第4章药物对肾脏的毒性作用课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,,,,,,,,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,第四章药物对肾脏的毒性作用,第四章药物对肾脏的毒性作用,,,第4章药物对肾脏的毒性作用课件,1,）机体代谢产物的排泄,2,）细胞外液体积的调节,3,）电解质成分以及酸碱平衡的维持,4,）某些激素的合成和释放,肾脏的生理功能,1）机体代谢产物的排泄肾脏的生理功能,一、药物对肾脏损伤的类型,（一）急性肾功能衰竭,（,acute renal failure,，,ARF,）,,一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全其特征为肾小球滤过率突然减少引起氮质血症，是肾脏对药物毒性最常见的反应一、药物对肾脏损伤的类型（一）急性肾功能衰竭,急性肾损伤,血管效应,肾小管效应,超滤系数,肾血流量,梗阻,回漏,滤过压,肾小球滤过率,急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制,急性肾损伤血管效应肾小管效应超滤系数肾血流量梗阻回漏滤过压肾,（二）毒性刺激的适应性,（,adaptation following toxic insult,）,肾脏功能具有补偿性，如果失去一个肾，另一个肾脏能增加肾小球滤过率。

短期内代谢机制可保护细胞器官，但长期代偿反应可导致慢性肾功能衰竭二）毒性刺激的适应性,对肾单位的损伤,未受损细胞,受损细胞,细胞死亡,代偿性增生,细胞适应,细胞增殖,细胞修复,上皮重新生成,分化,肾单位结构和功能恢复,细胞适应,肾单位对肾毒性刺激的反应,对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性增生细胞适应细,细胞适应反应：,金属硫蛋白,热休克蛋白,,后果：,短期代偿,——,肾功能恢复,长期代偿,——,慢性肾功能衰竭,,,细胞适应反应：,（三）慢性肾功能衰竭,（,chronic renal failure, CRF,）,概念,：其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降机制,：是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤三）慢性肾功能衰竭,,残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因：,1,）对内皮细胞剪切力的增加；,2,）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；,3,）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾,,小球系膜增厚残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的,二、常见肾脏毒性药物,（一）非甾体抗炎药（,NSAID,S,）,代表药物：,对乙酰氨基酚,、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等,二、常见肾脏毒性药物（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）,1.,急性肾功能衰竭,使用大剂量,NSAID,S,后数小时可引起；,表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；,停药后通常可逆转。

机制,：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血1.急性肾功能衰竭,2.,镇痛剂肾病（,analgesic nephropathy,）,长期服用,NSAID,S,（如对乙酰氨基酚）引起，不可逆；,机制,：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素,P,450,氧化酶系氧化为有毒代谢物所致病理特征,：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；,2.镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）,3.,肾间质肾炎,较为少见；,急性病理特征,：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，1-3个月内改善慢性病理特征,：肾间质纤维化、间质单个核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征,3.肾间质肾炎,（二）氨基糖苷类抗生素,代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭二）氨基糖苷类抗生素,组织学所见,：最初,溶酶体改变,，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。

磷脂,是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤，由溶酶体水解酶的活性抑制所致组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损,（三）第一代头孢菌素,代表药物,：头孢噻吩、头孢唑啉,机制,：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死三）第一代头孢菌素,（四）两性霉素,B,一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的肾毒性，临床应用受到很大限制肾毒性主要特征,：抗利尿激素（,ADH,）抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭四）两性霉素B,（五）环孢素,A,一种重要的免疫抑制剂，肾毒性是其最主要的副作用,临床表现,：,1,）急性可逆性肾损伤,2,）急性血管损伤,3,）慢性肾间质纤维化,（五）环孢素A,（六）顺铂,抗肿瘤药,肾脏是它的排泄器官和蓄积器官,肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿六）顺铂,（七）马兜铃酸肾病,马兜铃酸（AA）,代表药物,：中草药如关木通、广防己等,中成药如龙胆泻肝丸、排石颗粒等,类型,：急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾 小管功能障碍,病理特征,：肾小管间质病变为主，肾间质中炎性细胞浸润为特征七）马兜铃酸肾病马兜铃酸（AA）,三、评价肾脏损伤的功能性指标,非特异性指标：,尿量,渗透性,pH,值,尿液成分,三、评价肾脏损伤的功能性指标非特异性指标：,特异性指标：,（1）,肾小球滤过率,（,glomerular filtration ratio, GFR,）,概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。

正常值：,125ml/min,特异性指标：,测定方法,：菊糖、内生肌酐,意义,：不仅反映肾小球的功能，而且还反映肾浓缩能力临床常用指标：,,1,）,血尿素氮,（,BUN,）；,2,）,血肌酐,,测定方法：菊糖、内生肌酐,（2）,肾血流量,（,renal plasma flow, RPF,）,,正常值：,650,ml/min,测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸,（3）,排泄比,（,excretion ratio）,,,肾内药物的血浆清除速率（,ml/min）,排泄比,＝,,正常人,GFR（ml/min）,,（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF,。