《生物化学》课件-激素作用机制.ppt

补充内容补充内容补充内容补充内容激素作用机制激素作用机制激素作用机制激素作用机制     一、一、  激素是通过受体起作用的激素是通过受体起作用的    1、受体及其特点、受体及其特点        受体：细胞中能识别特异配体（神经递受体：细胞中能识别特异配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其结合，从而引质、激素、细胞因子）并与其结合，从而引起各种生物效应的分子，均称为受体起各种生物效应的分子，均称为受体        受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大多为糖蛋白的受体大多为糖蛋白        受受体体的的数数目目变变异异很很大大，，2-10万万个个/cell，，一般数百至数千个一般数百至数千个 2、激素与受体结合的特点、激素与受体结合的特点    ①①高亲和力高亲和力         激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物激素的浓度很低也能与受体结合，引起生物效应    ②②高特异性高特异性        有相应受体的靶细胞，才对激素起反应没有相应受体的靶细胞，才对激素起反应没有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引有相应受体的细胞，同样也接触激素，但不会引起反应。

起反应    ③③激素与受体结合是非共价、可逆的，当激素激素与受体结合是非共价、可逆的，当激素与受体分离后，激素的信使作用即中止与受体分离后，激素的信使作用即中止     3、受体的结构与功能、受体的结构与功能    激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一激素与受体结合，是信息传递至细胞的第一步随后，由受体构象的变化引起一系列信息步随后，由受体构象的变化引起一系列信息传递过程传递过程    结合域：决定其结合配体的特异性结合域：决定其结合配体的特异性    功能域：参与转导信息功能域：参与转导信息    4、受体的类型、受体的类型    细胞膜受体细胞膜受体    细胞内受体细胞内受体    ①①受体受体—离子通道型离子通道型        结构特点结构特点：由数个亚基组成，每个亚基均：由数个亚基组成，每个亚基均有胞外、胞内和跨膜三个结构域，亚基的某些有胞外、胞内和跨膜三个结构域，亚基的某些区段共同构成离子通道区段共同构成离子通道        信息传递信息传递：结合域与配体（激素）结合后，：结合域与配体（激素）结合后，受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离受体变构，使通道开放或关闭，引起或切断离子的跨膜流动，从而传递信号。

子的跨膜流动，从而传递信号         例如例如：神经元的乙酰胆碱受体，由：神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚个亚基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁基在细胞膜内呈五边形排列，围成离子通道壁当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外阳离子（离子（Na+为主）内流，引起突触后膜电位变为主）内流，引起突触后膜电位变化    ②②受体受体—G蛋白蛋白—效应蛋白型效应蛋白型    结构特点：结构特点：有胞外、跨膜和胞内三个结构域，有胞外、跨膜和胞内三个结构域，其中其中跨膜结构域多由七个跨膜区段跨膜结构域多由七个跨膜区段组成    信息传递：信息传递：信息物质与细胞膜受体结合，受信息物质与细胞膜受体结合，受体变构，通过体变构，通过G蛋白蛋白激活相应的效应蛋白（如激活相应的效应蛋白（如AC、、GC等）效应蛋白被激活后，可催化生等）效应蛋白被激活后，可催化生成一些小分子化学物质（如成一些小分子化学物质（如cAMP、、cGMP、、Ca2+等，第二信使，胞内信使），后者引起细胞等，第二信使，胞内信使），后者引起细胞产生相应的生物效应（级联效应）产生相应的生物效应（级联效应）。

    G蛋白：蛋白：是一大类具有信号传递功能的是一大类具有信号传递功能的GTP结合蛋白，一般定位于结合蛋白，一般定位于 胞浆侧，在联系细胞膜胞浆侧，在联系细胞膜受体与效应蛋白质中起重要作用受体与效应蛋白质中起重要作用③③受体受体—酪氨酸蛋白激酶型（酪氨酸蛋白激酶型（TPK））★结构特点：结构特点：跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结合配体，中间有域以结合配体，中间有20多个疏水多个疏水aa，构成单，构成单跨膜区，胞内结构域具有跨膜区，胞内结构域具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶活性，活性，并有较多的可以被磷酸化的酪氨酸残基并有较多的可以被磷酸化的酪氨酸残基★★相关激素：相关激素：胰岛素及一些细胞生长因子（如胰岛素及一些细胞生长因子（如表皮生长因子，表皮生长因子，EGF；血小板源生长因子，；血小板源生长因子，PDGF；集落刺激因子；集落刺激因子I，，CSF-I））★★信息传递：信息传递：   激素与受体结合后，受体首先自激素与受体结合后，受体首先自身磷酸化，然后进一步磷酸化其它效应蛋白身磷酸化，然后进一步磷酸化其它效应蛋白④④受体受体—转录因子型转录因子型★★结构特点：结构特点：位于细胞内，位于细胞内， DNA结合蛋白。

结合蛋白★★信息传递：信息传递：激素直接进入细胞内并与细胞内激素直接进入细胞内并与细胞内受体结合，活化的激素受体结合，活化的激素—受体复合物转移入核受体复合物转移入核内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动内，与所调控基因的特定部位结合，然后启动转录★★相关激素：相关激素：类固醇激素及甲状腺激素类固醇激素及甲状腺激素★★甲状腺激素可能直接与核中的受体结合，该甲状腺激素可能直接与核中的受体结合，该受体是一种与双链受体是一种与双链DNA高度亲合的蛋白质高度亲合的蛋白质二、二、  激素的作用机理激素的作用机理★★含氮激素及前列腺素：细胞膜受体途径含氮激素及前列腺素：细胞膜受体途径    激素作为第一信使与细胞膜受体结合，激素作为第一信使与细胞膜受体结合，通过通过G蛋白的结构变化或受体自身激酶活蛋白的结构变化或受体自身激酶活性的改变而引起性的改变而引起 膜内侧效应蛋白的活化膜内侧效应蛋白的活化★★固醇类激素及甲状腺素：细胞内受体途固醇类激素及甲状腺素：细胞内受体途径径    （一）（一）cAMP—蛋白激酶蛋白激酶A途径途径    大部分含氮激素通过大部分含氮激素通过cAMP而起作用而起作用。

    含氮激素与受体结合，形成含氮激素与受体结合，形成激素激素-受体复合受体复合物物，由其活化结合在受体上的，由其活化结合在受体上的G蛋白蛋白生成生成Gs蛋蛋白白-GTP，，Gs-GTP活化膜上的活化膜上的腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶，，腺苷酸环化酶催化腺苷酸环化酶催化ATP转化成转化成cAMP    cAMP自由扩散到整个细胞，激活依赖自由扩散到整个细胞，激活依赖cAMP的的蛋白激酶蛋白激酶A（（PKA），蛋白激酶），蛋白激酶A催催化一些蛋白质的化一些蛋白质的Ser、、Thr的羟基磷酸化，从的羟基磷酸化，从而改变这些酶的活性，调节代谢而改变这些酶的活性，调节代谢    这儿：这儿：    激素被称为第一信使激素被称为第一信使    cAMP被称为第二信使被称为第二信使★★PKA的靶酶：的靶酶：       酶酶                活性改变活性改变        代谢调节代谢调节磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶     激活激活            糖原分解糖原分解糖原合成酶糖原合成酶          抑制抑制           抑制糖原合成抑制糖原合成丙酮酸激酶丙酮酸激酶          抑制抑制           抑制糖酵解抑制糖酵解组蛋白组蛋白核糖体蛋白核糖体蛋白脂肪细胞的膜蛋白脂肪细胞的膜蛋白线粒体的膜蛋白线粒体的膜蛋白微粒体蛋白微粒体蛋白溶菌酶溶菌酶    例子：例子： 肾上腺素与胰高血糖素肾上腺素与胰高血糖素 ：：cAMP方式方式    1. 肾肾上上腺腺素素及及去去甲甲肾肾上上腺腺素素均均由由Tyr转转化化而而来来（由肾上腺髓质分泌）。

由肾上腺髓质分泌）2.β-肾上腺素受体的结构肾上腺素受体的结构——跨膜七螺旋区跨膜七螺旋区    许多与许多与G蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，蛋白偶连的受体都是跨膜蛋白，跨膜跨膜七螺旋区七螺旋区结构是激活结构是激活G蛋白的跨膜受体所具有的蛋白的跨膜受体所具有的普遍特征普遍特征    3. G蛋白（鸟苷酸结合蛋白蛋白（鸟苷酸结合蛋白  guanyl-nucleotide-binding protein)    G蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的蛋白是一个界面蛋白，处于细胞膜的内侧，内侧， G蛋白与激素受体偶连，通过活化蛋白与激素受体偶连，通过活化腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（cAMP途径）或磷脂酶途径）或磷脂酶（（Ca2+途径）从而产生胞内信使：途径）从而产生胞内信使：cAMP，，Ca2+等，将胞外信息传递到胞内等，将胞外信息传递到胞内     4、、G蛋白偶联的信号转导作用蛋白偶联的信号转导作用    细胞外的激素与跨膜的受体结合后引起细胞外的激素与跨膜的受体结合后引起受体构象变化，然后激素受体构象变化，然后激素-受体复合物激活受体复合物激活膜内的膜内的G蛋白    无活性的无活性的G蛋白（蛋白（Gβγα -GDP）发生）发生GTP-GDP交换，形成有活性的交换，形成有活性的G蛋白蛋白（（Gs），其催化亚基），其催化亚基Gα—GTP解离出来，解离出来，扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环扩散到细胞内，激活其效应子（腺苷酸环化酶、化酶、PLC、、K+通道等）。

通道等）    每一个激素每一个激素-受体复合物可以形成许多个受体复合物可以形成许多个分子分子Gα-GTP，由此给出，由此给出“放大放大”的效应的效应当激素停止分泌当激素停止分泌时，结合在受体时，结合在受体上的激素就逐渐上的激素就逐渐解离下来解离下来Gα-GTP缓慢水解，缓慢水解，释放掉释放掉GTP，，Gα失去催化活失去催化活性，与性，与β γ 亚基亚基重新形成无活性重新形成无活性的的G蛋白（蛋白（G βγα-GDP）信号转导停止号转导停止    5. 蛋白激酶蛋白激酶A    凡有凡有cAMP的细胞，的细胞，都有一类蛋白激酶都有一类蛋白激酶（（PKA），此酶为），此酶为别构酶，别构酶，cAMP通过通过蛋白激酶蛋白激酶A发挥它的发挥它的作用    肾上腺素在促进糖肾上腺素在促进糖元分解中的级联放元分解中的级联放大作用大作用（下图）：（下图）：  （二）肌醇三磷酸（（二）肌醇三磷酸（IP3）及钙（）及钙（Ca2+））— 钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径    1、信号转导过程、信号转导过程    激素（儿茶酚胺、血管舒张素激素（儿茶酚胺、血管舒张素Ⅱ、抗利尿素、、抗利尿素、5-羟色胺羟色胺等）与细胞膜上受体结合，激活等）与细胞膜上受体结合，激活G蛋白，通过蛋白，通过G蛋白介导，蛋白介导，激活激活磷脂酶磷脂酶C（（PLC，磷酸肌醇酶）。

后者可将，磷酸肌醇酶）后者可将磷脂酰磷脂酰肌醇肌醇-4,5-二磷酸二磷酸（（phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphosphate  PIP2）水解成）水解成二脂酰甘油（二脂酰甘油（DAG）及）及1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸（（inosinol -1,4,5-trisphosphate  IP3），），这二者都是这二者都是第二信使第二信使      DAG、、Ca2+可激活可激活蛋白激酶蛋白激酶C（增加（增加Ca2+对对PKC的亲的亲和力）和力），活化的，活化的蛋白激酶蛋白激酶C可将多种靶蛋白中的可将多种靶蛋白中的Ser、、Thr残基磷酸化，调节酶活性残基磷酸化，调节酶活性    IP3进入细胞液内，在内质网膜表面有进入细胞液内，在内质网膜表面有IP3受受体，其亚基的羧基部分构成钙通道体，其亚基的羧基部分构成钙通道IP3与受体与受体结合后，受体变构，钙通道打开，贮于内质网结合后，受体变构，钙通道打开，贮于内质网的的Ca2+释放入细胞质内，胞质释放入细胞质内，胞质Ca2+的升高可激的升高可激活活Ca2+/钙调蛋白（钙调蛋白（ calmodulin CaM）依赖性）依赖性蛋白激酶蛋白激酶（（CDPK）。

    CaM有有4个结合个结合Ca2+位点，当结合位点，当结合Ca2+后变后变构，一些依赖构，一些依赖Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，的蛋白激酶就被激活，从而可使许多靶酶从而可使许多靶酶Ser、、Thr残基磷酸化，使酶残基磷酸化，使酶激活或失活激活或失活    Ca2+/CaM复合物也可以直接地与靶酶起作用复合物也可以直接地与靶酶起作用CaM 的的EF手图像：手图像：为结合为结合Ca2+的蛋白质所特有的构象，结构分为：的蛋白质所特有的构象，结构分为：E区、区、F区、泡区（结合区、泡区（结合Ca2+））    CaM存在于所有存在于所有真核细胞中，分子真核细胞中，分子中含中含4个可以结合个可以结合Ca2+的结构域的结构域CaM为酸性蛋白，为酸性蛋白，近近1/4氨基酸是氨基酸是Glu和和Asp，，pI=4.0  （三）受体（三）受体—酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径    激素与受体—酪氨酸蛋白激酶（TPK）结合后，使原来无活性的TPK变为有活性的TPK，TPK催化自身Tyr残基磷酸化，并进一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化      胰岛素作用方式：胰岛素作用方式：       胰岛素的受体是跨膜的酪氨酸激酶，由α 2β 2组成，α 链处在细胞膜的外侧，β 链穿过细胞膜。

胰岛素胰岛素→→受体（受体（α 2β 2 ））→→自身磷酸化（活化）自身磷酸化（活化）→→激活胰岛素敏感的蛋白激酶激活胰岛素敏感的蛋白激酶→→激活磷蛋白磷酸酶激活磷蛋白磷酸酶ⅠⅠ（（PPⅠPPⅠ））→→糖原合酶脱磷酸化（激活）、磷酸化酶脱糖原合酶脱磷酸化（激活）、磷酸化酶脱磷酸化（抑制）磷酸化（抑制）→→糖原合成糖原合成    （四）细胞内受体途径（基因表达学说）（四）细胞内受体途径（基因表达学说）    甾醇类激素及少数含氮激素：糖皮质激素、甾醇类激素及少数含氮激素：糖皮质激素、盐皮质激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕盐皮质激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睾酮）、甲状腺素等酮）、雄激素（睾酮）、甲状腺素等    激素直接进入细胞，在胞质中与各自的受体激素直接进入细胞，在胞质中与各自的受体结合，激素结合，激素-受体复合物穿过核膜，与各自特定受体复合物穿过核膜，与各自特定的基因调控序列结合，启动转录的基因调控序列结合，启动转录     激素应答元件激素应答元件：受类固醇激素调控的基因中，：受类固醇激素调控的基因中，与激素与激素-受体复合物结合的部位（受体复合物结合的部位（HRE）。