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食品毒理学与食品安全评价第三章 食品毒理学基础1本章内容一、食品中外来化合物毒性作用的影响因素 二、食品中物质的遗传毒理学 三、食品化学物质的生殖毒性和发育毒性 四、化学毒物的免疫毒性 五、食品中化学物质的神经和神经行为毒理学2一、食品中外来化合物毒性作 用的影响因素化化 学学 结结 构构理理 化化 特特 性性不不 纯纯 物物 含含 量量毒毒 物物 的的生物学活性生物学活性毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 31、外来因素 （1）剂量（dose） ¬ 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量是指外源化 学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可 以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触 ¬吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量是指外源化学 物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量 ¬到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量或生物有效剂 量是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物 和／或其代谢产物的剂量 ¬致死剂量（lethal dose）：在受试群体中导致50％死亡 的剂量称为半数致死剂量即LD50。

它常用以比较不同化学 物或食品的急性毒性的大小（仅指急性毒性） ¬未观察到效应剂量（no observed effect level， NOEL ）：毒性试验以受试物不同剂量为纵坐标，相应的某种毒 效应（死亡或检测指标）为横坐标，可绘出剂量效应曲线 ，NOEL代表最大无效应剂量 4（2）化学物性质 ¬呈现毒性的前提是外源化学物被吸收化学物在胃肠道中吸收 取决于它的分子量、在水或脂质介质中的溶解度以及荷电性或极 性不能吸收的有毒物质能通过损伤肠粘膜使营养素不能被吸收 ，或使体内水分漏入肠腔,能改变血液与肠腔液间的渗透压平衡 ，这也是毒性肠道细菌可以将不能吸收的物质转化为有毒或无 毒不能吸收的物质与营养素物理结合或化学结合而使营养素不 能吸收所以不能吸收的物质不等于没有毒性这点在食品毒理 学试验中也有意义，很大剂量的某些受试物实际上影响着动物对 饲料营养素的吸收 ¬决定一个化学物毒性的最重要性质是它的化学反应性高反应 性的物质能与身体中的酶、核酸、激素、基因、神经细胞、细胞 膜以及其他靶分子或位点作用，并干扰它们的功能发生代谢转 化或结合的物质能大大地改变它的毒性，使之减毒或增毒 ¬此外，凡在化学结构上与重要代谢物或营养素相似的物质几乎 都有毒性 5（3）化合物化学结构与毒性 化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性6化合物化学结构与毒性 ¬同系物的碳原子数 ¬烃基 ¬分子饱和度 ¬卤素取代 ¬羟基 ¬酸基和酯基 ¬氨基 ¬构型毒性7（4）接触频数 ¬接触期限和接触频率同样也影响外源化学物对机体毒作用的 性质和程度。

毒理学一般将动物实验按染毒期限分成四个范 畴：急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验急性毒性试验 定义为24小时内一次或多次染毒，亚急性毒性试验是指在1个 月或短于1个月的重复染毒，亚慢性毒性试验是指在1个月至3 个月的重复染毒，慢性毒性试验是指在3个月以上的重复染毒 亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验 重复染毒引起毒作用的关键因素是接触频率，而不是接触期 限 ¬身体与化学物接触频数与剂量有关对慢性毒性来说，有些 毒物如化学致癌物一次接触也可能引起肿瘤但有些致癌物 ，多次小剂量长期接触后毒性更易出现，如致癌亚硝胺类 ¬多次接触使毒性损伤连续，有可能出现累积效应多次接触 实质上产生相对大的总剂量对食品物质来说，通常是多次 长期以及终生接触所以，对食品物质的安全性评价着重考 虑多次、长期以及终生接触8（5）接触途径（route of exposure）¬实验动物接触外来化合物的途径不同， 其首先到达的器官将有差别，中毒效应 也不尽相同在相同化合物剂量下，接 触途径不同，其吸收速度、吸收率也不 尽相同¬¬静脉注射静脉注射> >腹腔注射腹腔注射> >肌肉注射肌肉注射 经口经口> >经经 皮皮9化学毒物产生毒性的可能途 径 化学毒物化学毒物吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒 性性①①②②③③10（6）膳食因素 ¬膳食中的长链脂肪酸与有毒金属形成金属皂从而 降低其吸收程度。

¬抗坏血酸可防止胃肠中的亚硝化反应¬膳食中脂肪促进或延缓脂溶性化合物的吸收脂 肪使胃排空减慢，因而使摄入的毒物的吸收也慢 ¬与营养素或其他化学物共用主动运输系统的毒物 可能被取代，如钙取代铅11¬机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影响 例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降脂肪酸缺乏可减 少为微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡等代谢减少¬近年有一些学者研究了限量饮食(dietary restriction， DR)对于动物的影响DR是指给予动物应有饲料量的60％，但 补充足够的维生素和矿物质有研究表明：DR可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自 然发生和化学诱痛有抑制作用¬动物试验证明了DR可增加大鼠肝和肾脏的GST活性，使致癌 物所形成的加合物减少6）膳食因素12温 度58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响:55种化合物在36℃高温环境下毒性最大， 26℃环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高 （7）其他外来因素 ¬光线、温度、气压等都影响化学物的毒性。

光线的影响如光 毒作用13气 湿高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热 ，增加机体体温调节的负荷高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤 角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸 收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附 于皮肤表面而延长接触时间14季节或昼夜节律 化学物的毒性与其进进入机体发挥发挥 作用的时间时间 有关种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现现小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间时间 最长长2:00 Am睡眠时间时间 最短人 水杨杨酸 8:00 Am排出速度慢，体内停留时间时间 长长8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间时间 短大鼠 苯巴比妥钠钠 春 季 睡眠时间时间 最长长秋 季 睡眠时间时间 最短152.内在因素 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物16唾液腺肝脏胰腺口腔 咽食道胃小肠大肠肛门（消化的起始部位）初步消化淀粉（消化吸收的主要部位） （吸收少量水无机盐部分维生素）蛋白质水和酒精初步消化吸收的起始部位 吸收少量消化系统的组成(最大)暂贮食物171819（1）肠道吸收与屏障 肠道是食物中外源化学物被吸收的第一屏障 。

小肠中大分子的吸收是通过肠粘膜细胞由受体介导 的吞饮和非受体介导的胞饮来实现的小肠壁中的淋 巴样集结内的M细胞也把肠腔内的抗原转运到淋巴样 集结内，后者受抗原刺激而产生lgA前体细胞所以 新生儿很容易吸收饮食中的有毒大分子和病原菌与病 毒吸收少量大分子（是个体发育的残余）对健康无 妨但如果吸收大量抗原或有毒物质就会出现问题；某些疾病如过敏性胃肠炎，肠道炎症，病毒 与细菌性肠炎，肠道寄生虫病，放射性肠炎都可能促 进大分子的吸收与运输20（2）毒物与血浆蛋白和组织结合 ¬血浆蛋白和某些组织能有效地与毒物结合 这种结合会改变有效剂量而影响宿主的毒性效 应，毒物与血浆蛋白有不同的亲和力，如果亲 和力小的化学物被亲和力大的取代就会增加有 效剂量也就是增加毒性例如农药代谢物DDE 和某些药物能取代与血浆结合的胆红素，游离 的胆红素能扩散到大脑组织中，使新生儿发生 核黄疸（kernicterus），对大脑严重损伤21¬脂肪组织、骨、肾以及肝都是毒物结合的特殊组织22脂溶性毒物及其代谢物能大量贮存在脂肪组织， 毒物在体内某些组织的贮存暂时地降低了毒作用，特 别是急性毒作用然而，后来当毒物从新释出到血流 中时毒性再出现。

重金属铅就是例子肝也同样地大量与外源化学物结合，使血流中的 浓度迅速降低，一种称为ligandin的肝蛋白质能与许多 有机化合物结合，肝还能与有毒重金属如铅结合肝 的这种作用还与这些化合物的生物学转化中的重要作 用一致这种亲和力部分地解释为何肝容易受损伤肾也容易与某些类型外源化学物结合，如镉形成 金属硫蛋白，可以作为对身体毒效应的特异性判断指 标之一23化学物在机体内发生化学结构的改变过程 ，是其在体内消除的重要途径生物转化 Biotransformation化学物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑 等242.化学物在体内转化的两个步骤：I相反应 II相反应化学物 代谢物 结合物（氧化、水解、还原等） （结合）¬化学物经生物转化后，其结局如下：①灭活、毒性降低 ②极性增加 ③产生毒性代谢 物25（3）排泄 excretion化学物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁26尿的形成 肾小球肾小囊肾小管肾小球的滤过作用毛 细 血 管含废物 多血液(形成原尿) 肾小管的重吸收作用(形成尿液)尿液含废物 少血液27（3）排除过程 被吸收的有毒化合物主要排出途径是经尿和胆汁。

¬① 经尿排除:已吸收化合物的排出机制是被动肾小球滤过、 小管滤过以及主动小管运输大部分有毒物和其他化合物由 肾小球过滤和主动小管运输来排除根据尿pH的不同肾小管 内的化合物可能通过被动扩散而被再吸收，因此要看毒物是 酸性或碱性，尿pH可以加速或延缓它经尿排除所以，碱性 尿有利酸性化合物排除，反之亦然 ¬② 经胆汁排除 血中许多有毒化合物是由肝经胆汁排除显 然，肝胆功能不良的人很可能对某些化合物毒性反应较严重 患病毒性肝炎的人是否比健康人对某些有毒化合物更敏感 有待研究慢性酒精中毒的人可能也有同样问题最后，肝 胆系统发育未成熟的新生儿需要特别保护，使他（她）们避 免摄入某些主要经胆汁排泄的外源化学物 ¬③ 其他排泄途径：经呼出气、汗液、唾液以及乳汁参与排 泄有害化学物质，但比起上述经尿和经胆汁排泄来说重要性 相对小些但对饮奶的婴幼儿来说，乳汁还是重要的，牛奶 甚至人奶可能含有药物、农药以及环境污染物，曾经在美国 引起集体性（非细菌性）食物中毒目前我国还少有对乳类 的这方面的系统检测与研究28（4）肠道微生态 ¬肠道细菌对食物的发酵作用使肠内环境变酸，促进 某些类型的反应，如亚硝胺形成，具有毒理学意义 。

¬肠道细菌对食品非营养组分的代谢作用也有重要毒 理学意义：回肠远端的细菌具有高度代谢能力在 小肠上段未吸收的化合物在下段可能被其中的微生 物降解为毒性更小（或更大）的产物，通常转化为 更易吸收的衍生物肠道细菌的代谢类型很多，多 数属于降解型这些反应在食品安全性毒理学评价 中有重要意义29Ø幼儿的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入磺 胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内 胆红素游离并通过发育不完全的血脑屏障进入 中枢神经系统而造成损害Ø老年人对于毒作用的敏感性常明显高于中、青 年人，这与老年人多个系统或器官的功能出现 下降有关代谢速度变慢，使游离毒物在体内 停留的时间延长5）年龄与代谢能力30（6）性别 ¬ 有些化合物男性较敏感，有些则女性较 敏感根据动物试验资料，急、慢性毒性 的性别判别可达到5－6倍之大 3。