高血压与NO信号关系及中医药情况论文.doc

高血压与NO信号关系及中医药情况论文 高血压与NO信号关系及中医药情况论文预读: 摘要:1血管内皮功能与NO及相关信号转导通路内皮舒张功能机制与内皮产生的NO活力下降［15］密切相关,且内皮功能失调所致疾病大多与NO释放和活性受损有关.正常生理条件下,血管系统中NO主要源于内皮型一氧化氮合酶（eNOS）对L-精氨酸的氧化,实验表明［16］,eNOS基因剔除鼠表现为高血压.引起NO活性下降的原因主要有：eNOS活性的变化及RhoA/Rho激酶信号通路异常.1.1eNOS活性与高血压NO可以调节血管收缩张力及机体血压,而eNOS是NO合成的限速酶.敲除eNOS基因的小鼠其血管对乙酰胆碱的舒张反应明显降低,可引起血压升高［17］,由此而知,eNOS基因多态性与高血压相关.在血管平滑肌内,eNOS活性的调节与Ca2+密切相关.eNOS是一种结构性完全性Ca2+/CaM依赖性酶［18］,细胞内自由Ca2+浓度的降低,引起依赖性受体和独立激动剂刺激减少,从而引起内皮产生NO和血管舒张［19］.激动剂引起的NO生成及血管舒张作用亦可由于Ca2+从细胞外液流走而抵消［20-21］.越来越多的研究显示,eNOS的磷酸化调控是一个复杂的网络机制,缓激肽与B2受体结合刺激细胞内Ca2+运动,进一步结合CaM激活eNOS,使小窝蛋白1（caveolin-1）分离.另外,缓激肽也可通过刺激eNOS与热休克蛋白90（hsp90）和细胞膜的孔道蛋白结合,减少eNOS与B2受体的结合.eNOS的活性还受到酶磷酸化的调节,eNOS可以通过抑制CaM从eNOS的解离,并上调eNOS酶内部的电子转移率,从而在相应位点磷酸化,以激活eNOS的催化功能.在此过程中,由于刺激因素不同,借以传导的调节信号通路也各有不同,如蛋白激酶A（PKA）信号通路,Akt信号通路,AMPK信号通路等.此外,体外干扰因素亦可影响eNOS的活性,如L-单甲基精氨酸（L-NMMA）及NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）均是eNOS的抑制剂,应用后,前者可以升高健康人群的平均动脉血压［22］,后者能够时间和剂量依赖性的在大鼠体内导致高血压.总之,eNOS活性的这些改变都会直接导致机体NO的生成改变,进而影响血管内皮功能.1.2RhoA/Rho激酶信号通路与高血压RhoA/Rho激酶信号通路与细胞的多种生物行为和功能密切相关,如收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡、基因表达等.其关键信号分子包括RhoGTP酶、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶.Rho是Ras单体GTP酶超家族的一员,有RhoA、RhoB、RhoC三种异构体.Rho能结合并水解鸟苷酸,使其在活性型（GTP结合）与失活型（GDP结合）之间循环.在高血压的发病机制中,NO渗透到下方的血管平滑肌细胞（VSMC）,并激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）；活化的sGC催化GTP环化形成cGMP,最终通过抑制L型Ca2+通道和激活肌浆网Ca2+-ATPase而降低细胞内Ca2+,并诱导膜超极化,从而引起血管舒张.与之相对,血管平滑肌的收缩活动由Ca2+和CaM相互作用后刺激肌球蛋白轻链磷酸化而启动,此过程主要由RhoA/Rho激酶/肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）信号通路来传递信号.而NO/cGK信号可通过抑制RhoA/Rho激酶信号通路而抑制其收缩血管平滑肌的活动,诱导血管舒张.而NO和RhoA/Rho激酶信号通路相互作用,在控制血管舒缩的过程中相互制约.研究证实［23］,RhoA/Rho激酶的关键信号分子RhoA蛋白、Rho激酶和MLCP等在高血压中均增加,RhoA/Rho激酶信号通路的改变能够促进外周血管阻力增加.口服Rho激酶抑制剂Y-27632后,包括SHR在内的几种实验性高血压模型动物的收缩压均降低,而同等剂量的Y-27632对原来是正常血压的动物并没有显著影响.由此提示RhoA/Rho激酶信号通路参与了高血压的发病机制.2中医药对NO及相关信号通路的影响多种中药被对血管内皮细胞分泌功能异常有明显的改善作用.苗治国等［24］发现加味镇眩颗粒可通过改善SHR大鼠NO/NOS/cGMP系统和降低AngⅡ水平来降低SHR大鼠血压,从而保护血管内皮.郑雯等［25］研究表明通心络能够降低ET-1,保护SOD以保护内皮功能.在中医药对eNOS磷酸化研究方面,相关研究也表明,中医药可有效影响eNOS磷酸化.如国外学者Kang等［26］发现,川芎嗪在bEnd．3、HUVEC及HAEC细胞中,均可以逆转高糖诱导的eNOSSet1177位点和Akt磷酸化水平的下降,从而发挥保护血管作用.郭玉等［27］发现,金粉蕨素通过上调eNOS活性和ERK1/2的磷酸化水平而发挥抗氧化损伤作用.魏晋等［28］研究表明,（R,R）ZX-5可促进eNOS的表达和活力增强,进而促进NO的释放,从而发挥保护血管作用.3结语根据原创论文数据统计分析显示,综上所述,高血压与血管内皮功能不全息息相关,NO通路与内皮功能损伤密切相关.高血压患者机体内eNOS活性降低、NO生成不足,致进入VSMC的NO量减少,失去了激活细胞内的可溶性sGC作用,使细胞内大量的Ca2+与CaM形成Ca2+/CaM复合体；同时RhoA/Rho激酶信号处于激活状态,从而使肌球蛋白轻链磷酸化水平升高,血管平滑肌收缩；激活的RhoA/Rho激酶不仅能够对eNOS的磷酸化有负调节作用,而且可以下调eNOS的表达,终至eNOS的活性下降,产生NO更少,形成恶性循环.这一机制在高血压发病中具有重要作用,对阐明高血压疾病的发病机制,及对开辟新的抗高血压药物均具有重要意义.中药对血管内皮细胞分泌功能异常有明显的改善作用,它们往往通过多部位、多靶点发挥其降低血压、脉压、改善内皮功能、促进血管重建的效果［29］.由于NO在高血压中的重要作用,涉及多重信号通路及信号因子,其作用靶点地位的阐释,不但有助于揭示高血压病的复杂机制,而且有可能为从系统、多靶点的药理层次揭示中医药的干预效应.在今后的研究中,有必要深入探讨高血压与NO及相关信号通路的详细具体机制,以及中医药的影响作用,进一步探讨中医药防治高血压的机制.。