蓖麻毒副作用.pdf

抑制蛋白质合成蓖麻毒素具有强烈的细胞毒性，属于蛋白合成抑制剂或核糖体失活剂，这也是在构建免疫毒素时，应用到蓖麻毒素的主要原因毒素抑制蛋白合成的机理在20 世纪 70 年代已经明确，以后略有补充首先，毒素依靠B 链上的半乳糖结合位点与细胞表面含末端半乳糖残基的受体结合，促进整个毒素分子以内陷方式进入细胞，形成细胞内囊， 毒素从细胞内囊中进入细胞质，随后蛋白链间二硫键被还原裂解，游离出A 链 A 链是一种蛋白酶，作用于真核细胞核糖体60S 大亚单位的28S rRNA ，水解 A4324 位点的腺嘌呤N-糖甙甙键，使其脱去腺嘌呤，丧失抗RNA 酶的抗性而被降解，不能与延长因子 (EF-2) 结合，从而干扰了核糖体， EF-2 ，鸟嘌呤三磷酸腺苷(GTP) 复合体的形成，导致蛋白质合成的抑制，最终细胞死亡已引起研究者注意的是：①B 链对 A 链发挥毒性具有重要的促进作用②在细胞内链间二硫键的还原裂解对毒素发挥毒性作用具有重要作用③最新的研究表明：B 链上的半乳糖结合位点也参与了毒素的体内毒性蓖麻毒素诱导细胞因子的损伤作用蓖麻毒素中毒损伤的许多症状，不能完全由抑制蛋白质合成来解释，促使学者探讨其新的毒性作用机理。

1986 年， Tracey 等发现蓖麻毒素中毒大鼠的肠道损伤类似TNF/Chchectin处理的大鼠肠道1991 年 Nadkami 和 Deshphude认为蓖麻毒素中毒后的许多现象，例如：发热，肝出血性坏死，腹水，胸水的渗出，肠道的出血坏死性炎症等等早期的急性反应都与肿瘤坏死因子 (TNF- α) ，白细胞介素 (IL-1) ，IL-6 的分泌有关 1993 年，Licastro 等检测到蓖麻毒素诱导体外培养的外周血单核细胞分泌TNF- α和 IL-1β ，同时在蓖麻毒素中毒大鼠的血浆中亦可检测到低水平的TNF- α 1994 年 Mudlooon等发现，体内注射抗 TNF 的抗体，将明显降低蓖麻毒素对小鼠的氧化损伤1997 年，董巨莹等亦报道了TNF 在蓖麻毒素中毒小鼠肝脏的免疫组织化学 定位细胞因子参与机体损伤的另一个例子是：对于由蓖麻毒素构建的免疫毒素1，2 期临床试验中病人出现的副作用：包括发热、肌痛、毛细血管渗漏综合症等可以通过封闭或拮抗这些细胞因子的功能而减轻蓖麻毒素诱导细胞因子的机理目前多数认为是通过刺激淋巴样细胞产生的主要为巨噬细胞和肝Kupffer ′s细胞这些细胞表面含有甘露糖受体，可与蓖麻毒素分子中3 个末端甘露糖残基特异结合而优先被摄取。

蓖麻毒素诱导细胞因子的分泌有剂量和时间依赖性毒素是否可诱导其他细胞因子的产生以及各细胞因子之间是否具有网络免疫调节的作用，尚待探讨蓖麻毒素脂质过氧化损伤作用蓖麻毒素与巨噬细胞的相互作用，不仅诱导细胞免疫， 而且诱导产生自由基和活性氧，引起 脂质过氧化作用1991 年， Muldoon 和 Stohes 发现蓖麻毒素可以诱导小鼠体内的脂质过氧化作用，结果导致尿液中丙二醛、甲醛、丙酮的含量增加1992 年的研究表明，各脏器中脂质过氧化强度(MDA 含量 )，还原型谷胱甘肽的减少以及DNA 单链断裂程度在毒素中毒 36 小时后最为强烈，且肝脏的损伤最为严重结合以往的研究：谷胱甘肽的使用可以部分对抗致死剂量的毒素效应，具有潜在的化学保护作用，因此，Muldoon 等认为蓖麻毒素引起的氧化作用可以归属到蓖麻毒素的毒性机理中去许多毒物可以通过激活巨噬细胞分泌ROS(reactive oxygen species)和 TNF 诱发氧化作用已有的研究表明〔7， 12〕： TNF- α抗体，铁离子对蓖麻毒素诱导的脂质过氧化和氧化损伤起重要的调节作用给小鼠注射抗TNF- α的抗体， 可以明显降低尿液丙二醛，甲醛，丙酮的含量。

铁离子以及去铁敏(desferrioxamine)的掺入，可分别增加和减少蓖麻毒素诱导的脂质过氧化的水平蓖麻毒素引起体内氧化损伤的机理还待更深入的探讨蓖麻毒素蓖麻毒素诱导细胞凋亡坏死和凋亡是细胞死亡的两种方式在引起细胞凋亡的三大类因素中，毒素，抗癌药物是其中之一以往认为化疗药物是通过引起靶细胞发生不可逆代谢障碍而杀死肿瘤细胞，近年来认为是通过改变生理环境而诱发细胞发生PCD(programmed cell death) 而达到疗效1989 年，Leek 等报道： 在蓖麻毒素中毒的肠道病理研究中利用免疫组织化学和电子显微镜观察到肠道上皮细胞的胞浆中存在凋亡样的变化1990 年，Waring 报道； 蓖麻毒素可诱导巨噬细胞， 未成熟 T 细胞 出现 DNA 破碎 (DNA fragmentation)，而后者被认为是与凋亡有关的生化改变之一 1991 年， 他们报道了蓖麻毒素诱导上皮样细胞发生凋亡样的形态学改变1996 年， Fu 等报道了蓖麻毒素可诱导小鼠体内甲状腺，脾脏的细胞出现凋亡现象。