曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策概要.ppt

曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 耐药及对策耐药及对策 20122012级研究生级研究生 章村田章村田2HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学6HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容HER2HER2HER2HER219871987著名杂志著名杂志《《科学科学》》发表发表HER2HER2对乳腺癌的意义对乳腺癌的意义提示：提示：HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要重要预后因子预后因子 HER2HER2是肿瘤复发和生存期长短的是肿瘤复发和生存期长短的独立独立预后因子预后因子HER2HER2pHER2HER2位于位于1717号染色体号染色体q2lq2l。

pHERHER家族的家族的4 4个成员均为跨个成员均为跨膜酪氨酸激酶受体，膜酪氨酸激酶受体，具有具有刺激生长刺激生长的活性SLAMONHER2HER2细胞外配体结合区细胞外配体结合区(632 氨基酸氨基酸)细胞内区细胞内区(580氨基酸氨基酸)具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性跨膜区跨膜区(22氨基酸氨基酸)HER2HER2信号传导信号传导至细胞核至细胞核细胞核细胞核接合部接合部酪氨酸激酶酪氨酸激酶活性部分活性部分细胞浆细胞浆细胞膜细胞膜生长因子生长因子癌基因活化癌基因活化细胞分裂细胞分裂HER2HER21 = 1 = ­ ­ 基因拷贝数基因拷贝数2 = 2 = ­ ­ mRNA 转录转录3 = 3 = ­ ­ 细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达4 = 4 = ­ ­ 细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放A = HER2 DNAB = HER2 信使信使RNAC = HER2 受体蛋白受体蛋白正常正常过度表达过度表达/ /扩增扩增HER2HER2检测方法检测方法• 操作和判读方法与操作和判读方法与IHCIHC相似相似• 同时可以进行组织学评估同时可以进行组织学评估• 与与FISHFISH检测结果相关性高检测结果相关性高• 国内有多家中心可以进行国内有多家中心可以进行• 检测成本约检测成本约1500 RMB/1500 RMB/例例• 准确、重复性好与疗效相关性好准确、重复性好与疗效相关性好• 需置备荧光显微镜等设备需置备荧光显微镜等设备• 操作者需非常有经验操作者需非常有经验• 检测费用较高检测费用较高 3000 RMB/3000 RMB/例例• 国内可此项检测单位少国内可此项检测单位少• 成熟的技术成熟的技术• 快速同时得到许多病例结果快速同时得到许多病例结果• 读片较为简单读片较为简单• 成本成本8080~120RMB/~120RMB/例例免疫组织化学（免疫组织化学（IHCIHC）） 检测检测HER2HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交荧光原位杂交(CISH(CISH））检测检测HER2HER2基因扩增的水平基因扩增的水平显色原位杂交显色原位杂交(FISH(FISH））3+3+0/1+0/1+2+2+IHCIHCCISHCISH重新检测重新检测-+ +2424％％2020％％CISHCISH重新检测重新检测+ +3838％％19.519.5％％16HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容曲妥珠单抗曲妥珠单抗p曲妥珠单抗，是抗曲妥珠单抗，是抗Her2Her2的单克隆抗体，它的单克隆抗体，它通过将自己附着在通过将自己附着在Her2Her2上来阻止人体表皮上来阻止人体表皮生长因子在生长因子在Her2Her2上的附着，从而上的附着，从而阻断阻断癌细癌细胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫细胞去细胞去摧毁摧毁癌细胞。

癌细胞曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗p在体外及动物实验中均显示可在体外及动物实验中均显示可抑制抑制HER2HER2过过度表达的肿瘤细胞的增殖度表达的肿瘤细胞的增殖p曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（的细胞毒反应（ADCCADCC）的潜在介质其介）的潜在介质其介导的导的ADCCADCC被证明在被证明在HER2HER2过度表达的癌细胞过度表达的癌细胞中比中比HER2HER2非过度表达的癌细胞中更优先产非过度表达的癌细胞中更优先产生 作用作用p影响影响PI3KPI3K和和MAPKMAPK信号通路信号通路p使细胞停滞于使细胞停滞于G1G1期期p诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制( (抗抗体依赖的细胞毒作用体依赖的细胞毒作用) )p抑制抑制HER2HER2胞外断的脱落胞外断的脱落p以及抑制以及抑制DNADNA修复修复曲妥珠单抗曲妥珠单抗新辅助治疗的临床研究新辅助治疗的临床研究BuzdarBuzdar新辅助治疗试验：曲妥珠单抗联新辅助治疗试验：曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯合紫杉醇序贯CEFCEF化疗的化疗的pCRpCR率高达率高达65.2%65.2%，显著高于单纯化疗组的，显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)26.3%(P=0.016)NOAHNOAH研究结果：研究结果：Her-2Her-2阳性局部晚期乳阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMFAT/T/CMF方案能方案能显著提高显著提高pCRpCR率率(43% (43% vsvs 23% 23%，，P=0.002)P=0.002)HER2HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗p临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2Her-2阳性阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。

美国综合癌症网亡美国综合癌症网(NCCN)(NCCN)和中国和中国cNCCNcNCCN乳腺癌乳腺癌临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中 适应证：适应证： 原发肿瘤原发肿瘤>1.0 cm>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在原发肿瘤在>0.5 cm>0.5 cm但但<1.0 cm<1.0 cm时，可考虑使用时，可考虑使用 Her-2/neuHer-2/neu基因过表达基因过表达 24HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容耐药耐药p曲妥珠单抗单药的有效率也为曲妥珠单抗单药的有效率也为12%12%～～34%34%，，中位缓解期约中位缓解期约9 9个月个月，许多患者在接受治疗，许多患者在接受治疗的的1212个月个月内出现疾病进展内出现疾病进展曲妥珠单抗与曲妥珠单抗与HER2HER2结合异常结合异常p曲妥珠单抗结合至曲妥珠单抗结合至HER2HER2的位点位于的位点位于HER2HER2胞胞外段的近端。

外段的近端MUC4MUC4是细胞表面粘蛋白，一是细胞表面粘蛋白，一些研究证实鼠些研究证实鼠MUC4MUC4能够能够遮盖遮盖曲妥珠单抗与曲妥珠单抗与HER2HER2的结合位点，的结合位点，降低降低曲妥珠单抗的作用曲妥珠单抗的作用p鼠鼠MUC4MUC4存在表皮生长因子（存在表皮生长因子（EGFEGF）样结构域，）样结构域，因此也能够诱导因此也能够诱导HER2HER2的的酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变EGRF家族家族EGRFHER1HER3HER2EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变p可以通过与自身或是其他受体形成同二聚可以通过与自身或是其他受体形成同二聚体或是异二聚体而激活体或是异二聚体而激活PI3KPI3K和和MAPKMAPK信号通信号通路EGRFHER1HER3HER4PI3K——PI3K——磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3-3-激酶激酶 MAPK——MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶促分裂素原活化蛋白激酶 EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变p同时存在同时存在其他受体其他受体或配体过度表达时，单或配体过度表达时，单独使用曲妥珠单抗独使用曲妥珠单抗无法抑制无法抑制HER2HER2高表达细高表达细胞的生长及促进它们凋亡胞的生长及促进它们凋亡IGF-IRIGF-IR通路的改变　通路的改变　pLuLu等建立过度表达等建立过度表达IGF-IRIGF-IR的人乳腺癌细胞的人乳腺癌细胞株株SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR。

他们发现，在他们发现，在IGF-IIGF-I存在存在的情况下，的情况下，SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR细胞株对曲妥珠细胞株对曲妥珠单抗不敏感单抗不敏感P27P27kip1kip1下调或结合至细胞核能力下降下调或结合至细胞核能力下降p曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依赖于细胞周期依赖激酶（赖于细胞周期依赖激酶（cdkcdk）抑制蛋白）抑制蛋白P27P27kip1kip1p曲妥珠单抗可下调曲妥珠单抗可下调AKTAKT活性，阻止苏氨酸活性，阻止苏氨酸157157磷酸化，从而使磷酸化，从而使P27P27结合至细胞核结合至细胞核P27P27到达细胞核后，增加到达细胞核后，增加P27P27kip1kip1-cdk2-cdk2复合物的复合物的形成，抑制形成，抑制cdk2cdk2活性使细胞停滞于活性使细胞停滞于G1/G0G1/G0期p阻止泛素依赖的降解作用，故延长阻止泛素依赖的降解作用，故延长P27P27kip1kip1的半衰期的半衰期pKuteKute 等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后，等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后，野生型和耐药细胞株的野生型和耐药细胞株的AKTAKT活性均降低，但活性均降低，但耐药细胞株中，耐药细胞株中，P27P27结合至细胞核的能力下结合至细胞核的能力下降，提示降，提示P27P27kip1kip1结合至细胞核的能力也与结合至细胞核的能力也与曲妥珠单抗的耐药有关。

曲妥珠单抗的耐药有关38HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容曲妥珠单抗耐药的对策曲妥珠单抗耐药的对策1 1、拉帕替尼（、拉帕替尼（lapatiniblapatinib））2 2、、EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂3 3、帕妥珠单抗（、帕妥珠单抗（pertuzumabpertuzumab））拉帕替尼拉帕替尼p拉帕替尼是拉帕替尼是一个小分子一个小分子双重酪氨酸双重酪氨酸激酶抑制剂，激酶抑制剂，能够可逆性能够可逆性的同时抑制的同时抑制EGFREGFR和和HER2HER2酪氨酸激酶酪氨酸激酶p一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌患者的患者的ⅡⅡ期临床试验，入组期临床试验，入组4444例患者，在例患者，在可评价疗效的可评价疗效的3636例患者中，例患者中，3 3例部分缓解，例部分缓解，1212例稳定，临床例稳定，临床获益率为获益率为22%22%p不良反应是不良反应是腹泻腹泻和和皮疹皮疹EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼ArteagaArteaga等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的Ⅰ/ⅡⅠ/Ⅱ期临床试验。

期临床试验3 3例接受吉非替尼例接受吉非替尼500 mg/d500 mg/d（最大耐受剂量）（最大耐受剂量）联合治疗患者中，联合治疗患者中，2 2例例出现出现ⅢⅢ度腹泻度腹泻ⅡⅡ期试验中吉非替尼的推荐剂量为期试验中吉非替尼的推荐剂量为250 mg/d250 mg/d但是但是ⅡⅡ期试验由于期试验由于疗效较低疗效较低而提前终止而提前终止p在最大耐受剂量厄洛替尼（在最大耐受剂量厄洛替尼（150 mg/d150 mg/d）联）联合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，以及合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，以及拉帕替尼治疗的乳腺癌患者中并未出现腹拉帕替尼治疗的乳腺癌患者中并未出现腹泻等不良反应的显著增加泻等不良反应的显著增加帕妥珠单抗帕妥珠单抗p第一个第一个被称作被称作““HERHER二聚化抑制剂二聚化抑制剂””的单克的单克隆抗体通过结合隆抗体通过结合HEHER2R2，阻滞了，阻滞了HER2HER2与其与其它它HERHER受体的受体的杂二聚杂二聚，从而减缓了肿瘤的生，从而减缓了肿瘤的生长 帕妥珠单抗帕妥珠单抗p20072007年年ASCOASCO年会报告了曲妥珠单抗联合帕年会报告了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗妥珠单抗治疗HER2HER2阳性、曾经用过三线以阳性、曾经用过三线以上化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的上化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的ⅡⅡ期临床试验，期临床试验，5 5例获得部分缓解例获得部分缓解21%21%，，1212例稳定例稳定50%50%。