T细胞受体和T细胞发育.ppt

T Cell Receptors and T Cell DevelopmentT Cell Receptors and T Cell DevelopmentT T细胞受体细胞受体 (T C(T Cellell R Receptorseceptors) ) ab-TCR抗原肽肽MHCT 细细胞抗原递递呈细细胞（APC） TCR TCR：由：由 、 链组成链组成 TCR TCR：由：由 、 链组成8-1TCRTCR由 5 种6条多肽链组成，转导抗原激活信号-S-S-VaCaVbCbged -S-S- TCR- TCR-ababCD3 CD3 复合体复合体zhzz -S-S-e胞膜胞浆浆ITAM糖基 TCR- CD3复合分子TCR识别抗原肽/MHC 免疫受体酪氨酸活化基序（immune receptor tyrosine-based activation motif，ITAM）TCRTCR复合物的组成复合物的组成 抗原肽肽抗原肽肽ab TCRHLA- I CD 8 HLA- II CD 4ab TCR TCR 辅辅助受体 CD4 和 CD8I-8, II-4; I-内, II-外1 1、稳定、稳定TCRTCR与抗原肽与抗原肽MHC-I / IIMHC-I / II类分子复合物间的相互结合类分子复合物间的相互结合2 2、参与信号传导、参与信号传导 其多样性主要表现在V区的超变区（互补决定区）CDR1，CDR2，CDR3的差异。

TCR的多样性（Diversity of TCR）40 30 2010 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 TCR Va 区氨基酸序列氨基酸残基的变异百分率 CDR1 CDR2 CDR3 TCR TCR 的的N N末端也具有末端也具有“ “三明治样三明治样” ” 结构结构由8 8个折叠个折叠袢组成TCR的立体结构 （Tertiary structure of TCR） TCRTCR的的 、 链顶端链顶端的折叠环即的折叠环即CDR1CDR1，CDR2CDR2，CDR3CDR3共同组成抗原结合共同组成抗原结合槽槽这就是TCRTCR识别抗原肽识别抗原肽/MHC/MHC的部位c d e h a g f c c COOHCDR3HV4NH2CDR1CDR2T 细胞抗原受体及其识别抗原的特点l 只识别表达于APC表面并与MHC分子结合成复合物的多肽l 只识别氨基酸一级序列的多肽线性决定簇l TCR识别抗原受到MHC的限制： CD4+Th只识别与MHC-II分子结合的肽段； CD8+Tc只识别与MHC-I分子结合的肽段相同：（1）抗原结合位点都在V区2）都是IGSF结构。

不同：（1）TCR单价，Ig双价2）TCR无分泌型，Ig有TCR基因及其重排TCR Gene and Their RearrangementT T细细细细胞受体胞受体库库库库 a a， b b， g g， d dTCRATCRA，TCRBTCRB，TCRGTCRG，TCRDTCRD8-2TCRTCR基因：基因： TCR TCR基因的基因的结结结结构及其重排构及其重排过过过过程与程与IgIg基因基因类类类类似似重排与重排与IgIg重链相似重链相似重排与重排与IgIg轻链相似轻链相似TCRA TCRA 和和 TCRD 14qTCRD 14qTCRB 7qTCRB 7qTCRG 7pTCRG 7pGV1GV1GJ1GJ1GV2GV2GV3GV3GV4GV4GC1 GC2GC1 GC2GJ2GJ23 3 5 5 AV (n = 46)AV (n = 46)DV/AVDV/AVDDDDDJDJAJAJ3 5 TCRTCR的胚系基因结构的胚系基因结构BV (n = 64)BJ1BJ23 5 BD1 BC1 BD2 BC2a g 无D区基因；b d有D区基因 V 片段数 D片段数 J片段数 C片段数 基因组定位TCRA 42 0 5070 1 14TCRB 64 2 13 2 7TCRG 8 0 2 2 7TCRD 6 3 3 1 14TCR基因片段1 1、TCRBTCRB基因重排：首先基因重排：首先DJDJ连接再与连接再与V V 连接成为连接成为 V DJV DJ外显子。

外显子2 2、TCRATCRA基因基因重排：重排：VJVJ连接成为连接成为VJVJ外显子3 3、基因重排遵守“12-23” 规则 4 4、V DJV DJ和和VJVJ外显子分别与外显子分别与CC和和CC基因连接，编码基因连接，编码 TCR TCRTCRDTCRD和和TCRGTCRG基因重排与此类似基因重排与此类似TCRBTCRB 基基 因因 重重 排排 机机 制制 Vn-2 Vn-1 Vn D J1 J2 . Jn C Vn+13 5 六核苷酸序列九核苷酸序列 23 23 23 12 23 12 12 12 23 D-J 重排 Vn-2 Vn-1 Vn DJ . Jn C Vn+13 5 23 23 23 12 12 23V-DJ 重排 VD J . Jn C Vn+13 5 12 23 TCRTCR多样性产生的机制多样性产生的机制 TCR TCR 胚系基因片段组合 V 42 64 8 6 D 2 3 J 70 13 2 3组合多样性 4270 64 2 13 8 2 6 3 3不准确连接 增加多样性约1011 增加多样性约1012 核苷酸插入 V-J V-D，D-J V-J V-D，D-D，D-J两条链的组合多样性 + +多样性预期（T细胞受体库） 4.91017 9 1014TCR基因不发生体细胞超突变，也没有类别转换和亲和力成熟。

Bone merrowT细胞发育T Cell Development胸腺微胸腺微环环环环境：境：胸腺基胸腺基质细质细质细质细 胞及其分泌的胞及其分泌的细细细细胞因子和胸腺激素胞因子和胸腺激素场场场场所：所：胸腺来自骨髓的胸腺来自骨髓的祖祖T T细细细细胞胞在胸腺微在胸腺微环环环环境中境中发发发发育成熟育成熟 后到外周淋巴器官定居后到外周淋巴器官定居胸腺微环境胸腺微环境皮质皮髓交界髓质皮质上皮细胞 树突状细胞髓质上皮细胞巨噬细胞胸腺基质细胞T T细细细细胞胞发发发发育育表达表达Pre-Pre-TCRTCR的双阴性的双阴性细细细细胞（胞（CD4CD4、CD8CD8）“ “面面临临临临生死考生死考验验验验” ”的双阳性的双阳性细细细细胞胞发发发发育成熟的育成熟的CD4CD4和和CD8CD8单单单单阳性阳性细细细细胞胞 胸腺胸腺细细细细胞的阳性胞的阳性选择选择选择选择 ，获获获获得得MHCMHC限制性限制性 胸腺胸腺细细细细胞的阴性胞的阴性选择选择选择选择 ，获获获获得自身免疫耐受性得自身免疫耐受性T T细细细细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进进进进一步分化一步分化来自骨髓的祖来自骨髓的祖T T细细细细胞在胸腺微胞在胸腺微环环环环境中境中发发发发育成熟。

育成熟 TCRTCR、CD4CD4、CD8CD8分子的表达是分子的表达是T T细细细细胞不同胞不同发发发发育育阶阶阶阶段的主要段的主要标标标标志过程过程发育阶段发育阶段DNCD3 DNCD3 - - T T细细胞增殖分化胞增殖分化阳性选择阳性选择排除所有非已排除所有非已MHCMHC限制性限制性T T细胞细胞阴性选择阴性选择自身反应性自身反应性T T细胞克细胞克隆排除或受抑制隆排除或受抑制排出至外周排出至外周淋巴器官淋巴器官DNCD3DNCD3- -T T细胞细胞（在包膜下）（在包膜下）DPCD3DPCD3+ +T T细胞细胞 （在胸腺皮质）（在胸腺皮质）DPCD3DPCD3+ +T T细胞细胞（在皮质区尤其是在（在皮质区尤其是在 皮质髓质连接区）皮质髓质连接区）成熟成熟MHCMHC限制性自身限制性自身耐受性耐受性SP TSP T细胞细胞Thy-1Thy-1双阴细细胞CD4-8-/gdTCRCD3CD3进进入外入外周周Pro-TPro-Ta aTCR TCR b b 链链基因基因重排重排TCR TCR a a 链链基因基因重排重排Pre-TPre-TababTCRTCR双阴双阴细细细细胞胞CD4CD4- -8 8- -双阳双阳细细细细胞胞CD4+8+CD4+8+双阳双阳细细细细胞胞CD4CD4+ +8 8+ +CD8+单单阳细细胞不不发发生生 b b 链链基因基因重排的重排的细细胞凋胞凋亡亡阳性和阴性阳性和阴性选择选择 失失败败的的细细胞凋胞凋亡亡( ( 95%)95%)信号通道信号通道CD4+单单阳细细胞进进入外周入外周T T 细细 胞胞 发发 育育Pro-TPro-T表达pre-TCR的CD4-CD8-双阴性细胞（Double negative cell s expressing pre-TCR）TCR b Pre-TaVpre-T？g e e d信号转导Lck，ZAP-70，SykPre-TCRPre-TCR组成：1、TCR的替代链2、TCR链3、CD3分子。

表达pTa 链链Pre-TCRab-TCRPro-TTCRB 重排 RAG1/2表达增殖阶段选择阶 段TCRA 重排 RAG1/2表达胸腺细胞 ab-TCR 的表达程序rearrangement activating geneCD4+CD8+双阳细胞（CD4 and CD8 double positive cells） 双阳性细胞扩增停止后，双阳性细胞扩增停止后，TCRATCRA开始重排和表达开始重排和表达新表达的新表达的TCRTCR取代取代pre-Tpre-T与与TCRTCR链、链、CD3CD3分子分子组装成组装成-TCR-TCR成为成为TT细胞 pre-TCRpre-TCR的顺利表达激活的顺利表达激活CD4CD4、CD8CD8基因基因，使，使胸腺细胞同时表达胸腺细胞同时表达CD4CD4和和CD8CD8，成为，成为CD4+CD8+TCD4+CD8+T细胞（细胞（双阳性细胞双阳性细胞）于是双阳性细胞进入快速增）于是双阳性细胞进入快速增殖期胸腺中胸腺中T T细胞的阳性选择细胞的阳性选择 CD4 CD4+ +CD8CD8+ +T T细胞细胞与胸腺基质细胞表面的与胸腺基质细胞表面的MHCMHC分子相互结合分子相互结合而被选择继续分化。

而被选择继续分化赋予成熟的赋予成熟的T T细胞在识别抗原时细胞在识别抗原时具有具有MHCMHC限制限制性性. .如果与如果与MHC-IMHC-I结合，最终分化为结合，最终分化为CD8CD8+ +T T细胞细胞; ;如果与如果与MHC-IIMHC-II结合结合则最终分化为则最终分化为CD4CD4+ +T T 细胞（细胞（84 ）胸腺中胸腺中T T细胞的阴性选择细胞的阴性选择意义： 清除自身反清除自身反应应应应性性T T细细细细胞克隆胞克隆 经过阳性选择的经过阳性选择的T T细胞，凡是其细胞，凡是其TCRTCR识别识别MHCMHC或或MHCMHC：自身：自身抗原肽并抗原肽并显示高亲和力结合的显示高亲和力结合的T T细胞克隆将发生凋亡细胞克隆将发生凋亡而被清除而被清除CD4和CD8单阳性细胞（CD4 and CD8 single positive cells） 胸腺细胞经过胸腺细胞经过阳性选择阳性选择和和阴性选择阴性选择之后，之后，T T细胞发育成熟，离开胸腺进入外周淋巴器官细胞发育成熟，离开胸腺进入外周淋巴器官 成熟成熟T T细胞获得功能性细胞获得功能性TCRTCR表达、表达、MHCMHC限制性和限制性和自身免疫耐受性自身免疫耐受性NK T细胞 具有抑制其他T细胞活化的功能。

很可能是一独立的调节性T细胞亚群CD4+CD25+T细胞 NK-T细胞是表达NK细胞表面标志的T细胞他们识别CD1分子递呈的糖脂类及磷脂类抗原1 1、TCRTCR有两型：有两型：-TCR-TCR和和-TCR-TCR成熟T T细胞细胞90% 90% 以上为以上为。