胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展.pdf

胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物•舒尼替尼舒尼替尼 •贝伐单抗贝伐单抗 •索拉非尼索拉非尼 •PazopanibOHN HN HCH3CH3FON HONCH3CH3HHO2CCO2H舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼●口服，小分子，多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂●索坦最初于2006年批准上市，在超过100多个国家被批准用于治疗晚期/转移性肾细胞癌（RCC）和甲磺酸伊马替尼治疗失败或不耐受的胃肠间质瘤（GIST）SUTENT [package insert], 2010RTK 分类分类IIIIIIIVVVIVIIIXXIXII舒尼替尼激酶靶点谱舒尼替尼激酶靶点谱舒尼替尼激酶靶点谱舒尼替尼激酶靶点谱分类分类IIIIIIIVVVIXXII激酶激酶EGFRIGF1RPDGFRββKITFLT–3FGFR1VEGFR1/2/3Tie–2c–MetRET酶酶>10000240084NA8302/9/175,5205,31083细胞细胞89003500102108802–10NA11,70050舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的疗效动物模型动物模型动物模型动物模型舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制VEGFRVEGFR和和和和PDGFRPDGFR●目的–在转基因小鼠模型中比较舒尼替尼和选择性VEGFR或PDGFR抑制剂对内皮细胞和周细胞密度的影响–评价舒尼替尼撤药后的血管再生●方法–RIP1-Tag2小鼠经下列方法分别治疗7天: •VEGFR 抑制剂 (AG-028262) •PDGFR抑制剂 (CP-673,451) •AG-028262 + CP-673,451 •舒尼替尼Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR SymposiumNovember 7–10, 2006; Prague, Czech Republic舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制舒尼替尼抑制VEGFRVEGFR和和和和PDGFRPDGFRSMA=平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白.治疗治疗7天天载体舒尼替尼载体载体舒尼替尼载体AG-028262VEGFR抑制剂抑制剂CP-673,451PDGFR抑制剂抑制剂治疗治疗7天天结果结果: 舒尼替尼减低舒尼替尼减低RIP-Tag2模型的模型的内皮细胞和周细胞内皮细胞和周细胞VehicleAG-028262CP-673,451AG-028262 + CP-673,451302520151050VehicleSunitinibArea density (%)CD31: endothelial cells -SMA: pericytesYao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium;November 7–10, 2006; Prague, Czech RepublicCD31: endothelial cells -SMA: pericytes*ANOVA Bonferroni检测检测CD31和和IV型胶原与相应的载体值显著差异 ，型胶原与相应的载体值显著差异 ，P90%坏死的患者坏死的患者FaivreS, et al.J Clin Oncol.2006;24(1):25–35.I I期研究期研究期研究期研究: : 舒尼替尼抗肿瘤活性舒尼替尼抗肿瘤活性舒尼替尼抗肿瘤活性舒尼替尼抗肿瘤活性●计算机断层扫描计算机断层扫描 (CT)显示，腹膜转移的显示，腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼替尼治疗后出现客观缓解（持续患者经舒尼替尼治疗后出现客观缓解（持续21周）周）FaivreS, et al. J Clin Oncol.2006;24(1):25–35.I I期研究期研究期研究期研究: 3: 3– –4 4级不良事件级不良事件级不良事件级不良事件平坦剂量 (mg/m2)50 mg/天(30 mg/m2)75-100 mg/天(42 mg/m2)100-150 mg/天(59 mg/m2)患者总数9123周期总数25277常见毒性 衰弱 患者数 周期数 恶心/呕吐 患者数 周期数 高血压 患者数 周期数 静脉炎 患者数 周期数 肺栓塞 患者数 周期数2 2— —— —— —— —6 91 31 11 1— —2 2— —1 1— —1 1FaivreS, et al. J Clin Oncol.2006;24(1):25–35.I I期研究期研究期研究期研究: :不良事件（续）不良事件（续）不良事件（续）不良事件（续）平坦剂量平坦剂量 (mg/m2)50 mg/天天(30 mg/m2)75-100 mg/天天(42 mg/m2)100-150 mg/天天(59 mg/m2)患者总数患者总数9123周期总数周期总数25277常见毒性 中性粒细胞减少 患者数 周期数 血小板减少 患者数 周期数常见毒性 中性粒细胞减少 患者数 周期数 血小板减少 患者数 周期数3 102 32 42 2— —1 1皮肤皮肤/粘膜毒性粘膜毒性 PPE 综合征 患者数 周期数 外周水肿 患者数 周期数 食管炎 患者数 周期数综合征 患者数 周期数 外周水肿 患者数 周期数 食管炎 患者数 周期数— —1 1— —1 11 11 1— —— —— —FaivreS, et al. J Clin Oncol.2006;24(1):25–35.PPE综合症：综合症：Palmar-plantar erythrodysesthesiasyndrome, 手足综合症手足综合症I I期研究期研究期研究期研究: : 结结结结 论论论论●50 mg/天，服药天，服药4周停药周停药2周方案推荐于进一步的周方案推荐于进一步的II期临床试验期临床试验●舒尼替尼证实了可控的安全谱，与其他的舒尼替尼证实了可控的安全谱，与其他的I期研究相一致期研究相一致●抗肿瘤活性支持了在抗肿瘤活性支持了在RCC，，GIST和和NEN患者中进行进一步研究患者中进行进一步研究FaivreS, et al. J Clin Oncol.2006;24(1):25–35II II期研究期研究期研究期研究: : 舒尼替尼在晚期舒尼替尼在晚期舒尼替尼在晚期舒尼替尼在晚期NENNEN中的活性中的活性中的活性中的活性II II期研究期研究期研究期研究: : 舒尼替尼治疗晚期舒尼替尼治疗晚期舒尼替尼治疗晚期舒尼替尼治疗晚期NENNEN●目的目的–评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）的安全性和疗效评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）的安全性和疗效●试验设计试验设计–开放性，双队列，平行设计开放性，双队列，平行设计 •每天口服舒尼替尼每天口服舒尼替尼50mg，用，用4周停周停2周周–主要研究终点主要研究终点 •客观缓解率客观缓解率 (ORR)–如果缓解率≥如果缓解率≥ 15%，每个队列的患者数由，每个队列的患者数由38例扩大到例扩大到63例例KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410.II II期研究期研究期研究期研究: : 患者人群患者人群患者人群患者人群●入组标准入组标准–组织学证实的胰腺神经内分泌肿瘤或类癌（非胰腺神经内分泌肿瘤）组织学证实的胰腺神经内分泌肿瘤或类癌（非胰腺神经内分泌肿瘤）–有符合实体瘤缓解评价标准有符合实体瘤缓解评价标准(RECIST)的可测量病灶的可测量病灶–ECOG评分评分0或或1分分–足够的肝脏、血液学和肾脏功能；左室射血分数（足够的肝脏、血液学和肾脏功能；左室射血分数（LVEF）功能储备）功能储备–允许既往接受过化疗，栓塞或放疗允许既往接受过化疗，栓塞或放疗●正在服用生长抑素类似物的患者允许继续服用正在服用生长抑素类似物的患者允许继续服用KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410*类癌组没有扩大样本类癌组没有扩大样本. II II期研究期研究期研究期研究: : 基线特征基线特征基线特征基线特征特征类癌 特征类癌* (n = 41)胰腺胰腺NEN(n = 66)性别性别, n (%) 男性 女性男性 女性22 (53.7) 19 (46.3)42 (63.6) 24 (36.4)年龄年龄, 岁 中位 范围岁 中位 范围58 34–7356 32–81ECOG状态评分状态评分, n (%) 0 1 21 (51.2) 20 (48.8)36 (54.5) 30 (45.5)自初始诊断时间范围自初始诊断时间范围, 月月0.8–272.50.4–149.4KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410.*类癌组没有扩大样本类癌组没有扩大样本. VIP瘤瘤=血管活性肠肽分泌瘤血管活性肠肽分泌瘤.II II期研究期研究期研究期研究: : 基线特征基线特征基线特征基线特征( (续续续续) )特征初始诊断 类癌特征初始诊断 类癌 (n = 41)* 前肠前肠: 肺肺, 胃 中肠胃 中肠: 小肠，阑尾 后肠小肠，阑尾 后肠: 结肠，直肠 未知胰腺结肠，直肠 未知胰腺 NET (n = 66) 功能性 胃泌素瘤 胰岛素瘤功能性 胃泌素瘤 胰岛素瘤 VIP瘤 胰高血糖素瘤 其他 非功能性 未知瘤 胰高血糖素瘤 其他 非功能性 未知40 (97.6) 14 (34.1) 19 (46.3) 7 (17.1) 1 (2.4 )65 (98.5) 19 (28.8) 5 (7.6) 3 (4.5) 2 (3.0) 4 (6.1) 5 (7.6) 46 (69.7) 1 (1.5)KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410.*类癌组没有扩大样本类癌组没有扩大样本II II期研究期研究期研究期研究: : 基线特征（续）基线特征（续）基线特征（续）基线特征（续）类癌类癌* (N = 41)胰腺胰腺NET (N = 66)特征特征n (%)n (%)基线时接受奥曲肽治疗基线时接受奥曲肽治疗22 (53.7)18 (27.3)既往接受过手术治疗既往接受过手术治疗40 (97.6)65 (98.5)既往接受过放射治疗既往接受过放射治疗6 (14.6)11 (16.7)既往接受过系统治疗既往接受过系统治疗18 (43.9)40 (60.6)KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–3410.注意注意: 1例例5级治疗相关性不良事件级治疗相关性不良事件 = 消化道出血消化道出血 *发生率≥发生率≥10%.II II期研究期研究期研究期研究: : 治疗相关性不良事件治疗相关性不良事件治疗相关性不良事件治疗相关性不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件*1级级 (%)2级级 (%)3级级 (%)4级级 (%)疲劳腹泻恶心味觉障碍皮肤褪色舌痛肌痛口腔炎头发颜色改变呕吐食欲减退疲劳腹泻恶心味觉障碍皮肤褪色舌痛肌痛口腔炎头发颜色改变呕吐食欲减退30.843.933.642.126.219.615.913.126.216.818.733.616.814.06.510.311.215.016.85.66.56.524.34.75.6002.81.91.906.52.800000000000KulkeMH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403–341。