合成过程、药物杂质、药代动力学和动力学等的文章和出版物） FDA 的药物评估与研究中心 标签和包装说明书的评估 专利权评估 橙皮书指南 + FDA CDER WWW，专利权顾问 第第 2 阶段阶段 活性成分的来源活性成分的来源 注射级活性原料的来源 美国、 欧洲、 亚洲的国际供应商， 例如，（ACIC-加拿大）（AllChem-英国）（Lek-Czech），（Esteves; Moehs; Uquifa-西班牙）；（Biopharma, S.I.M, Midy-意大利）（Chemcaps, Reddy; Tricon-印度）；（Federa-布鲁塞尔）- 仔细审核供应商的产品目录和数据 潜在的供应商清单 要求样品和分析报告以及标准，至少要全面评估两个供应商 第第 3 阶段阶段 活性原料的评估活性原料的评估 评估潜在的活性原料 至少对两个（或三个）潜在的活性原料供应商进行评估 DMF 实用性 符合 USP 专论的要求 杂质概况和稳定性 潜在的不同可溶形状（半水合物） 对物理标准的承诺 非专利侵害的声明 第第 4 阶段阶段 活性原料的购买活性原料的购买 购买（潜在的）活性原料 至少对两位潜在的活性原料供应商的批准情况进行评估 第第 5 阶段阶段 活性原料的测试活性原料的测试 测试活性原料的样品 由研发分析实验室按照下列方法进行化学测试： a. 药典专论（若有） b. 药典论坛（若有） c. 内控方法（以生产商为基础） d. 供应商的测试方法和标准 预配方设计预配方设计 – 无菌注射剂无菌注射剂 第第 6 阶段阶段 创新者的产品购买创新者的产品购买 药品 创新者样品 每种产品浓度至少购买最大和最小包装规格的 3 个不同批次 生产日期 允许每批产品具有不同的生产日期 第第 7 阶段阶段 创新者的产品测试创新者的产品测试 创新者测试 – 外表： 评估注射剂的物理参数：品名、外观、颜色、溶液的澄明度、包装规格、容器材料、胶塞（硅化或非硅化的）类型 特理测试评估：灌装重量、PH、比重、粘度、使用体积：/对于冻干粉末：-水分%、复水时间、沉淀物的形成、可分散性、沉淀和再悬浮性等的测试 创新者测试 – 物理性质 评估创新者的配方成分和赋形剂如 Q1Q2 原始数据报告（PDR）中总结配方；国际上的原始数据报告（PDR）（意大利、法国、瑞士）和创新者产品的说明书（获取最新的信息自由-FDA）。

对创新者的产品进行实际的分析测试 显微镜观察 微粒/结晶形成对溶解速度的影响：  微粒大小和分布  结晶形状、习性、形态  可以通过显微镜观察来区别出存在的特定赋形剂具体的结晶形态能够检测出高分子/粘度试剂 PH 和溶解性参数的评估 审核在全面 PH 范围内的溶解性及其对下列因素的影响 - 防腐包装（苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类） - 加溶剂（聚山梨醇酯 80/非离子活性剂 80） - 抗氧化剂（维生素 C） - 稳定性概况 粘度情况 美国专论 - （若有）粘度情况（聚氧乙烯 PEG3350 羧甲基纤维素）第第 8 阶段阶段 散装活性原料的测试散装活性原料的测试 第一批购于已批准的供应商 全部的活性原料的物理特征 散装批次的物理特征 - 溶液的澄明度 - 溶解性 - 微粒大小分布（和方法开发） - 容积密度（敲打） - 显微镜观察 全部的化学特征 化学特征： - 含量 - 压力分析 - 降解物（预期） - 杂质概况 - 旋光度 - 光学纯度 - 挥发性有机杂质的测试 非活性赋形剂非活性赋形剂 – 无菌注射剂无菌注射剂 第第 9 阶段阶段 赋形剂赋形剂 对使用适当赋形剂的配方进行评估  选择：适当的溶媒（溶媒的结合）、粘稠剂、酸化剂、抗氧化剂或螯合剂、单一或双重抗菌剂  使用 DSC 方法评估赋形剂的相容性和稳定性 第第 10 阶段阶段 容器密封系统容器密封系统 对适当的容器密封胶塞系统进行评估 容器-密封-胶塞系统的选择包括：  材料的构成  胶塞的类型（含或不含硅）  西林瓶/安瓿瓶胶塞和铝盖的生产商和供应商  铝盖生产商使用的 lift-off 彩色垫圈  所有成分零件的生产商 DMF 号  法规授权查阅 DMB 档案的授权信 第第 11 阶段阶段 生产过程生产过程 对全适的生产过程进行评估 高压灭菌溶液？ 冻干溶液？ 粉末的物理特性 无菌头孢呋新钠，USP  已经过滤的高压灭菌溶液（可溶的活性成分与赋形剂）  已经过滤的无菌灌装溶液（可溶的活性成分与赋形剂）  无菌粉末干燥灌装（仅指无菌头孢菌素类）  冻干法（水剂或混悬剂）  干燥混合，过程和冻干  活性原料稀释比率的测定（例如，甘露醇）  冻干后水分的测定  微粒限度的测定  氮气的测定  冻干层架温度的测定  溶解特性/多晶型物  溶液的澄明度  微粒-尺寸分布  无菌注射用水复溶的制剂，5%葡萄糖注射液和 0.9%氯化钠注射液的稳定性 确定最终配方 最后主配方和 1-3 个月加速稳定性的评估 第第 12 阶段阶段 购买散装活性原料购买散装活性原料 大量购买活性原料 订购活性原料用于工艺确认和关键批次 最后配方获得批准之后，订购足量的材料用于工艺确认和关键批（足够用于全部的浓度和批量） NB：决不能混淆工艺确认批和关键批的批号 全面的实验室评估全面的实验室评估 – 无菌注射剂无菌注射剂 第第 13 阶段阶段 分析评估分析评估 复水溶液或粉末的分析试验  所有的分析化学和物理情况对创新者的药品  PH 值  粘度  比重  分析包装的验证即含量测定、杂质、降解产物-须在工艺确认之前完成 第第 14 阶段阶段 工艺优化工艺优化 增溶作用 粘度 含量均一性 优化 工艺优化报告  酸化剂的效果  加溶剂的效果（聚山梨醇酯 80/PEG 3350）  粘度计的效果  优化后冻干品质的评估 PH 值和粘度情况 细菌内毒素包装的评估 PH 值对溶液性质（含量、杂质）的影响 评估优化后的生产工艺的稳定性结果 准备工艺优化报告 这个报告形成产品研发报告的一部分 第第 15 阶段阶段 分析评估分析评估 稳定性试验 确定 – 稳定性概况 40℃/75%RH – 含量/杂质概况/PH 值 25℃/60%RH – 含量/杂质概况/PH 值 相容性评估 关键稀释剂和浸剂 稳定性报告 这个报告形成综合研发报告的一部分 第第 16 阶段阶段 放大生产放大生产 放大生产  如果较大批量会出现问题，则准备放大批。

准备放大批报告  工艺确认批和放大批可用为一个单一批次进行评估 放大批报告  放大批报告形成综合研发报告的一部分  生产支持系统的验证，例如，洗瓶机、干热去热原烘箱、环境空气、氮气、压缩空气、高压灭菌器、纯化水、注射用水、培养基灌装运转 工艺确认工艺确认 – 无菌注射剂无菌注射剂 第第 17 阶段阶段 工艺确认工艺确认 生产工艺确认批是为了检测生产正常生产批次过程中可能会发生的任何问题，以便能够在生产关键证明批次之前进行解决 放大至关键批规格或 70%的关键批可以与生产工艺的确认进行结合在这个阶段，按照标准规程准备全部生产文件 批文件  使用生产机器（或具有相同的原理和操作的生产类机器）来生产工艺确认批  确定关键和上市批的规格（净重不少于 100000/按目标参数或提议的上市批的 10%进行包装）  准备主配方和工艺指令  与生产人员和 QA 人员一起审核配方、生产工艺和控制参数  与生产人员和 QA 人员一起对提议的配方、生产工艺和控制参数进行审核，并授权签字（研发、QA-QC、法规事务和生产等部分）  准备工艺确认方案、指定关键的生产步骤和确定取样和检验参数  工艺确认批生产时，生产与控制人员必须在场 完成后准备工艺确认报告  这个工艺确认报告形成综合研发报告的一部分 第第 18 阶段阶段 关键批的生产关键批的生产 生产设备 批文件的审核与授权 操作条件报告  关键批必须使用生产机器（或有相同原理和操作的生产类机器）来生产  准备最后的主配方和加工指令  与生产人员和 QA 人员一起审核最后的配方、生产工艺和控制参数。

附上关键批的授权签字（研发、QA-QC、法规事务和生产）  关键批生产过程中生产与控制人员的操作，由研发小组提供支援  准备关键批报告这个报告形成综合研发报告的一部分 生物研究生物研究 – 无菌注射剂无菌注射剂 第第 19 阶段阶段 免除生物研究免除生物研究 免除生物研究 水溶液或冻干复水注射剂不需要进行生物研究/生物等效性试验第第 20 阶段阶段 ANDA 提交前的审计提交前的审计 研发报告 ANDA 法规档案 SOPs cGMP 确认报告 稳定性方案 验证方案  审计研发报告的全部支持性原始数据  按照 ANDA 来审计车间与实验室的文件  审核 SOP 系统并升级  审核无菌生产和灌装工艺的 cGMP  工艺确认  稳定性报告  完成产品工艺验证报告并签字 分析  分析报告（包括已验证过的全部方法） 第第 21 阶段阶段 提交提交 ANDA 提交 ANDA  按照本手册部分提交组织好的 ANDA （复印 9 份 – 根据颜色系统） （现场 1 份） 第第 22 阶段阶段 工艺验证工艺验证 方案 执行验证 相似性 报告关键批-验证相似性  连续 3 个上市批次的工艺验证方案  连续 3 个上市批次的工艺验证  工艺验证报告显示批次内的相似性  显示关键批和商业验证批之间的批次间相似性 第第 23 阶段阶段 工艺再验证工艺再验证 配方变更 工艺变更 设备变更 少量变更  应用新的配方工艺或有不同操作原理的设备对规程进行再验证  遵循放大与批准后变更的 1，2 或 3 级原则 产品研发流程图产品研发流程图 无菌剂型无菌剂型 至少批准两个供应商 第 1 阶段 搜索文献资料 第 2 阶段 活性原料的来源 第 3 阶段 活性原料的评估 第 4 阶段 活性原料的购买 第 5 阶段 活性原料的检验 第 6 阶段 购买创新者的产品 第 7 阶段 检验创新者的产品 第 8 阶段 散装原料药的检验 第 9 阶段 评估赋形剂 第 10 阶段 选择容器密封系统 第 11 阶段 评估生产工艺 第 12 阶段 购买散装活性原料 （可选来源） 无菌注射剂的类型无菌注射剂的类型 1、 直接发无菌干燥粉末灌装 2、 复水粉末 3、 高压灭菌溶液灌装 4、 无菌溶液灌装 5、 冻干的复水溶液 6、 冻干的复水混悬剂Q3A 杂质比较 创新者的概况 不要评估仍然处 于研发阶段的活 性原料。

仅使用生产用活 性原料 每 3 个月购买一个新。