头孢克洛的合成[专业：化学工程].pdf

浙江大学硕士学位论文头孢克洛的合成姓名：杨晓章申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：任其龙20070401知识水坝论文洳；’矢嚏碰￡学位论文爻孢克洛的台成摘要头孢克洛是广泛应用于抗感染的头孢菌素类抗生素药物，它的杀菌作用是使转肽酶失活，干扰细菌细胞壁最终阶段的合成，阻止粘肽原的交联头孢克洛抗菌谱主要是：葡萄球菌( 包括凝固酶阳性、阴性和能产生青霉素酶的菌株) 、化脓性链球菌( A 组R 一溶血性链球菌) ，肺炎双球菌，大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷白氏菌属、流感嗜血杆菌( 包括大多数能产生p 一内酰胺酶的耐氨苄青霉素菌株) 、淋病奈瑟氏菌( 能产生青霉素酶及不产生青霉素酶的菌株) 、唑疮丙酸菌属和拟杆菌属( 不包括脆弱拟杆菌) ' B r a n h a m e l lC a t a r r h a l i s ，C i t r o b a c t c rd i v e r s u s ，棒状杆菌属、陈球菌、陈链球菌等本文研究了头孢克洛的合成路线和相应的工艺条件首先是起始物料的选择，经过大量筛选，本文摒弃了传统的用青霉素V 钾盐而采用青霉素G 钾盐为原料进行酯化保护，大大降低了生产成本：其次通过实验还确定了用二苯甲醇取代了污染严重的对硝基苄基溴，有效地改善了生产环境和减少了污染排放；在对3 ，3 ．二甲基．6 _ ( 2 一苯乙酰氨基) ．7 - 氧代- 4 ．亚砜．1 ．氮杂双环【3 ．2 ．0 】庚烷．2 甲酸二苯甲酯进行研究时，发现现行使用的氧化剂过氧化氢的反应选择性差，有大量的副产物青霉素砜酯的生成，难于分离纯化，对收率和质量都有影响，本文采用自制的氧化荆过氧乙酸不但提高了硫原予的选择性，收率和质量都提高了至少2 个百分点。

在制备关键中间体头孢母核7 ．氨基．3 ．氯头孢烷酸二苯甲酯盐酸赫时，先通过实验验证把开环、闭环、臭氧化三步在通入氯气时并为一锅煮的合成路线的可行性之外，又研究了影响该反应的几个重要因素：亚磷酸三苯酯与3 ．羟基．7 ．【( 苯乙酰基) 氨基】头孢烷- 5 ．亚砜．2 ．甲酸二苯甲酯的摩尔比为4 ；1 ；稳定剂2 ．甲基．2 ．丁烯的用量至少大于2 ：1 ，通入氯化氢气体时体系温度在2 5 0 c 时盐酸赫则能够顺利析出，获得头孢克洛的头孢母核～7 ．氨基．3 ．氯头孢烷酸二苯甲酯盐酸盐在制备中间体7 ．氨基．3 - 鲺头孢烷酸时本文选择三氟乙酸和苯甲醚代替传统工艺的三氯化铝和苯甲醚，这样反应条件温和，不存在提取时胶状物的产生，确保收率和质量在头孢克洛制备研究中，主要考察了几个重要影响因素：一是确定起始物料第l 页知识水坝论文⑧渺z 掌硕L 学位论文头孢克洛的合成7 - 氨基- 3 ·氯头孢烷酸反应浓度为l O O m M ：反应时p H 控制在6 ．5 左右转化率可达到9 5 ．6 ％；反应温度越低，转化率越高，结合经济性评价，认为反应温度为1 5 c 左右是适合的经青霉素酰化酶的催化缩合、结晶可制备得到含量9 9 ．5 ％( 无水物计) 的头孢克洛。

关键字：头孢克洛，7 ．氨基．3 ．氯头孢烷酸二苯甲酯盐酸盐，青霉素酰化酶第2 页⑨渺芸乎硕扣芋位论文央艳克洛的台成A b s t r a e tC e f a c l o ri Sak i n d o fe e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c sw h i c hi Se x t e n s i v e l yu s e df o ra n t i ·i n f e c t i o n ．I tw i l ld e v i t a l i z et m u s p e p t i d a s e ，d i s t u r bt h ef i n a lS t e ps y n t h e s i so ft h ee e l lw a l la n dp r e v e n tt h eG R O S Sb o n d i n go fm u e o p e p t i d e ．1 1 1 em a i na n t i m i e r o b i a ls p e c t r u mo fe e f a c l o ra r es t a p h y l o c o c c a lb a c t e r i a ( i n c l u d i n g ∞a g u l a s em a s c u l i n e 、N e g a t i v ea n dt h es t r a i n sw h i c hC a np r o d u c ep e n i c i l l i n a s e ) ，s t r e p t o c o c c u s ( Ag r o u pR—h e m o l y t i cs t r e p t o c o c c u s ) ，d i p l o c o c c u sp n e u m o n l a e ，E s e h 翻c h i ac o i l ，b a c i l l u sp r o t e u sm i r a b i l i s , K l e b s i e l l a , h e m o p h i l u si n f l u e n z a ( i n c l u d i n gm o s t l yp r o d u c eB —a e t a l l le n z y m et oe n d u r ea m p i c i l t i ns t r a i n ) ，n e i s s e r i ag o n o r r h o e a e ( t h es t r a i n sw h i c hc 雒a n dC a nn o tp r o d u c ep e n i c i l l i n a s e ) ．a c n ep r o p i o n i b a c t e r i u ma n db a c t e r o i d e s ( n o ti n c l u d i n gB a c a c r o i d e sf r a g i l i s ) 。

B r a n l m m e l lC a t a r r h a l i s ．C i t r o b a c t e rd i v e r s u s ,e o r y n e b a c t e r i u m , S t r e p t O C O C C U Sa n dS Oo n ．n l i sp a p e rs t u d i e so n 也es y n t h e s i so fe e f a e l o ra n dp r o h e sj n t os o m ef a c t o r sd u r i n gr e a c t i o n ．1 1 l i sp a p e rs t u d i e so nt h es y n t h e t i cr o u t ea n dc o r r e s p o n d i n gc o n d i t i o n so fp r o c e s so fc e f a c l o t ．F i r s ti st h ec h o i c eo ft h es t a r t i n gm a t e r i a l ．i nt h i sp a p e r , p e n i c i l l i nGp o t a s s i u mi sc h o s e n 镐s t a r t i n gm a t e r i a lf o re s t e r i f i e dp r o t e c t i o ni n s t e a do ft h et r a d i t i o n a lp e n i c i l l i nVp o t a s s i u mS Ot h a tt h ep r o d u c t i o nc o s ti Sg r e a t l yr e d u c e d ．T h e ni ti sp r o v e db ve x p e r i m e n tt h a ti tw i l ld r a m a t i c a l l yi m p r o v et h ee n v i r o n m e n ta n dd e c r e a s ed i s c h a r g eo fp o l l u t a n t si ft h ep - N i t r o b e n z y lB r o m i d ew h i c hw i l ls e r i o u s l yp o l l u t et h ee n v i r o n m e n ti Sr e p h l c e ．x lb yd i p h e n y l c a r b i n 0 1 ．D u r i n gt h es t u d yo nD i p h e n y l m e t h y l6 1 3 - ( 2 - p h e n y l a c e t a m i d e ) p e n i c i l l a n a t e - 1 一O x i d e ，i ti sf o u n dt h a tt h er e a c t i o ns e l e c t i v i t yo f p r e s e n to x i d a n th y d r o g e np e r o x i d ei SS Ol O Wt h a tt h eb y - p r o d u c tp e n i c i l l i ns u l f o n ee s t e rw h i c hi sd i 佑c u l tt oi s o l a t ea n dp u f f f yw i l lb ep r o d u c e d ．T h i sa f f e c t st h eq u a l i t ya n dy i e l do ft h ep r o d u c t ．I nt h i sp a p e r , t h eh o m e m a d eo x i d a n tp e r o x y a c e t i ca c i di su s e d ．T h e s en o to n l yi r e p r o v et h es e l e c t i v i t yo fs u l p h u ra t o m s 。

b u tm a k et h ey i e l da n dq u a l i t ye n h a n c e da tl e a s tt w op e r c e n t ．D u r i n gt h ep r e p a r a t i o no ft h ec r i t i c a li n t e r m e d i a t ec e p h a l o s p o r i nn u c l e u s- - 7 - a m i n o ·3 一c h l o r o - c e p h a l o s p o r a n i ca c i dd i p h e n y l m e t h y le s t e rh y d r o c h l o r i d es a l t ，f i r s tt h ef e a s i b i l 晦o ft h eo n e - p o ts y n t h e t i cr o u t eo fo p e nl o o p , c l o s e dl o o pa n do z o n i z a t i o nw h e nc h l o r i n ei Sp a s s e do v e r。