生长激素缺乏症.doc

疾病名：生长激素缺乏症英文名：growthhormonedeficiency缩写：别名：pituitarydwarfism；垂体性侏儒症；多发营养不良性侏儒；生长激素缺乏；下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍及生长落后ICD号：E23.6分类：内分泌科概述：生长激素（GH）是人体促进生长的主要因素影响身高的因素很多，在儿童、青少年时期，垂体GH分泌不足或缺乏，患者的生长都会出现前显障碍其他原因还有营养不良、种族遗传、社会心理因素、多种躯体疾病包小于120cm，就是侏儒分泌与非内分泌性疾病等如果身高低于同民族、同年龄的30%以下，或成人生成或输出障碍（如垂体性侏儒症）,F不敏感（如非洲侏儒）均可致生长迟症（dwarfism）hhormonedeficiencydwarfism，GHD）又称故无论是下丘脑或垂体周围病变致GHRH或GH受体缺陷（如Laron侏儒症）或周围缓，身材矮小见表生长激素缺乏症（垂体性侏儒症（pituitarydwarfisp、是指自婴儿期或儿童期起病的腺垂体生长激素缺乏而导致生长发育障碍其病因可为特发性或继发性；可由于垂体病变（垂体性）或下丘脑和（或）垂体柄病变导致生长激素缺乏（下丘脑性）；可为单一生长激素缺乏，也可伴腺垂体其他激素缺C^pHD多见于男性。

病因：流行病学院1987年（IG长激素缺乏症是儿科内分泌疾病中比较常见的疾病，根据北京协和医研究结果显示：北京城市学龄儿童及青少年中，特发性生长激素缺乏症病率为1/8644国外报道IGHD约占全部矮小症患者的50%,我国广大农村地区受卫生条件的限制，估计发病率高于城市1特发性生长激素缺乏症占此类病人的绝大多数,其具体原因尚不十分清楚现有的资料表明,大多数特发性生长激素缺乏症的原因病变在下丘脑,其生长激素释放激素（GHRH）的释放明显减少，一些尸检资料发现，垂体前叶内有足够的生长激素细胞数目与相当的细胞内生长激素储存，这些患儿对用GHRH及其类似物治疗的反应良好°GHRH不仅能促使垂体的生长激素细胞生长发育与分泌激素，它还能促使GH基因的表达，从而促进GH基因的转录、翻译、合成与储备现在较普遍认为此症是患儿有早期下丘脑病变，使GHRH细胞受损，最终GHRH的分泌频率、分泌量均减少，使垂体的GH细胞接收不到足够的信号，以致GH细胞发育不良，激素的储存与分泌减少导致下丘脑GHRH细胞受损的直接原因，现在看来是多因素的，包括出因与GHRH细胞查生前下丘脑发育不良，出生时和出生后的感染，甚至与自身免疫有关，还可能与出生时的缺氧、产伤有关。

这些因素完全有可能引起其他下丘脑和垂体的激素分泌异致病因子现有的激素常，但特发性生长激素缺乏症几乎都是孤立的生长激素缺乏该类作用后，如产生其他的释放激素或释放抑制激素，临床与实验检测水平上应能发现；看来致病因子还不十分明确，上述可能选择性受损的环节还有待进一步研究另外有相当一部分病人对GHRH治疗无明显反应或反应不良，特发性垂体性侏儒不仅有下丘原发病变，垂体本身也可能因产伤、出生时感染和缺氧，以及出生后感染、自疫等因素引起病变由于该病的病情是一种良性过程，目前尚缺乏直接与下丘脑和垂体有关的生理、生化、病理的详细资料C2•先天性生长激素缺乏症先哉GH缺乏的病人出生时身高正常，仔细检查第1年内就可发现生长迟缓，1「2岁岁就有明显的生长障碍，其GH缺乏的程度可重可轻，轻者生长也较明显迟缓因为这一类病人除GH缺乏外，多数还有其他下丘脑垂体激素的缺乏，患儿智力一般正常CT或MRI可发现下丘脑和垂体部有器质性病变，也可无特殊发该病变部位可有或无解剖异常缺如是一种常染色体隐性遗传病，该病非常罕见，患儿有严重的腺垂体功能减退，无或只有空的蝶鞍S遗传性生长激素缺乏症实际上是GH基因缺失引起的，此类病人病情多严重，出生个月就能发现生长障碍。

此类病人中最常见的是GH基因中7.5kb的碱基片段丢失壬先天引起的垂体性侏儒，按遗传方式与对治疗的反应和体内内源性生长激素的活性，可分为4种（表1）遗傅方式対U论梢拧的反应la統乏只弁脅时性竝H常境色体駅性暹传3.下丘脑及垂体的器质性病变下丘脑和垂体受到后天性破坏，可使病人出现获得性的GH缺乏或减少临床上常见的情况有肿瘤（主要是颅咽管瘤）、席汉（Sheehan）综合征、外伤、感染、垂体卒中、下丘脑和垂体受过放射源照射等此类患儿多伴有其他垂体功能不足的症状，单一GH缺乏很少见；即使临床以生长障b为主，多半还能检查到其他激素缺乏的表现D4•社会心理因素此类病人在国内未见报道患儿营养正但可有怪癖等心理障碍垂体的GH细胞正常，GH分泌水平在一部分病人中低下，一部分正常，主要可能与GHRH的脉冲式分泌失常，导致GH的分泌方D脉冲的频率与时间和波幅异常有关多认为是患儿对生长的家庭环境不适D有抵触或受亏待的心理，改变生活环境，多数患儿的生长可恢复正常；此类患儿用GH或GHRH替代的疗效较差发病机制：大多数患者无明显原因可查，谓之特发性GH缺乏症（idiopathicgrowthhormonedeficiency,很多IGHD患儿有围生期病变史（如早产、难产、窒息等），故IGHD（在中孤立性GH缺乏症也缩写为IGHD）的发生可能与围生期脑部的受损有关°HD患儿对单次GHRH反应不佳，但若重复给予GHRH则多数患儿血GH可升至正常，说明GH的缺乏可能继发于GHRH的不足。

有些gH缺乏症表现出明显的家族遗传特点，谓之遗传性或家族性GH缺乏症（fami|ial）rowthhormonedeficiency）根据是否伴有其他垂体激素的缺乏，家族性GHS1症分为孤立性GH缺乏症（isolatedgrowthhormonedeficiency）和多激素型GH缺乏症、称联合性垂体激素缺乏症）2种根据遗传特点，孤立性GH缺乏症又分为3种类型：1型为常染色体隐性遗传，U型为常染色体显性遗传，皿型为X-连锁GH缺乏症其中I型还分为IA和IB2个亚型IA亚型由GH-1基因（或称GH-N基因）缺失所致，IB亚型既可由GH-1基因突变引起，也可由GHRH受体基因突变引起，皿型的致病基因尚不清楚同孤立性GH缺乏症一样，多激素型GH缺乏症也分为3型，I型fiie：///C|/htmi/内分泌科/生长激素缺乏症.htmi（第#/11页丿[2UU8-4-2/16:42:52]为常染色体隐性遗传，U型为常染色体显性遗传，皿型为X-连锁GH缺乏症I型多激素型GH缺乏症多因Propl基因突变所致，U型多因Pit-1基因突变所致，皿型的致病基因则不清楚大多数孤立性GH缺乏症因GH-1基因突变所引起°GH-1基因位于17号染色体的长臂，GH-1基因的下游含有GH-2基因（或称GI-V基因）及3个CS基因，它们与GH-1基因的同源性很高。

这些基因可发生不等交换，从而造成GH-1基因的缺失°GH-1基因还表达GH,且表达的突变GH具有一定的功能（但活性降低），为IB型GH缺乏此种病人于胚胎期已形成对hGH的免疫耐受，夕F源性hoH治疗不易产生抗体°GHRH受体的突变使GHRH的作用减弱从而引起缺乏，也属于IB型GH缺乏症从理论上说，GHRH基因的突变亦可引起GH缺旦迄今尚没有在人类GH缺之症中发现该基因的突变可发生点突变°GH-1基因的缺失可造成机体不能合成和分泌GH从而产生严重的IA型GH缺乏（但其他垂体激素不受影响）此种病人在胎儿期即缺乏@HP不过由于胎儿的生长不依赖于GH,故患儿在宫内生长不受影响患儿在发育过程中由于缺乏GH,因此没有形成对人GH（hGH）的免疫耐受，他们在接受hGH治疗时极易产生抗hGH抗体从而对hGH产生抵抗有些病人GH-1基因发生点突变或重排，但病人仍能为什么GH-1基因的突变可表现为常染色体隐性遗传（I型），又可表现为常染色体显性遗传呢（U型）、_本隐性GH缺乏症的形成机制是容易理解的，因为杂合子含有一个正常的GHLi基因，其表达产物可维持正常的GH分泌，故杂合子不发病常染色体显性GH缺乏症的形成机制可能与显性负（dominantnegative）效应有关。

这类病人的突变基因可能编码一种无功能GH，此种无功能GH可与正常GH竞争GH受体子病人虽有1个正常的GH-1基因，但其表达的正常GH因突变GH的存在而失6了功能，这就是所谓显性负效应显性负效应使得杂合子也发病，从而表现为常体显性遗传多激素型GH缺乏症一般由一些在垂体发育和垂体激素基因表达中具有重要作用的转录因子突变所引起°Pit-1是一种垂体特异的转录因子，为POU家族成员，属螺旋-转角-螺旋形转录因子°GH-1基因启动子上游含有Pit-1,反应元件，可结合Pit-1同二聚体（2个Pit-1单体组成的复合体）°Pit-1二聚体与Pit-1反应元件的结合可增加GH-1基fiie：///C|/htmi/内分泌科/生长激素缺乏症.htmi（第#/11页丿[2UU8-4-2/16:42:52]因的转录，从而促进GH的合成和分泌°Pit-1对于维持垂体GH细胞的增殖也具有重要的作用因此，Pit-1基因的突变可引起GH细胞的萎缩及GH的缺乏°Pit-1蛋白以二聚体形式发挥作用，这是其突变以显性方式遗传的基础如果来自双亲一方的Pit-1基因发生突变，表达的蛋白质失去功能，这种无功能的突变Pit-1蛋白与正常Pit-1蛋白形成的二聚体失去激活GH-1基因转录的功能，从而干扰正常Pit-1蛋白的功能•这也是一种显性负现象。

因此，病人只要有来自双亲任一方的Pit-1基因发生突变，就可发病，故表现为显性遗传°Pit-1在PRL及TSH基因的表达中也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突变也引起PRL和TSH缺乏病人还可有LH,FSH甚至AQtH的缺乏转录因子Prop-1为Pit-1的表达所必需，Prop-1的突变可引起为Pit-下降，因而也能引起GH及其他垂体激素的缺乏转录因子Lhx-3（或称P-LHesX1（或称Rpx）的突变可影响垂体的发育，从而引起GH等垂体激素的缺乏为获得性GH缺乏症某些先天发育畸形如无脑畸形、前脑无裂畸形、垂体缺如、神经垂体错位、面中线发育缺陷、蛛网膜囊肿等也可影响下丘脑-垂体的Dh从而产生GH缺乏症下丘脑和垂体的肿瘤、炎症、刨伤、C、D射等均可导致GH不足，这些可统称临床表现：特发性生长激素患儿出生时身长、体重往往正常，数月后才开始生长发育延缓，但常不在2〜3岁后和同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只曰极为缓慢，一般每年不超过4〜5cm成年后身高一般不超过130cm骨连，骨骺久不融合，牙成熟迟缓体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体型和外貌，皮肤较细腻而干燥，有皱纹，皮下脂肪可略丰满。

患者至期，性器官不发育，第二性征缺如男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小伴有隐睾症，无胡须；女性表现为原发性闭经，乳房不发育单一生长激C缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟部分病人尚有TSH和（或）促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的表现，但多数仅在内分泌激素检查时发现智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡欢，不合群，有自卑感并发症：继发性生长激素缺乏症除上述表现外，可伴有原发病的各种症状由下丘脑-垂体部位肿瘤引起者，可出现视力减退，视野缺损，后期可出现颅内压增高的表现，以及嗜睡、抽搐等实验室检查：GH缺乏的确定虽然微量测定技术已更新，由原来的放射免疫分析，改为现在的免疫放射分析，敏感性提高多个数量级，仍不能区分出血中正常。