膀胱癌灌注化疗课件.ppt

非肌层浸润性膀胱癌的 灌注治疗,,肺癌 前列腺癌 结肠及直肠癌 膀胱癌 胃癌 皮肤黑色素瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,,,每十万人口每年发病率,100 80 60 40 20 0,1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990,美国白种男性癌的发病率趋势,膀胱癌的发病率,危 险 因 素,男性 吸烟 在致癌物环境中工作 有膀胱癌家族史 食用人工甜素 药物滥用（如镇静剂）,膀胱癌分期,Ta 非浸润性乳头状癌（粘膜层内，凸起） Tis 原位癌（粘膜层内，扁平） T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层T2a 侵犯浅肌层 T2b 侵犯深肌层 T3 侵犯膀胱外组织T3a 显微镜下可见T3b 肉眼可见 T4a 侵犯邻近器官(子宫,卵巢,阴道,前列腺) T4b 侵犯盆壁或腹壁 N0 无淋巴转移 N1 单个,直径不超过2cm N2 单个或多个,直径2-5cm N3 单个或多个,直径超过5cm M0 无远处转移 M1 有远处转移American Joint Committee on Cancer 2002,局限性膀胱癌 局部转移 远程转移,存活率%,膀胱癌：存活率跟诊断分级有关的5年存活率,概述,非肌层浸润性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75%30-35%为Ta或Tis25-30%为T1 肌层浸润性膀胱癌占30-35%（T2或T2以上）Fischer, et al. 1998; Fleshner et al. 1996,概述,“表浅性”膀胱癌（superficial)的称呼被质疑，，而建议采用”非肌层浸润性”膀胱癌(non-muscle-invasive)Ta: 多为低分级，复发后也多为Ta低分级,小于10%进展为浸润性T1: 进展为浸润性占30-50%,浸润性死亡率为30%Tis: 高分级，50%将变为浸润性,非肌层浸润性膀胱癌的治疗,经尿道电切、电灼或激光灼除-切除所有可见的肿瘤-获取组织，明确诊断、分级、分期膀胱灌注治疗（化疗或免疫治疗） 光动力学治疗（Photodynamic Therapy, PDT） Bladder Cancer Guidelines Panel of CUA,TURBT,主要目的:完整切除可见到的肿瘤；获得组织,获得分级和分期；操作要求:持续冲洗电切,保持一定量容积；切除肿瘤,深至肌层,基底部活检；有坏死组织提示肌层浸润；Koch M and Smith J. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 1996; 26:405,TURBT,切除标本上应该带有肌层组织怀疑有Tis，或术前尿细胞学阳性应该做随机活检送检标本不足（如缺乏肌层等），或为T1G3，则应该行再次TURBTOosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,非肌层浸润性膀胱癌经TURBT后50-70%将复发 复发的时间高峰:-术后3-6月(最高)-术后1.5-2.5年Akaza H, et al. Urol Oncol 1998; 4: 121,膀胱癌复发和进展危险性,Parmar M, et al. J Urol 1989;142:284,复发和进展的可能性病理 复发可能 进展为肌层浸润可能Ta,G1 50% 微小Ta,G2 50% 低Ta,G3 60% 中等T1,G2 50% 中等T1,G3 70% 高CIS 50%-90% 高version 2005. NCCN Clinical Practice Guidelines,复发和进展的危险因素,复发的危险因素依次为：肿瘤多发最重要，其次依次为复发次数，肿瘤大小，分级和分期进展的危险因素依次为：分级， 其次为分期Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,复发的可能原因:-新发于异型增生粘膜(dysplastic urothelium)-手术不彻底-癌细胞种植Klan R, et al. J Urol 1991;146:316Page BH, et al. BJU 1978;50:237Oosterlinck W, et al. J Urol; 149:749,膀胱癌复发的原因,124例Ta,T1病人TUR后7周再行TUR,33%发现残留肿瘤，81%在原来切除瘢痕部位，再TUR可以有效减少复发和进展。

Girm M, et al. J Urol 2003;170:433,膀胱癌复发的原因,总结Medline有关Re-TURBT文献-TURBT可能会:低估价分期/忽略其他部位 -TUR后2-8周Re-TURBT:纠正分期9-49%/26-83%有残留肿瘤,Miladi M Eur Urol. 2003 Mar;43(3):241-5.,膀胱灌注化疗或免疫治疗,目的-根除存在的病灶（辅助）-预防复发（预防）-预防进展（延缓）Soloway M, et al. J Urol 1980; 123:461Badalament RA, et al. Semin Surg Oncol 1997;13:335,膀胱灌注化疗,适应症-TUR之前使用: 使切除更容易替代TUR或检测化疗敏感性-术后24H内立即用:预防种植转移， 复发率降低40％ -术后使用，术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗 :消灭残留肿瘤,预防复发,烷化剂 依托格鲁 噻替派 丝裂霉素C 蒽环类 阿霉素 吡柔吡星 法玛新 米托蒽醌,生物反应调节物 卡介苗 干扰素 白介素 天然药物 羟基喜树碱,膀胱灌注药物,理想的膀胱灌注药物的条件,直接作用于癌细胞 属细胞周期非特异性药物 肿瘤处局部药物浓度比较高 药物分子量大于200 局部刺激小，不会引起严重毒副反应 非离子化程度高,Urology 27(2) 148-57 Feb.1986,柔红霉素: R=H 阿霉素: R=OH,法玛新,,,,,,,,,,,CH3O,O,HO,O,OH,,O,HO,O,CH2OH,,,,O,,,,CH3,HO,,,,,NH2,,,,,法玛新：化学结构,CH2R,药代动力学改变,NH2离子化程度的降低，较少受PH值的影响 脂溶性的增加 在任何体内PH值的情况下细胞的穿透力提高 4－OH基团的差向异构增加了细胞水平上的杀伤作用,几种常用膀胱腔内治疗药物 的疗效对照,药物 例数 有效率 作者 TSPA 95 47% Kooutz 1981 MMC 60 65-75% Issell 1983 ADM 86 87% Garnick 1987 BCG 402 65-95% Israel 1985 Interferon 16 25% Torti 1998,,,法玛新与阿霉素: 实验室肿瘤活性比较,RT112细胞株的残余克隆繁殖活性 (1小时：PH=7.5) 在一次肿瘤细胞培养抑制试验活动中，阿霉素仍遗留了65%的克隆繁殖活性，而法玛新仅23%，显示其抑制作用明显增加。

克隆活性细胞百分比%,法玛新与阿霉素相比抗肿瘤活性相同甚至更高643,249,,,阿霉素 法玛新,膀胱灌注化疗,,法玛新+TURBT TURBT(对照)病人数 194 205复发率 29 41复发率/年 0.17 0.32,,Oosterlinck et al. 1993,膀胱灌注化疗,总结23个对照研究,4500个膀胱癌,TUR+灌注化疗 或仅TUR 化疗药物: ethoglucid, mitomycin C,thiotepa, doxorubicin, epirubucin +灌注化疗可以降低复发率高达15% 11个进行了进展研究,没有统计学差异Per-Uno Malmstrom. Critical Rev Oncol Hem, 2003;47:109,膀胱灌注化疗,2244例膀胱TCC, TUR+灌注化疗或仅TUR 2年内膀胱灌注化疗可降低复发20% 长期（5-8年）降低复发7% 膀胱化疗明显有效延长无病间隙， 但是不降低进展和远处转移，也不延长生存和无进展生存 初始降低复发有效率高达40-50%，长期随访只有10%Pawinski A, et al. J Urol 1996;156(6):1934,,表阿霉素、阿霉素单次膀胱腔内灌注治疗 PTa，PT1期肿瘤疗效对照,人数 复发率 无瘤间期 毒副作用 1)TUR+50mgEpi 64 16(25%) 16 15.6% 2)TUR+80mgEpi 68 12(17.6%) 15.4 23.5% 3)TUR+50mgADM 60 22(36.7%) 18.9 41.7% 4)TUR 6 40(65.5%) 6.3,,,Ali-El-Dein et al, J Urol 1997;158: 68-73,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (1),治疗方案：治疗组1 治疗组2 对照组TUR后立即灌注 TUR后1-2周灌注 TUR后不再化疗50mgEPI+NS50ml 50mgEPI+NS50ml 灌注1次 每周1次8然后每月1次10,,,EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (2),治疗组1 治疗组2 对照组 病人数 55 59 54 肿瘤分级PTa 9 15 10PT1 46 44 44 肿瘤分期1期 6 11 142期 30 33 293期 19 15 11 单发肿瘤 34 33 35 多发肿瘤 21 26 19 肿瘤3cm 19 17 20 初发肿瘤 29 28 31 复发肿瘤 26 31 24 中位年龄 52 55 53,,,疗效对照：治疗组1 治疗组2 对照组3 总复发率 24% 25 % 52 % 多发性肿瘤复发率 5/21(24%) 10/26(38%) 大蒂肿瘤复发率 4/19(21%) 7/17(41%) 复发性肿瘤复发率 9/26(35%) 7/31(23%) G3期肿瘤复发率 10/19 (53%) 3/15(20%) 无病间隔期 16m 18m 6.9m 进展率 5.5% 3.4% 9.3%,。