免疫学-移植免疫.doc

移植免疫动物科学学院-尤震晨（动科124班-学号123531448）摘要：移植实用健康的组织器官替换丧失功能的组织器官自1954年，Joseph Wurry在同卵双生子间进行了肾移植，这是人类首例成功的同种异体器官移植，迄今，组织器官移植已成为医学上重要的治疗手段之一，临床上已开展同种肝脏，心脏、肾、脾、胰岛、小肠移植，以及肝肾、肝胰、心肺等联合移植在兽医方面,除犬、猫以及一些特种动物的器官移植外，其他动物器官移植的临床意义不大但是动物异体移植作为人类异体移植的动物模型，以及作为免疫学研究和纯系动物的遗传监测手段，仍具有相当重要的意义关键词:组织器官、同种异体、器官移植、异体移植1.主要组织相容性抗原与器官移植用同种异体细胞或组织进行移植，可引起免疫排斥反应只有遗传性完全相同的纯系动物或同卵双生的动物可以互相移植而不引起排斥反应移植排斥反应所针对的抗原是一种存在于所有有核细胞表面的糖蛋白，称为组织相容性抗原2.移植的类型就供体和受体的关系而言，组织和器官的移植可分为自体移植、同系移植、同种异体移植和异种移植4种类型：2.1自体移植 是在同一个体的不同部位之间进行的移植，移植后不发生免疫排斥反应。

2.2同系移植 是纯系动物或同卵双生动物之间的移植，因为遗传基因型完全相同，也不发生移植物排斥反应2.3同种异体移植 是同种不同个体间进行的移植，大部分器官移植均属此类同种体移植又分两类：一类为支架组织移植，如骨路、软骨和血管等不活泼组织的移植此类组织移植后，其中活死亡，留下大部分无生命力的不活泼组织，仅起支架作用，不引起排斥反应另一类为生命组织的移植，如皮肤和服器的移植此类组织移植后仍能生长繁殖，保持其生命功能，但由于异体间组织相容性抗原不同，移植物只能生长较短时间，即遭排斥2.4异种移植 是不同种动物之间进行的移植，由于供体和受体的基因型和组织相容性抗原差异很大，故引起的排斥反应比同种异体移植更为强烈3.同种移植排斥机制移植排斥一般指受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答细胞逐渐进而破坏移植物的过程同种移植中出现的排斥反应称为同种反应，引起排斥反应的抗原称同种抗原，受者T细胞对同种抗原的识别称同种识别4.引起同种移植排斥的抗原引起移植排斥的抗原为移植抗原，即组织相容性抗原，是移植排斥的分子基础其中，能引起较强组织相容性抗原称为主要组织相容性抗原；引起较弱组织相容性抗原称为次要组织相容性抗原（mT抗原）4.1主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原为人类白细胞抗原（HLA）其中与移植排斥有关的主要是HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原，HLA-I类抗原广泛表达于一切有核细胞表面，Ⅱ类抗原主要表达在活化的Mφ、B细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞、血管内皮细胞及活化的T细胞表面4.2次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原一般仅引起较弱的排斥反应。

次要组织相容性系统包括非ABO血型抗原及性染色体相关抗原由于组织配型技术的改进，主要组织相容性抗原引起的排斥反应基本被控制，次要组织相容性抗原引起的排斥反应将引起人们的关注4.3红细胞血型抗原ABO血型抗原不仅存在于红细胞表面，也广泛存在于除中枢神经系统外的各种组织细胞表面，并可分布于体液及分泌液中若供、受体ABO血型不配合，则受者血清内天然血型抗体与移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合，可激活补体，造成血管内皮细胞损伤和血管内凝血，引起超急性排斥反应4.4组织特异性抗原表达在细胞、组织和器官表面的抗原称为组织特异性抗原同种不同组织器官的组织特异性抗原不同，移植后发生的排斥反应的强度亦不同血管内皮细胞（VEC）表达组织特异性VEC抗原，可诱导受者产生强的细胞免疫应答4.5移植排斥反应的过程供、受体间组织抗原不同的移植可产生排斥反应，其过程类似于机体对微生物产生的特异性免疫应答，不同之处在于受者淋巴细胞识别的抗原为移植抗原移植排斥反应具有特异性免疫应答的基本特点：特异性、记忆性和区分“自己”与“非己”的特点4.5.1 T细胞的同种识别途径T细胞在移植排斥过程中起核心作用移植术后，受者和移植物内的可移动细胞能相互流动。

其中APC和淋巴细胞的移动最为重要，这是移植抗原被特异性T细胞识别的前提受者T细胞的TCR通过直接和间接两条途径识别移植物上的同种异型MHC抗原①直接识别途径受体T细胞TCR特异性识别供者APC所提呈的同种异型MHC抗原：可识别完整的同种异型MHC分子天然结构，也可识别同种异型MHC分子-抗原肽复合物直接识别途径的特点是速度快、强度大，在急性排斥反应早期起主要作用参与识别的T细胞约占T细胞总数的1%~10%，被称为同种反应性T细胞②间接识别途径受者APC对供着MHC抗原进行加工、处理，以MHC-II类分子-抗原肽复合物的形式呈给受者T细胞使之活化，引起排斥反应因其要进行加工、处理，所以因其的排斥反应出现较晚参与识别的T细胞约占T细胞总数的0.01%~0.1%,由于此种T细胞须识别与自身MHC分子结合的移植抗原才能产生免疫应答，故又被称为自身MHC限制性T细胞该途径对免疫抑制剂不敏感6.移植排斥反应的细胞基础参与同种移植排斥反应的细胞主要包括受者CD4﹢T细胞和CD8+T细胞、NK细胞及移植内的过路白细胞6.1 T淋巴细胞在移植排斥反应中，受者CD4+T细胞和CD8+T细胞所引起的作用不同：CD4+T细胞主要识别MHC-II类分子﹢APC所提呈的抗原；CD8+T细胞主要识别MHC-I类分子+APC所提呈的抗原6.2 过路白细胞移植血管内或组织中的供者白细胞，其中主要是树突状细胞。

移植术后，树突状细胞可从移植物中移出并进入受者体内，通过直接途径，将供者移植抗原提呈给受者T细胞6.3 NK细胞属淋巴细胞谱系，但有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞)，且其杀伤效应无MHC限制性7. 移植排斥反应的类型7.1宿主抗移植物反应受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR )根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为3种不同的类型：①超急性排斥 超急性排斥(hyper acute rejection)反应一般在移植后24h内发生目前认为，此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗I类主要组织相容性抗原的抗体引起的②急性排斥 急性排斥(acute rejection)是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+(Th1)细胞和CD8+T细胞是主要的效应细胞即使进行移植前HLA配型及免疫抑制药物的应用，仍有30％一50％的移植受者会发生急性排斥。

大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解③慢性排斥 慢性排斥(chronic rejection)一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因7.2 移植物抗宿主反应如果免疫攻击方向是移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤，则称为移植物抗宿主反应(graft host reaction, GVHR)GVHR识的发生需要一些特定的条件；①宿主与移植物之间的组织相容性不合；②移植物中必须含有足够数量的免疫细胞；②宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态GVHR田主要见于骨髓移植后此外，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的GVHR急性GVHR一般发生于骨髓移植后10—70d内如果去除骨髓中的T细胞，则可避免GVHR的发生，说明骨髓中T细胞是引起GVHR识的主要效应细胞但临床观察发现，去除骨髓中的T细胞后，骨髓植入的成功率也下降，白血病的复发率以及病毒、真菌的感染率也都升高因此，选择性地去除针对宿主移植抗原的T细胞，而保留其余的T细胞，不但可以避免GVHR，而且可以保存其保护性的细胞免疫功能。

　　8. 不被排斥的移植物8.1 特殊部位的移植物身体的某些部位，如眼前房、角膜和脑，缺乏有效的淋巴通路，虽然这些部位移植物抗原可达到淋巴组织，但细胞毒性效应细胞却不能到达移植物所以，这些部位的移植物相对来说较易存活角膜的同种异体移植在人和犬都是容易成功的移植手术8.2 妊娠因为胎儿和胎盘都具有父系抗原，所以它们在母体内都可视为同种异体移植但是，尽管组织相容性抗原差异很大，在妊娠过程中胎儿总是能成功地发育和保存自己母体能接受胎儿和胎盘的机制还不完全清楚8.3 经培养或保存的器官一个器官如经组织培养或冰冻保存，则移植成功的可能性大大增加这可能是由于生活在组织中的淋巴细胞被破坏了因此，经长时间组织培养后的甲状腺细胞和胰岛组胞可成功地移植到同种异体的宿主冻干的猪表皮，可用来覆盖马和犬的大面积烧伤创面在家畜中，将主动脉和骨骼等组织经液氮保存后，再进行同种异体移植已有成功的报道9.移植排斥反应的防止9.1 MHC配型 器官的供、受者之间组织相容性程度越高，器官存活的机率就越大因此，在器官移植前，慎重选择供者是至关重要的9.2使用免疫抑制剂 采取免疫抑制措施可以有效地抑制移植排斥的发生①免疫抑制药物；免疫抑制药物的应用，促进了人体器官移植的发展。

②抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体：抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体可与T细胞结合，通过活化补体去除T细胞抗CD3单抗还可以阻止T细胞识别移植抗原，防止移植排斥的发生③抗黏附分子的抗体；教附分子是免疫细胞活化所必需的细胞表面分子用抗黏附分子的单克隆抗体可阻断免疫细胞活化，延长移植物的存活，并导致免疫耐受的产生④移植耐受的诱导；有以下几种诱导耐受的方法：①全淋巴照射(TLI)小鼠经全淋巴照射后输人大量异基因骨髓，可形成不同程度的嵌合体，导致耐受的产生所以嵌合体的水平越高，移植物存活时间越长②紫外线照射用紫外线照射小鼠，同时在照射部位涂布抗原，可以灭活朗格罕氏细胞的抗原呈递功能，使其对相应抗原的细胞免疫反应下降；胰岛移植前，将供体的血液用紫外线照射后输给受体，可诱导免疫耐受，使以后植入的胰岛长期存活；异基因骨髓移植前经紫外线照射也可以降低GVHR③环磷酰胺(CY)诱导耐受从静脉注射供体脾细胞，48h后腹腔注射CY，可诱导H—2不同的受体小鼠产生不完全耐受，其表现为对供体细胞的特异性免疫应答降低，MLR和CTL活性明显抑制，DHT反应也明显降低，并可接受供体来源的肿瘤细胞不被排斥，但对供体的皮肤移植物仍会排斥，只是排斥期延长。

参考文献[1].龚非力.医学免疫学.第一版.北京:人民卫生出版社，2001[2].张昌菊.医学免疫学.北京：高等教育出版社.2003[3].崔治中、崔保安.兽医免疫学：中国农业出版社.2014[4].杜念兴主编.兽医免疫学.北京：中国农业出版社，1997[5].何球藻主编.医学免疫学.上海：上海医科大学出版社，1996 免疫学基础课程论文题 目 移植免疫 系 别 动物科学学院 班 级 动科124班 姓 名 。